Dossier compañía. Tratamos la causa de la enfermedad alérgica

Transcripción

1 Dossier compañía Tratamos la causa de la enfermedad alérgica

2 ALK-Abelló, S.A. Dossier Compañía 1 Índice 1. Presentación del grupo ALK-Abelló 2. Las enfermedades alérgicas y la inmunoterapia con alérgenos 3. Investigación básica 4. Estandarización de extractos alergénicos 5. Productos para diagnóstico 6. Productos para tratamiento 6.1. Introducción a la IT. Vías de administración. Mecanismo de acción 6.2. Inmunoterapia subcutánea: Alutard-SQ, Pangramin Depot / Plus (BU/UM), AVANZ 6.3. Inmunoterapia sublingual: Pangramin SLIT, SLITone, SLITone ULTRA SLIT-melocotón SLIT-LÁTEX 6.4. Inmunoterapia con veneno de himenópteros: Pharmalgen, Aquagen 6.5. Liofilizado oral: GRAZAX 7. Autoinyector de adrenalina (Jext ) 8. Plan de investigación clínica 9. Referencias bibliográficas 10. Información técnica de productos

3 2 Dossier Compañía ALK-Abelló, S.A. Líder mundial en Inmunoterapia 1. Presentación del grupo ALK-Abelló ALK-Abelló es una compañía farmacéutica focalizada en el campo de la investigación, tanto de la prevención como del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad alérgica. ALK-Abelló es la compañía líder mundial en inmunoterapia específica frente a las enfermedades alérgicas. ALK-Abelló es una compañía biofarmacéutica especializada en las enfermedades alérgicas. Su actividad principal es la fabricación de productos para el diagnóstico y tratamiento de la rinitis y asma alérgicas, así como para 22 Compañías de ALK-Abelló. 4 Plantas de producción en Europa. 20 Distribuidores. Socio de Merck en Canadá, México, EE.UU. Socio de Torii en Japón. la alergia al veneno de himenópteros y la anafilaxia. La compañía tiene una amplia representación mundial, tal y como se ve en la figura siguiente: La compañía tiene alrededor de empleados. ALK-Abelló ha establecido dos acuerdos para la comercialización de sus liofilizados orales fuera de Europa. La compañía tiene su sede en Hørsholm, Dinamarca, y cotiza en el NASDAQ OMX Copenhagen A/S. 22%... de los ingresos se dedican a I+D Empleados aprox. Ingresos ( ) 295 millones ALK-Abelló cuenta con cuatro Centros de Producción en Europa (en Dinamarca, Holanda, Francia y España). Actualmente se está llevando a cabo una ampliación de las instalaciones en España (Madrid) para albergar el centro Escanee este código si logístico internacional de etiquetado, quiere descargar este mismo documento en formato pdf. Lea más en: embalaje y envío, siendo además centro productivo de los extractos alergénicos para el diagnóstico cutáneo y del autoinyector de adrenalina Jext. ALK-Abelló cuenta en Madrid con más de 220 empleados, más del 10% del total de empleados en todo el grupo.

4 ALK-Abelló, S.A. Dossier Compañía 3 El grupo ALK-Abelló es líder mundial en el mercado de la inmunoterapia, con una cuota de aproximadamente el 33%. Además es líder en términos de impacto científico siendo citada con mayor frecuencia que sus dos principales competidores (Figura 1). La inversión que realiza el grupo ALK-Abelló en I+D+i es de unos 52 millones de Euros. En la Figura 2 se observa el incremento en investigación clínica, en términos de pacientes incluidos en ensayos clínicos, desde el año 2009 al 2013 por ALK-Abelló. ALK -Abelló es líder en términos de impacto científico y es citado con mayor frecuencia que sus dos competidores principales en el campo de la inmunoterapia alérgica: ALK Competidor 1 Competidor Competidor Competidor Ref.: ISI Web od Science search Número de referencias bibliográficas anuales (incluye artículos, carta al editor, revisiones, editoriales). ALK Figura 2: Pacientes incluidos en Ensayos Clínicos ISI Web of Science, 1 Dec The %... ALK-Abelló invierte aproximadamente un 22% de los ingresos en investigación y desarrollo Actualmente hay más de pacientes incluidos en el desarrollo clínico del liofilizado oral de ácaros

5 4 Dossier Compañía ALK-Abelló, S.A. En la Figura 3 de la derecha, podemos ver las publicaciones de ensayos clínicos (doble ciego placebo) realizadas por las diferentes compañías de inmunoterapia, desde los años 1980 (data on file). Figura 3: Publicaciones de estudios doble ciego placebo ( ). IT SUBCUTÁNEA IT SUBLINGUAL LIOFILIZADO ORAL Pioneros en alergia desde ALK Otros competidores 5 0 ALK Otros competidores Prevención del asma: ALK-Abelló está llevando a cabo el estudio clínico, GRAZAX Asthma Prevention (GAP), que investiga el potencial del liofilizado oral para el polen de gramíneas en la prevención del desarrollo del asma en niños y adolescentes con rinitis alérgica. Los estudios han demostrado que los niños alérgicos tienen siete veces más probabilidades de riesgo de desarrollar asma 18. Lea más en: El grupo ALK-Abelló ha sido pionero en importantes campos relacionados con la inmunoterapia con alérgenos, entre los que destacan los siguientes: Año 1976: Fruto de la colaboración de ALK-Abelló con especialistas en alergia, se desarrolla el Dansk Allergen Standardisering (DAS76), primer proyecto a nivel mundial para la caracterización y estandarización de extractos alergénicos y que permitió establecer las técnicas de garantía de calidad de la inmunoterapia con alérgenos. Año 1978: Primera compañía en comercializar extractos estandarizados biológicamente. Año 1992: Lanzamiento del primer producto de inmunoterapia con alérgenos administrado por vía sublingual. Año 2000: Comienza el programa de investigación clínica del primer liofilizado oral de gramíneas. Año 2002: Publicación del estudio PAT (Preventive Allergy Treatment) sobre la capacidad de la inmunoterapia de prevenir el desarrollo de asma en 205 niños con rinitis alérgica estacional. En el año 2007 se publica la continuación de este estudio, en el que se demuestra el mantenimiento del efecto a los 7 años de finalizado el tratamiento. Año 2003: Se lanza al mercado un producto desarrollado y fabricado íntegramente en la planta de fabricación de Madrid: la primera vacuna sublingual en envase unidosis (SLITone). Año 2006: Lanzamiento al mercado del primer producto de inmunoterapia con alérgenos registrado en la Unión Europea por el sistema de Reconocimiento Mutuo y que supuso el mayor programa de desarrollo clínico realizado en el campo de la inmunoterapia con alérgenos (liofilizado oral, GRAZAX). En la actualidad está aprobado en la FDA (Food and Drug Administration) mediante un acuerdo de colaboración establecido entre ALK-Abelló y la compañía Merck. Año 2009: Se inicia el estudio GAP, en el que se analiza la capacidad de la inmunoterapia de prevenir el desarrollo de asma en niños con rinitis alérgica estacional pero en un diseño doble ciego placebo (3 años de tratamiento y 2 de seguimiento post-tratamiento) sobre más de 600 niños tratados con GRAZAX. Año 2013: Los ensayos pivotales (MERIT con 900 pacientes, Rinitis Alérgica. MITRA con 800 pacientes, Asma Alérgico) con el liofilizado oral para ácaros (MITIZAX) demuestran eficacia clínica con una reducción significativa de la puntuación de síntomas y medicación, excelente perfil de tolerancia y control del asma. Año 2014: Inicio de los estudios AVANZ Cupressus y Salsola.

6 ALK-Abelló, S.A. Dossier Compañía 5 Desde la extracción de la materia prima hasta el producto final ALK-Abelló es la única compañía de extractos alergénicos con un control total sobre la cadena de producción, desde la extracción de la materia prima hasta el producto final. Este aspecto es muy importante, ya que la EMA (European Medicines Agency), en su Guideline on allergen products: production and quality issues destaca la importancia de documentar todo el proceso de fabricación de los extractos alergénicos, iniciándose la documentación desde la materia prima, ya sean pólenes, ácaros o himenópteros. Se debe asegurar la consistencia de las fuentes alergénicas tanto desde un punto de vista cualitativo como cuantitativo, así como la caracterización y control de calidad de los extractos alergénicos, debiendo definir el fabricante los alérgenos relevantes que contiene cada extracto y garantizando que el proceso de fabricación mantiene dichos alérgenos en el producto final. 1/3... Más de un tercio de los productos de inmunoterapia alergénica están producidos por ALK-Abelló, lo que nos hace líderes mundiales en el sector. Sustancia activa Producto final Análisis exhaustivos y controles de calidad en todas las etapas garantizan que los productos de ALK-Abelló cumplen con los estándares de producción y calidad. Cultivos propios Obtención materia prima ALK-Abelló, source Materials Inc. Spring Mills, EEUU Todo el proceso es sometido a estrictos controles de calidad de acuerdo a las normas GMP (Good Manufacturing Practice). Las instalaciones de ALK-Abelló son inspeccionadas regularmente por autoridades locales e internacionales, para asegurar la máxima calidad y seguridad en los sistemas de producción de los diferentes productos.

7 6 Las enfermedades alérgicas y la inmunoterapia con alérgenos ALK-Abelló, S.A. 5%... Menos de un 5% de los pacientes alérgicos son actualmente tratados con inmunoterapia específica. 2. Las enfermedades alérgicas y la inmunoterapia con alérgenos. La Guía internacional para el manejo de la alergia respiratoria ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) recomienda el tratamiento precoz de la rinitis alérgica mediante inmunoterapia con el fin de prevenir la evolución de la rinitis alérgica y el desarrollo de asma. 33% Alrededor de un 62% de los pacientes que usan medicación sintomática continúan experimentando un control parcial o nulo de sus síntomas (1). La alergia constituye un problema de salud de alcance global, afectando a una cuarta parte de la población en los países desarrollados. Las enfermedades alérgicas son reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos tipo inmunoglobulina E (IgE) como consecuencia de la reacción del sistema inmune ante ciertas proteínas denominadas alérgenos. Esta sobrerreacción del sistema inmune puede causar síntomas respiratorios, cutáneos y sistémicos, pudiendo llegar a desencadenarse una reacción anafiláctica. La alergia es una enfermedad crónica. Si la enfermedad alérgica, tanto en niños como en adultos, no se trata adecuadamente, con el tiempo puede empeorar, lo que conlleva la aparición de nuevas sensibilizaciones o incluso el desarrollo de asma. Esto se conoce normalmente como la marcha alérgica. Así por ejemplo, el más importante factor de riesgo de desarrollar asma es padecer una rinitis alérgica. Y al menos un 60% de los pacientes con asma alérgico padecen rinitis alérgica (EFA book on respiratory allergies, 2011). La alergia es específica en el sentido de que sólo los alérgenos a los que el individuo está sensibilizado provocan síntomas. Los alérgenos más relevantes a nivel mundial son los ácaros del polvo doméstico y el polen de gramíneas. De forma local, otros alérgenos pueden ser importantes como el polen de abedul en el centro y norte de Europa, el polen de olivo y Parietaria en el sur de Europa, el polen de ambrosía en Estados Unidos o el de cedro en Japón. Los epitelios de animales y los hongos son importantes pero menos prevalentes, y no hay que olvidar, especialmente por la severidad de la reacción que en muchos casos provoca, el veneno de himenópteros. Una vez realizado el diagnóstico alergológico de la enfermedad, mediante prueba cutánea, de provocación o determinación de IgE específica, el tratamiento del paciente alérgico comprende varios apartados: Educación del paciente. Evitación del alérgeno. Medicación sintomática. Vacunas alergénicas o inmunoterapia específica con alérgenos (tratamiento etiológico). (1): White P et al. Clin Exp Allergy 1998;28: Lea más en

8 ALK-Abelló, S.A. Las enfermedades alérgicas y la inmunoterapia con alérgenos 7 De acuerdo al Artículo de Opinión de la Organización Mundial de la Salud sobre Inmunoterapia con alérgenos: vacunas terapéuticas para las enfermedades alérgicas (Allergy 1998) la inmunoterapia (IT) junto con la evitación del alérgeno son los únicos tratamientos que pueden alterar el curso natural de la enfermedad alérgica ya sea previniendo el desarrollo de nuevas sensibilizaciones o alterando la historia natural de la enfermedad o su progresión. La inmunoterapia con alérgenos, administrada por vía subcutánea o sublingual, ha demostrado eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria (rinitis y/o asma alérgicos), anafilaxia por veneno de himenópteros, en la alergia alimentaria y en determinadas alergias profesionales como la alergia al látex. Respecto al mercado de la inmunoterapia con alérgenos, en el 2013 se estimó que las ventas globales permanecen estables, con unas ventas aproximadas de 295 millones de Euros, estando el 95% de estas ventas concentradas en Europa y Estados Unidos. En la Figura 1 se ve la distribución de las ventas según la vía de administración. ALK-Abelló continúa siendo la compañía líder con una cuota de mercado del 33%. Alrededor de 1.5 millones de pacientes son tratados en Europa (0.6 millones con productos de ALK- Abelló) y a pesar de que el número de pacientes susceptibles de beneficiarse de este tipo de tratamientos es muy superior, factores como la crisis económica y restricciones en el precio y reembolso han hecho que el mercado descendiera en Europa respecto a las cifras del año Mercados fuera de Europa, como el de Estados Unidos y otros, son los que sí continúan teniendo un crecimiento. En Estados Unidos el número de pacientes tratados es de unos 3 millones. La inmunoterapia es el único tratamiento que puede alterar el curso natural de la enfermedad alérgica. Figura 1: Ventas globales de inmunoterapia con alérgenos (2013). 7% Distribución de las ventas según el tipo de producto. 33% IT Subcutánea IT Sublingual Liofilizado oral 40% 53% ALK-Abelló compañía líder con una cuota de mercado de un 33%. Lea más en:

9 8 Investigación básica ALK-Abelló, S.A. 22% ALK-Abelló invierte un 22% de los ingresos que obtiene en investigación y desarrollo.. 3. Investigación básica Además de en el campo de la estandarización de extractos alergénicos y de la investigación clínica, los Departamentos de I+D del grupo ALK-Abelló han trabajado activamente en el campo de la investigación básica. Algunas de las principales áreas de trabajo se citan a continuación, realizándose muchas de estas colaboraciones mediante acuerdos con Universidades y con la participación de muchos grupos clínicos españoles: 1 Estudios epidemiológicos sobre perfiles de sensibilización, determinados mediantes técnicas diagnósticas convencionales y diagnóstico por componentes, en pacientes alérgicos. 2 Enfermedades alérgicas ocupacionales. Para el desarrollo clínico del liofilizado oral de ácaros fuera de Europa, el Grupo ALK-Abelló ha establecido alianzas de investigación con dos importantes compañías farmacéuticas: TORII Pharmaceutical en Japón y MERCK en Estados Unidos, México y Canadá. 3 Reactividad cruzada entre diferentes alérgenos. 4 Papel de los panalérgenos como sensibilizantes y factores de confusión diagnóstica. 5 Papel del adyuvante en la inmunoterapia subcutánea. 6 Investigación en el desarrollo de biomarcadores que aseguren un mejor pronóstico del tratamiento.

10 ALK-Abelló, S.A. Investigación básica 9 A continuación se citan las principales referencias publicadas por ALK-Abelló, S.A. en el periodo comprendido entre 2006 y 2012, como ejemplo de la actividad investigadora realizada en estos años. En algunos de los más importantes estudios se ha utilizado la técnica diagnóstica, diagnóstico por componentes o determinación de IgE específica a los alérgenos principales. Esto ha permitido descubrir nuevos aspectos en relación a las enfermedades alérgicas, tal y como resumimos a continuación: 1 ESTUDIO EXPO (27, 34): la inclusión de pacientes con historia clínica compatible con polinosis alérgica. En zonas de alta exposición a polen de olivo, la sensibilización a alérgenos menores, como Ole e 7 y 9, es más prevalente de lo esperado y se asocia a la presencia de asma. En zonas de alta exposición a gramíneas, la sensibilización a Phl p 5 (alérgeno mayor de poáceas) es un factor de riesgo de sensibilización a profilina (panalérgeno) el cual supone un factor de severidad de la enfermedad alérgica respiratoria. La sensibilización a panalérgenos (profilina, polcalcina) supone un factor de confusión diagnóstica (52). La contribución de ALK-Abelló a la comunidad científica es muy amplia, con un número creciente de publicaciones año tras año, con objetivos que van desde la investigación básica y el diagnóstico molecular a la documentación de sus productos. 2 ESTUDIO ICARO (65): estudio con aproximadamente 500 pacientes alérgicos a ácaros. La relevancia en términos de prevalencia y niveles de IgE del grupo 2 sobre el grupo 1 de alérgenos de ácaros. La mayor frecuencia de sensibilización a Der p 1 en niños y de Lep d 2 en adultos. Un mayor ratio IgG4/IgE se asocia con una mayor severidad de la enfermedad alérgica (asma). Elevada reactividad cruzada entre la especie Dermatophagoides y escasa o nula con Pyrogliphidae. El objetivo del desarrollo científico es desarrollar productos más fáciles de administrar, más eficaces y con menos reacciones adversas. 3 El análisis por componentes del suero de 59 pacientes con alergia a veneno de himenópteros permitió subrayar la importancia de este diagnóstico para una correcta discriminación del insecto causante de la reacción anafiláctica (56) cuando esta no es identificada por el paciente.

11 10 Estandarización de extractos alergénicos ALK-Abelló, S.A. 4. Estandarización de extractos alergénicos En 1970, ALK-Abelló participó en el desarrollo del primer método reproducible para la estandarización de extractos alergénicos. La estandarización es un proceso crucial en la fabricación de los extractos alergénicos y de este proceso va a depender en gran medida su seguridad y eficacia. Los extractos alergénicos son mezclas complejas de componentes antigénicos extraídos de fuentes Los objetivos de la estandarización son: naturales. Estas fuentes pueden variar considerablemente en su composición dependiendo del lugar y fecha en que se recogen. Sin ninguna intervención, estas variaciones se reflejarían en los productos finales de diagnóstico y tratamiento. Minimizar el grado de variación en la composición (cualitativa y cuantitativa) de los extractos. Asegurar que todos los alérgenos relevantes están presentes en el producto final. Controlar la potencia total alergénica (íntimamente relacionada con el contenido de alérgeno mayoritario). Controlar el contenido de alérgeno mayoritario. Valorar la cantidad de alérgeno en el producto final. Los extractos alergénicos son mezclas complejas de componentes antigénicos extraídos de fuentes naturales. Los pasos para una correcta estandarización se detallan en el siguiente esquema: 1 Determinación de la composición alergénica (asegurar que todos los alérgenos relevantes están presentes). SDS-PAGE, IEF, CIE, CRIE, HPLC, espectrometría de masas son algunas de las técnicas más frecuentes. 2 Cuantificación de los alérgenos (asegurar que todos los alérgenos relevantes están presentes en cantidades constantes). Valorar de forma independiente el contenido en alérgeno mayoritario. Técnicas más usadas: QIE, SRID, ELISA (especialmente el ELISA basado en Ac monoclonales). 3 Cuantificación de la actividad alergénica total (potencia del extracto). La potencia de un extracto se determina por la suma de la actividad de cada alérgeno individual. Se determina por técnicas in vitro (RAST inhibición, test de liberación de histamina) y/o in vivo (SPT).

12 ALK-Abelló, S.A. Estandarización de extractos alergénicos 11 Los extractos para diagnóstico y tratamiento de ALK-Abelló tienen tres niveles distintos de estandarización: a. Extractos con valoración del contenido proteico total. b. Extractos estandarizados biológicamente: se calcula la actividad o potencia de un extracto testándolo en un grupo de pacientes sensibilizados a ese alérgeno. c. Extractos con cuantificación del/de los alérgeno/s mayoritario/s: se emplean técnicas inmunoquímicas en las que se determina el contenido de las proteínas fundamentales del extracto. Como norma general, cada nivel de estandarización engloba a los anteriores, un extracto con cuantificación del alérgeno mayoritario también está estandarizado de forma biológica y ha sido valorado su contenido total de proteínas. En todos los niveles de estandarización se analiza el perfil proteico del extracto comprobando su identidad frente al estándar de referencia. Cada uno de estos niveles de estandarización aporta las siguientes ventajas: a. Valoración del contenido proteico total: Permite conocer el contenido total de proteína del extracto. Este contenido proteico se mantiene constante independientemente del lote de fabricación. b. Estandarización biológica: 1. Permite establecer la potencia del extracto basada en el contenido de sus componentes activos, los alérgenos. 2. Asegura la homogeneidad lote a lote mediante la comparación con un extracto de referencia de actividad biológica conocida. 3. Garantiza que extractos procedentes de distintas materias primas, pero con igual actividad in vitro, provoquen la misma respuesta cutánea en la población alérgica correspondiente. c. Cuantificación del alérgeno mayoritario: 1. Establece en términos de µg de principio activo la dosis de alérgeno que resulta segura y eficaz. 2. Minimiza las variaciones entre lotes, puesto que incorpora un nuevo control. 3. Mantiene en el extracto la misma proporción de alérgenos mayoritarios que la existente en el entorno natural al cual está expuesto el paciente. Además de la estandarización de los extractos de veneno de himenópteros, que se comenta en el capítulo dedicado a estos alérgenos, la estandarización de los extractos se realiza de dos maneras. En unidades SQ y en Unidades de Masa (UM). Las diferencias entre ambos sistemas de estandarización son mínimas. El control de calidad que se lleva a cabo para garantizar los objetivos anteriormente descritos son prácticamente idénticos. Igualmente los pasos a efectuar tanto para la creación del extracto de referencia como para la creación de nuevos lotes es semejante. La principal y casi única diferencia se refiere al sistema utilizado para llevar a cabo la cuantificación de los alérgenos mayoritarios. En el caso de los extractos en SQ se realiza mediante RIE o RID (Rocket immuno-electrophoresis o radial immuno-diffusion) y en el caso de los extractos en UM la técnica es el ELISA. Esta última técnica es la escogida para poder expresar los resultados en microgramos, mientras que con las dos primeras los resultados se expresan en cantidades relativas (SQ-U).

13 12 Productos para diagnóstico ALK-Abelló, S.A. 5. Productos para diagnóstico Los productos para diagnóstico alergológico mediante prueba cutánea (Skin Prick-Test, SPT) elaborados por el grupo ALK-Abelló son extractos salinos, tamponados y glicerinados al 50%, conteniendo como agente antimicrobiano fenol al 0,51%. El diagnóstico de la enfermedad alérgica La buena correlación del Prick-Test con la historia clínica, así como su mayor reproducibilidad y el mínimo riesgo de reacciones que conlleva, ha hecho de este test cutáneo la técnica preferente para la valoración biológica. Ingrediente activo El ingrediente activo son los extractos alergénicos. La concentración está siempre relacionada con el contenido proteico (concentración proteica en µg/ml) o con la actividad biológica expresada en unidades HEP (Unidades de Histamina equivalentes en base a la prueba de Prick Test). La concentración de los alérgenos mayoritarios está cuantificada en los alérgenos más relevantes expresándose en µg/ml de alérgeno mayoritario. Clasificación terapéutica: V04CL / V01AA La actividad biológica del Diagnóstico Prick Test de ALK-Abelló puede ser 30 HEP o 10 HEP dependiendo del extracto alergénico y de la potencia biológica. Desde el año 2000 el grupo ALK-Abelló ha armonizado todas sus líneas diagnósticas, centralizándose su producción para todo el grupo en la planta de fabricación en Madrid, facilitándose así la adecuación de estos productos a las normas y requerimientos legales marcados por la Farmacopea Europea. Esta adecuación implicó un desarrollo farmacéutico completo al tratarse de un producto parenteral, incluyendo entre otras las siguientes mejoras: Lea más en: 1. Mejor formulación: añadiéndose fenol al 0,51% como agente antimicrobiano y tampón de fosfato ph 6,5. 2. Adopción de nuevos viales (transparentes en lugar de opacos). 3. Nuevo proceso de fabricación que incrementará la integridad y consistencia del producto.

14 ALK-Abelló, S.A. Productos para diagnóstico 13 La documentación de los extractos ALK-Abelló para diagnóstico abarca todo el proceso de producción: La Materia Prima, Sustancia Activa y Producto Final. Informes sobre la optimización del proceso de extracción: se realiza un estudio en un reducido lote piloto: en total 20 informes, hechos con las especies representantes de cada grupo de alérgenos. También se realizan estudios con conservantes y tampones con el fin de encontrar la formulación óptima. Informes sobre la Validación del proceso de fabricación, a nivel de fabricación real: también se realizan 20 informes con las especies representantes de cada grupo. Informes de reproducibilidad que garantizan la consistencia del extracto lote a lote: En todas las Materias Primas y en todas las sustancias activas con 3 lotes distintos de cada una. En el caso de los representantes de cada grupo se realizan estos informes en 5 lotes distintos. En Producto Final: dependiendo del nivel de estandarización se valoran distintos parámetros. Estudios de estabilidad de la Materia Prima: 5 años en condiciones de almacenamiento (-20ºC), se han realizado 14 estudios con los representantes de cada grupo de alérgenos. En sustancia activa, al ser un paso intermedio en el proceso de fabricación, se realizan los estudios de estabilidad en plazos más cortos. Estudios de estabilidad en Producto Final: se han realizado con 30 especies los siguientes ensayos: Especificaciones de la Materia Prima, de la Sustancia Activa y del Producto Final, se realizan los siguientes controles: Condiciones de almacenamiento: 2º a 8º C durante 3 años. Condiciones de estrés: a 25º C durante 6 meses y a 37º C durante 15 días. Condiciones de uso: 6 meses. Las especies en las que se han realizado estos ensayos son: Dermatophagoides pteronyssinus, Phleum pratense, Betula alba, Artemisia vulgaris, Alternaria alternata, perro, gato, caballo, avispa y abeja (con 3 concentraciones distintas de cada especie), hámster, plumas de pollo, Lepidoglyphus destructor, Olea europaea, Cupressus arizonica, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, harina de trigo, platija, cacahuete, avellana, melocotón, carne de cerdo, leche, huevo, Cynodon dactilon y controles positivo (histamina) y negativo (solución salina). Identidad: se comprueba el perfil proteico del extracto usando la técnica SDS PAGE. Contenido de proteína total: debe estar entre los márgenes % o % dependiendo del grado de estandarización del extracto. En función del nivel de estandarización también se comprueba: Perfil alergénico: mediante la técnica del inmunoblotting se controla que el extracto diagnóstico contenga todos los alérgenos. Actividad biológica: en los extractos estandarizados en unidades biológicas se compara la actividad del extracto con la referencia interna mediante RAST. La actividad biológica debe estar entre un 50% y un 150% de la nominal. Cuantificación de alérgenos: en los extractos estandarizados en Unidades de Masa se cuantifica el contenido de los alérgenos más relevantes. Esta cantidad se mantiene constante en todos los lotes de esa especie. Exclusivamente se controlan en producto final: Parámetros químicos: contenido de fenol, ph. Esterilidad. Caracterización de las referencias internas: cada especie tiene una serie de referencias internas con las que se compara cada nuevo lote fabricado. Estudios de eficacia de conservantes: al fabricar el diagnóstico y al sobrepasar la fecha de caducidad.

15 14 Productos para diagnóstico ALK-Abelló, S.A. El grupo ALK-Abelló tiene diagnósticos de extractos alergénicos para prueba cutánea registrados en 11 países: Alemania, Dinamarca, Suecia, Finlandia, Islandia, Holanda, Suiza, Chequia, Eslovaquia, Noruega y Reino Unido. Los diagnósticos del grupo ALK-Abelló han sido utilizados como diagnóstico de referencia en importantes estudios epidemiológicos nacionales (Vegetalia Ref. 45 capítulo 3) o como el proyecto EUROPREVALL cuyo objetivo es establecer una referencia internacional para la determinación de la potencia alergénica de un extracto. El grupo ALK-Abelló realizó estudios clínicos con la inclusión de más de 700 pacientes con el objetivo de valorar la especificidad y sensibilidad de los diagnósticos de: Ácaros (Dermatophagoides, Tyrophagus, Acarus siro, Blomia), Pólenes (gramíneas, Platanus, Olea), Hongos (Alternaria) y Epitelios (gato) con cifras de sensibilidad entre 90.1% y 100% y de especificidad entre 90.9% y 100%. Grupos clínicos España Pacientes Alérgeno Objetivo 3 99 Tyrophagus, A. Siro Estandarización 4 64 Cupressus Estandarización 3 98 Pinus Estandarización Platanus Estandarización 2 63 Hevea brasiliensis Alternaria, Phleum, D. pteronyssinus Estandarización, comparación natural/amoniacal Sensibilidad y especificidad, armonización SPT 1 40 Histamina Respuesta cutánea, armonización SPT Olea, Phleum, Gato Blomia Estandarización 1 20 Euroglyphus, Der. Pteronyssinus/ farinae 3 48 Phleum 3 48 Phleum Comparación cutánea 3 formulaciones diferentes, armonización SPT Reactividad cutánea Comparación potencia biológica de 2 extracto Comparación potencia biológica de 2 extracto 3 47 Artemisia Determinación unidades HEP 4 43 Ácaros Determinación unidades HEP Grupos clínicos Italia 144 Ep. Gato Respuesta cutánea, estandarización, armonización SPT Grupos clínicos Alemania 40 Bétula Comparación cutánea 2 formulaciones, armonización SPT Tras la armonización de los diagnósticos se han realizado estudios clínicos de sensibilidad y especificidad para Phleum, Dermatophagoides pteronyssinus y Alternaria como representantes de pólenes, ácaros y hongos, y estudios de bioequivalencia para Phleum, Betula, Olea y gato. En total, desde el año 2000, se han realizado estudios en los que se han incluido más de pacientes con el objetivo de documentar desde un punto de vista clínico los diagnósticos para prick ALK-Abelló. Lea más en: El grupo ALK-Abelló es la única compañía de fabricación de extractos alergénicos que dispone de un diagnóstico registrado y aprobado en la Unión Europea por el sistema de Reconocimiento Mutuo. En 2007 se inició este proceso para el SPT de Phleum y en Marzo de 2008 se obtuvo la aprobación. En España es el único diagnóstico de extracto alergénico para prueba cutánea registrado.

16 ALK-Abelló, S.A. Productos para tratamiento Productos para tratamiento 6.1. Introducción a la Inmunoterapia. La inmunoterapia con alérgenos ha demostrado ser un tratamiento clínicamente eficaz en el tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria (rinitis y/o asma alérgicas) por sensibilización a alérgenos inhalantes (ácaros, pólenes gramíneas, olivo, Parietaria, Salsola, Cupressus, ambrosía, cedro japonés -, epitelios de animales perro, gato, caballo- y hongos Alternaria-). Esta eficacia se ha comprobado mediante estudios clínicos doble ciego placebo así como en metaanálisis. La forma de establecer la eficacia de esta forma de tratamiento es la demostración de la reducción de la puntuación combinada de síntomas y de la medicación necesaria para el control de dichos síntomas con respecto a placebo. Como medidas secundarias podemos valorar la puntuación de síntomas y medicación de forma individual o el porcentaje de días buenos o sanos, calidad de vida. La inmunoterapia se puede administrar, de acuerdo a los extractos actualmente comercializados, por dos vías: subcutánea y sublingual. Dentro de la inmunoterapia sublingual la administración puede ser en forma de gotas (solución glicerinada, ALK-Abelló: envase monodosis) o como liofilizado oral. El liofilizado oral de gramíneas (GRAZAX) es el primer producto de inmunoterapia registrado por el proceso de reconocimiento mutuo dentro de la Comunidad Europea. Actualmente en el plan de investigación clínica de ALK- Abelló está también el liofilizado oral de ácaros (MITIZAX), ambrosía y abedul. En la tabla siguiente se observa el nivel de evidencia de la inmunoterapia en sus diferentes vías de administración, tal y como se recoge en la guía ARIA (Bousquet J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). (ARIA) 2008 update; 63 (suppl. 86): La inmunoterapia con alérgenos es el único tratamiento etiológico capaz de interferir en los mecanismos inmunopatológicos de la reacción alérgica, pudiendo así alterar el curso natural de la enfermedad alérgica, evitando la aparición de nuevas sensibilizaciones y el desarrollo de asma en pacientes con rinitis alérgica. Discrete time survival analysis Seasonal rhinitis Perennial rhinitis Persistent rhinitis Intervention Adults Children Adults Children H1-antihistamine Oral A A A A A Intranasal A A A A No data Intraocular A A B B No data Glucocorticosteroid Intranasal A A A A No data Oral A B B B No data IM A B B B No data Cromones Intranasal A A A B No data Intraocular A A B B No data NAAGA (topical) B C C C No data Antileukotriene A A over 6 years No data Descongestant Intranasal C C C C No data Oral A No data Oral + H1 - antihistamine A B B B No data Anticholinergic A A No data Homeopathy D D D D No data Acupuncture D D D D No data Phytotherapy B D D D No data Other CAM D D D D No data Specific immunotherapy: rhinoconjunctivitis Subcutaneous A A A A No data Sublingual A A A A No data Intranasal A No data Specific immunotherapy: asthma Subcutaneous A A A A Sublingual A A A A Anti-IgE A A over 12 years A A over 12 years No data La inmunoterapia con alérgenos ha demostrado ser un tratamiento clínicamente eficaz en el tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria.

17 16 Productos para tratamiento ALK-Abelló, S.A. Mecanismo de acción: Inmunoterapia subcutánea La inducción de una tolerancia alérgeno específica persistente es el mecanismo esencial de la inmunoterapia. De acuerdo una reciente publicación (Jutel M & Akdis CA. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Allergy 2011;66:725-32), se afirma que la inmunoterapia específica con alérgenos no es solo el tratamiento más eficaz para las enfermedades alérgicas sino que también proporciona una oportunidad única de restaurar específicamente la inmunidad normal frente a los alérgenos en el curso de la enfermedad a largo plazo. Representa el único tratamiento curativo y proporciona un modelo para el desarrollo de modalidades terapéuticas alérgenoespecíficas para otras enfermedades crónicas inmunes, tales como la autoinmunidad, ciertos tipos de enfermedades malignas, trasplante de órganos y abortos repetidos. La inducción de una tolerancia alérgeno específica persistente es el mecanismo esencial de la inmunoterapia. La desensibilización frente a los alérgenos a largo plazo se alcanza por mecanismos que implican unas respuestas alteradas de las células T y B de memoria alérgeno-específicas que conducen a una tolerancia inmunológica. La tolerancia al alérgeno es la adaptación del sistema inmune caracterizada por una reactividad específica no inflamatoria a un determinado alérgeno que en otras circunstancias probablemente produciría una inmunidad celular o humoral que conduciría a una inflamación tisular y/o producción de IgE. La tolerancia a un alérgeno se combina con la tolerancia de las células T periféricas, la cual se caracteriza principalmente por la generación de células T reguladoras (Tr) alérgenoespecíficas. Los efectos de estas células se ven en la siguiente gráfica (línea roja: supresión, línea negra: estimulación). Estas células Tr producen altos niveles de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10 y TGF-β).Además, la inmunoterapia con alérgenos influye en la producción de anticuerpos bloqueantes como la IgA, IgG4 e IgG1. El incremento de IgA e IgG4 se relaciona con un incremento en la producción de TGF-β e IL-10 respectivamente

18 ALK-Abelló, S.A. Productos para tratamiento 17 Mecanismo de acción: Inmunoterapia sublingual La mucosa oral es rica en células dendríticas que expresan receptores de alta afinidad para IgE (FCεRI). Su estimulación permite la producción de IL-10 y TGF-β. Estas células se especializan en la captura de alérgenos y son cruciales en la estimulación de las células T en nódulos linfáticos, los cuales representan un entorno favorable para una respuesta tipo IgG así como para la estimulación de las células T con funciones supresoras. Todos estos fenómenos conducen a una inducción de tolerancia. Además, la mucosa oral contiene pocos o ningún mastocito, eosinófilo o basófilo, siendo la integridad de la lámina propia clave en limitar el contacto del alérgeno con estas células tanto en la submucosa como en sangre, lo que explicaría el excelente perfil de seguridad de la inmunoterapia sublingual. La vía sublingual ha sido usada para pequeñas drogas sintéticas (nitroglicerina, analgésicos opiáceos) en las que se necesitaba una rápida liberación plasmática. A diferencia de estas pequeñas moléculas, las proteínas no cruzan la mucosa para alcanzar el torrente sanguíneo, pero son capturadas por APCs (células presentadoras de antígeno) dentro de los minutos tras entrar en contacto con la mucosa, siendo drenadas a los nódulos linfáticos submaxilares a las horas. Esto hace que la vía sublingual sea una vía mejor que otras mucosas incluyendo la vía oral, para la inducción de tolerancia. Los objetivos de la inmunoterapia son, además de la reducción de síntomas y consumo de medicación a corto plazo, obtener efecto sostenido y conseguir eficacia a largo plazo. Los objetivos de la inmunoterapia son, además de la reducción de síntomas y consumo de medicación, obtener efecto sostenido y conseguir eficacia a largo plazo (mantenimiento de la eficacia una vez interrumpido con éxito el tratamiento) y los aspectos preventivos. En la siguiente tabla se hace un resumen de como los ensayos clínicos realizados por el grupo ALK-Abelló han contribuido al esclarecimiento de estos objetivos, de acuerdo a la vía de administración utilizada: En 1992, ALK-Abelló fue la primera compañía en lanzar el tratamiento SLIT, paso decisivo para la formulación de una inmunoterapia alérgica más cómoda y fácil de usar. Efecto SCIT (IT Subcutánea) SLIT (IT Sublingual) Liofilizado oral Eficacia corto plazo Efecto sostenido Eficacia largo plazo Efecto inmunológico Efecto preventivo Estudios dosis-respuesta En estudio (GAP: 812 niños, 101 centros)

19 18 Productos para tratamiento ALK-Abelló, S.A. En una reciente publicación (Novak et al. Allergy 2011:66: 733-9) se hace una excelente revisión acerca del mecanismo de acción de inmunoterapia sublingual SLIT, tal y como queda esquematizado en la Figura 1. Figura 1: Hipótesis del mecanismo de acción de la inmunoterapia sublingual. Figura 1 SLIT... Tras la administración de SLIT se observa un incremento de las células T reguladoras y de anticuerpos. A Los alérgenos son capturados por los receptores tipo FcεRI y/o por otras estructuras expresadas por las células dendríticas (CDs) de la mucosa oral. Estas CDs son continuamente estimuladas por antígenos microbianos presentes en condiciones fisiológicas en la mucosa oral, produciéndose un mecanismo pro-tolerogénico con, por ejemplo, liberación de IL-10. Estas propiedades tolerogénicas podrían ser dirigidas sustituyendo alérgenos por adyuvantes, los cuales emplean las mismas estructuras en las CDs para estimular el efecto de la SLIT. Escanee este código si quiere descargar el video sobre la enfermedad alérgica y el mecanismo de la inmunoterapia. También disponible en B La maduración atenuada y el más lento aumento de expresión de CD83 (glicoproteína marcadora de la maduración de las CDs y que juega un papel importante en la producción de la respuesta inmune) y CCR7 (receptor de citoquinas) de las CDs orales durante la migración al tejido linfoide tras la captación del alérgeno, proporcionaría la evidencia del contacto local de las CDs de la mucosa oral, en lugar del esquema clásico de contacto con las células T en el tejido linfoide. C Tras la administración de SLIT se observa un incremento de las células T reguladoras, IL-10, IL-18 y de anticuerpos tipo IgG4, así como de las células T que expresan Foxp3, así como un descenso en los niveles de IL-4 y de la expresión de células B y monocitos en sangre periférica.

20 ALK-Abelló, S.A. Inmunoterapia subcutánea Inmunoterapia subcutánea: ALUTARD, Pangramin Depot/Plus, AVANZ La inmunoterapia con alérgenos administrada por vía subcutánea (SCIT) es la forma más común de uso de este tipo de tratamiento. Para el tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria el grupo ALK-Abelló dispone de 3 productos: Alutard-SQ, Pangramin (Depot/Plus) y AVANZ. Alutard-SQ Pangramin AVANZ En los 3 casos se trata de vacunas antialérgicas individualizadas. Son una suspensión estéril de extractos alergénicos adsorbidos en gel de hidróxido de aluminio. En ALUTARD -SQ y AVANZ, la estandarización en Unidades SQ (SQ-U) garantiza que todos los lotes producidos contienen todos los alérgenos relevantes, idéntica cantidad de alérgenos mayoritarios y la misma potencia biológica total. El procedimiento para la cuantificación de los alérgenos mayoritarios es el RIE o RID (Rocket immunoelectrophoresis o radial inmuno-diffusion) lo que permite expresar la cantidad de dichos alérgenos en cantidades relativas respecto a la referencia interna. En el caso Pangramin Plus o Depot, el producto está estandarizado biológicamente y en unidades de masa (UM). La estandarización biológica implica una constancia de la potencia alergénica total lote a lote y de la composición alergénica. Además, la estandarización en unidades de masa implica una homogeneidad lote a lote (µg/ml) en el contenido en alérgeno(s) mayoritario(s). En algún caso (Olea europaea) ha sido posible cuantificar el contenido de alérgenos minoritarios Ole e 7 (UM2). El producto puede administrarse mediante pautas convencionales largas (13 dosis), cortas (7 dosis) y agrupadas o cluster (8 dosis en 4 semanas). AVANZ está desarrollado en base al conocimiento que Alk-Abelló tiene sobre la vía subcutánea y la experiencia con ALUTARD-SQ y Pangramin. AVANZ incorpora el efecto del adyuvante y su relación con el principio activo (Ref: 1-4, AVANZ). Países en los que estos productos están registrados o en vías de registro: ALUTARD-SQ: Italia (En proceso), Noruega, Dinamarca, Suecia, Finlandia, Reino Unido, Alemania, Austria. Pangramin Plus o Depot: Italia (En proceso). AVANZ: Italia (En proceso), Alemania (en proceso), Austria.

21 20 Inmunoterapia subcutánea ALK-Abelló, S.A. Documentación Además de los ensayos doble ciego frente a placebo donde se valora la eficacia clínica tanto de ALUTARD-SQ como de Pangramin, es importante destacar que ALUTARD-SQ fue el primer producto en demostrar, mediante ensayos clínicos diseñados adecuadamente, el efecto sostenido de la inmunoterapia (Ref. 4 ALUTARD-SQ), así como la capacidad de este tipo de tratamiento de impedir el desarrollo de asma en pacientes con rinitis (Fig. 1, Ref ALUTARD-SQ). Figura 1: Prevención de asma en pacientes con rinitis tras 3 años de tratamiento (A) y a los 7 años de interrumpido el tratamiento (B). (Estudio PAT). A 100 No Asma Asma Odds-Ratio = 2,52 (1,3-5,1) B 100 No Asma Asma Odds-Ratio = 2,5 (1,1-5,9) % Pac. Asmáticos N=60 SIT N=19 N=40 N=32 CONTROL % Pac. Asmáticos N=48 N=16 SIT SIT N=29 N=24 CONTROL CONTROL Ensayos clínicos en marcha con AVANZ Estudio multicéntrico multinacional doble ciego placebo de eficacia y seguridad con un extracto de Phleum pratense (Fase II/III). Finalizado. Publicación en preparación. Estudio Fase II/III sobre tolerabilidad y respuesta inmunológica con un extracto de Phleum pratense. Finalizado. Publicación en preparación. Estudio Fase II/III sobre tolerabilidad y respuesta inmunológica con un extracto de D. pteronyssinus/ D. farinae. Finalizado. Publicación en preparación. Estudios Fase II/III sobre tolerabilidad y respuesta inmunológica con un extracto de Olea europaea, Salsola kali Cupressus. En marcha.

22 ALK-Abelló, S.A. Inmunoterapia subcutánea 21 Documentación Pangramin fue el primer producto de inmunoterapia en el que se documentó la tolerancia de las pautas cluster o agrupadas (Ref , Pangramin), actualmente recomendadas por todos los fabricantes de extractos alergénicos. Con Pangramin Ácaros se pudo demostrar el efecto a largo plazo del producto (2 años después de finalizados los 3 años de tratamiento), en el que se mantuvo el efecto alcanzado a los 3 años de tratamiento (Ref. 26 Pangramin), (Figura 3). Figura 3: A: Rinitis (score global), B: Asma (score global), C: Escala analógica-visual * P<.001. CO= grupo control. A Rhinitis global score B Asrhma global score C VAS score IT5 IT3 C T0 T3 T5 T0 T3 T5 0 T0 T3 T5 Basado en la experiencia con ambos productos y en una serie de trabajos publicados en la última década en los que se valoraba el efecto del adyuvante en la inmunoterapia subcutánea, surge el concepto de AVANZ, producto en el que se demuestra que, manteniendo una dosis adecuada de adyuvante (hidróxido de aluminio) se puede disminuir la dosis de principio activo y obtener una respuesta inmunológica idéntica a la de un extracto con igual dosis de adyuvante pero con una dosis muy superior de principio activo. Este efecto se resume en las gráficas siguientes: En la Figura 1A se observa la diferente respuesta a diferentes concentraciones de adyuvante con idéntica concentración de alérgeno, mientras que en la 1B vemos como la respuesta es idéntica cuando mantenemos la concentración de adyuvante y variamos la de alérgeno. En la Figura 1C vemos que la respuesta de AVANZ es similar a la de ALUTARD-SQ y superior a la de un producto en el que reducimos la concentración de alérgeno y adyuvante. OD (450nm) at dilution 1: Weeks Figura 1A Kinetics of SQ Phl p coupled to different conc. of aluminium hydroxyde Beed mg/ml 0.55 mg/ml 0.30 mg/ml mg/ml 0.00 mg/ml Beed3 OD (450nm) at dilution 1: Weeks Figura 1B Kinetics of different conc. of Phl p extract (SQ) coupled to 1.14 mg/ml of aluminium hydroxyde Beed2 Beed3 100,000 50, ,000 10,000 5,000 Specific IgG1 antibody response (RIu) Figura 1C Immunogenicity of AVANZ 15,000 SQ+ is similar to Alutard SQ 100,000 SQ-U (animal model) After up-dosing +1st immunization After 2nd immunization AVANZ 15,000 SQ+ Alutard SQ 100,000 SQ Alutard SQ 15,000 SQ After 3rd immunization After 4th immunization After 5th immunization

23 22 Inmunoterapia sublingual ALK-Abelló, S.A Inmunoterapia sublingual: Pangramin SLIT, SLITone, SLITone ULTRA En el año 1992, el grupo ALK-Abelló, lanza al mercado el primer extracto alergénico para administración por vía sublingual (Pangramin SLIT). Se trataba de un producto que se administraba en viales cuentagotas. En el año 2003, se modificó la forma farmacéutica del producto, lanzándose al mercado una presentación en envases monodosis (SLITone), lo que garantizaba la administración de la dosis exacta, sin necesidad de tener que contar el número de gotas a administrar. En el año 2012, bajo la misma forma farmacéutica de envases monodosis, se lanza SLITone ULTRA, un producto en el que se optimiza la fórmula, incrementándose la concentración de alérgeno respecto a SLITone y el volumen del envase de 0,2 ml (SLITone ) a 0,5 ml (SLITone ULTRA) lo que permite mejorar el contacto con la mucosa sublingual. Pangramin SLIT SLITone SLITone ULTRA Como ocurre con cualquier tipo de inmunoterapia, en la inmunoterapia sublingual es clave poder demostrar el efecto a largo plazo (mantenimiento de la eficacia una vez interrumpido el tratamiento) y su capacidad preventiva. A este respecto, en la Figura 1 podemos ver la eficacia del tratamiento a los 5 años y como el efecto se mantiene otros 5 años tras su finalización (30). Respecto a su capacidad preventiva, en la Figura 2 se observa cómo, en un grupo de pacientes pediátricos con rinitis alérgica estacional y sin antecedente alguno de asma, tras 3 años de tratamiento con un extracto de gramíneas el grupo tratado con inmunoterapia desarrolla significativamente menos asma que el grupo que sólo recibió tratamiento sintomático. (35). Figura 1: Efecto a largo plazo SLIT. Figura 2: Efecto preventivo de la SLIT. n 40 No Asma Intermittent Mild persist. Moderate NS No Asma Asma Odds-ratio = 3.8 (1,5-10,0) SLIT Control SLIT Control SLIT Control Baseline End SLIT 10 years % Pac. Asmáticos N=37 SLIT N=8 N=26 N=18 CONTROL

24 ALK-Abelló, S.A. Inmunoterapia sublingual 23 Dentro de la inmunoterapia sublingual, hay dos productos diferenciables del resto por el tipo de patología al que van dirigidos. Uno es el SLIT-melocotón, indicada en la alergia al melocotón y a o tros alimentos vegetales, especialmente frutas rosáceas, debida a sensibilización a LTP. LTP es la abreviatura de proteína de transferencia de lípidos, que es el alérgeno más importante del melocotón y de otros vegetales, y el principal componente de esta vacuna. EL siguiente es el SLIT-LÁTEX, indicado en afecciones alérgicas cutáneas, oculares y/o respiratorias por antígenos del látex SLIT- melocotón La alergia a frutas es la causa más común de alergia alimentaria en adultos y adolescentes, siendo las frutas rosáceas las más comúnmente implicadas. Las frutas rosáceas incluyen, entre otras, el melocotón, el albaricoque, la manzana, la cereza, la ciruela y la pera. Esta alergia a frutas rosáceas es especialmente prevalente en los países mediterráneos, especialmente España e Italia. El melocotón aparece implicado en la mayoría de los pacientes y parece ser el sensibilizante primario en muchos de ellos. En un tercio de los casos los síntomas son reacciones sistémicas como urticaria e incluso anafilaxia, siendo el alérgeno responsable en un 70% de los casos las proteínas transportadoras de lípidos o LTPs. SLIT-Melocotón es una vacuna alergénica para inmunoterapia sublingual específica que está indicada en la alergia al melocotón y a otros alimentos vegetales, especialmente frutas rosáceas, debida a sensibilización a LTP. LTP es el principal componente de esta vacuna. SLIT-Melocotón está cuantificado en µg de Pru p 3 (frasco 4 de máxima concentración contiene 50 µg Pru p 3/ml). Las frutas rosáceas incluyen, entre otras, el melocotón, el albaricoque, la manzana, la cereza, la ciruela y la pera. La alergia a frutas es la causa más común de alergia alimentaria en adultos y adolescentes Comulative probability Log Ran, p 0.06 SR Diferencias inter-grupo T6 (PODCCP) Local reactions Activo Discrete time survival analysis Systemic reactions β SE p β SE P Baseline score Active therapy , Placebo Log Ran, p 0.67 LR En la figura de la izquierda podemos ver el principal resultado del estudio doble ciego frente a placebo realizado por el grupo ALK-Abelló, observándose un importante descenso en el riesgo de padecer una reacción sistémica en el grupo activo respecto al grupo placebo, tras 6 meses de tratamiento (método utilizado: provocación oral doble ciego controlada con placebo: PODCCP). RL: Hazard ratio Relative risk reduction 2% RS: Hazard ratio Relative risk reduction 50.2% SR: Systemic reaction; LR: Local reaction