Regímenes de radioterapia paliativa para pacientes con síntomas torácicos de cáncer de pulmón de células no pequeñas

Transcripción

1 Regímenes de radioterapia paliativa para pacientes con síntomas torácicos de cáncer de pulmón de células no pequeñas Cómo citar la revisión:. Regímenes de radioterapia paliativa para pacientes con síntomas torácicos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes La radioterapia paliativa al tórax se utiliza frecuentemente en los pacientes con cáncer de pulmón, pero los regímenes de radioterapia empleados se basan más en la tradición que en resultados de investigaciones. Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2001 y actualizada previamente en Objetivos Los dos objetivos de esta revisión fueron: 1. Evaluar los efectos de diferentes regímenes de radioterapia paliativa sobre la mejoría de los síntomas torácicos en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no son apropiados para RT radical administrada con intención curativa. 2. Evaluar los efectos de la dosis de radioterapia sobre la supervivencia general en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no son apropiados para RT radical administrada con intención curativa. Estrategia de búsqueda Las bases de datos electrónicas MEDLINE ( enero 2014), EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), listas de referencias, búsquedas manuales en revistas y actas de congresos y discusión con expertos se utilizaron para identificar ensayos potencialmente elegibles, publicados y no publicados. Dos revisores (FM y RS) de forma independiente identificaron todos los estudios que podían ser adecuados para su inclusión en la revisión. Se actualizó la búsqueda hasta enero de Criterios de selección Ensayos clínicos controlados aleatorios que compararon diferentes regímenes de radioterapia paliativa en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Obtención y análisis de los datos Los revisores evaluaron los resultados de la búsqueda de forma independiente, se pusieron de relieve los posibles estudios y se obtuvo el texto completo. Se extrajeron los datos y se intentó establecer contacto con los autores originales para obtener la información faltante. La medida de resultado primaria fue la mejoría en los síntomas torácicos graves (grado y duración). Las medidas de resultado secundarias fueron los efectos tóxicos a corto y largo plazo, el efecto sobre la calidad de vida y la supervivencia general. Los resultados informados por el paciente se informaron de manera descriptiva. Los datos cuantitativos como la supervivencia y la toxicidad se analizaron como variables dicotómicas y se informaron mediante los riesgos relativos (RR). Para esta actualización de la revisión, se llevó a cabo un metanálisis de los datos de supervivencia. Resultados principales Se incluyeron catorce ensayos controlados aleatorios (3576 pacientes), sin nuevos estudios añadidos en esta actualización. Hubo diferencias importantes en las dosis de radioterapia investigadas, las características de los pacientes que incluyen el estadio de la enfermedad, el estado funcional y las medidas de resultado. Las dosis de RT investigadas variaron de 10 Gy en una fracción (10 Gy/1F) a 60 Gy/30F por más de seis semanas, con un total de 19 regímenes de dosis / fraccionamiento diferentes. Se identificaron sesgos potenciales en algunos estudios. Los métodos de asignación al azar, de evaluación de los síntomas y los métodos estadísticos utilizados estaban poco claros en algunos artículos. Se contabilizaron los retiros y abandonos en todos menos en un estudio. Los 13 estudios que investigaron los síntomas informaron que los síntomas torácicos graves mejoraron después de la RT. No hay pruebas sólidas de que algún régimen proporcione mayor paliación. Los regímenes con dosis mayores pueden provocar más toxicidad aguda y algunos regímenes se asocian con un mayor riesgo de mielitis por radiación. La variación al informar los efectos tóxicos, en particular la falta de una clasificación clara, significa que los resultados del metanálisis se deben tratar con precaución. En esta actualización se incluye el metanálisis de la supervivencia general estratificada por el estado funcional, que es una variable clave. Se solicitó información adicional a todos los autores originales si no se incluyeron los datos estratificados en la publicación original. Tres estudios publicados contenían datos suficientes y siete autores pudieron proporcionar información adicional que representó a 1992 pacientes (56% de todos los pacientes). La falta de datos de casi la mitad de los pacientes ha afectado la calidad de las pruebas. El metanálisis no mostró diferencias significativas en la supervivencia general al año entre los regímenes con menos fracciones de radioterapia en comparación con los regímenes con más fracciones de radioterapia cuando los pacientes se estratificaron por el estado funcional. Los resultados del metanálisis de la supervivencia general al año en los pacientes con buen estado funcional (estado funcional 0-1 de la OMS) mostraron una heterogeneidad moderadamente alta y no se consideró de valor un resultado resumido. Los resultados de la supervivencia general al año de los pacientes con estado funcional deficiente fue RR 0,96 (IC del 95%: 0,91 a 1,02; pruebas de calidad moderada). Conclusiones de los autores La radioterapia en los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas incurable puede mejorar los síntomas torácicos. Se debe tener precaución con la dosis a la médula espinal para reducir el riesgo de mielopatía por radiación. Los regímenes de radioterapia paliativa con dosis mayor, más fraccionados, no proporcionan una paliación mejor o más duradera y su administración para prolongar la supervivencia no está apoyada por pruebas sólidas. Se necesitan más estudios de investigación para reducir la toxicidad aguda de los regímenes con fracciones grandes, así como sobre la función de la radioterapia radical en comparación con la radioterapia paliativa con dosis altas. En el futuro puede ser difícil realizar grandes ensayos para comparar diferentes regímenes de RT debido al mayor uso de la quimioterapia sistémica. Es necesario realizar ensayos dirigidos a mejorar la integración de estas dos modalidades, en particular en pacientes con buen EF. Resumen en términos sencillos Comparación del efecto de diferentes ciclos de radioterapia al tórax para los pacientes con cáncer de pulmón incurable Pregunta de la revisión 2

3 Cuál es la mejor manera de administrarles radioterapia a los pacientes con cáncer de pulmón incurable? Qué dosis proporcionan el mejor equilibrio entre el control de los síntomas y los efectos secundarios? Administrar más radioterapia mejora las probabilidades del paciente de estar vivo en uno o dos años? Antecedentes En la mayoría de los países desarrollados, el cáncer de pulmón es uno de los tumores más frecuentes. Sólo del 10% al 20% de los pacientes pueden ser tratados quirúrgicamente con perspectivas de curación. En muchos otros pacientes la radioterapia al tórax se utiliza para aliviar los síntomas de tos, disnea y dolor. El número de tratamientos de radioterapia y la dosis de cada tratamiento varía ampliamente en todo el mundo. Desde finales de los años ochenta, muchos ensayos han tratado de responder cuál es el mejor esquema de radioterapia para aliviar los síntomas sin causar demasiados efectos secundarios. Características de los estudios Se encontraron 14 ensayos con 3576 pacientes que compararon al menos dos regímenes de radioterapia diferentes. Todos incluyeron pacientes con cáncer de pulmón incurable pero el grado del cáncer y el estado físico de los pacientes variaron entre los estudios, lo que hizo difícil las comparaciones directas. Los regímenes de radioterapia en los ensayos variaron desde un tratamiento único hasta 30 tratamientos en el transcurso de seis semanas. Esta actualización no encontró nuevos ensayos y se realizó un metanálisis (que agrupó los resultados de todos los ensayos) para determinar si administrar dosis mayores de radiación dio lugar a una supervivencia más larga. Todos los ensayos informaron cuánto tiempo vivieron los pacientes después del tratamiento y analizaron el efecto sobre los síntomas, además de registrar los efectos secundarios. Sin embargo, los ensayos no utilizaron los mismos métodos para registrar los síntomas y los efectos secundarios, ya que algunos utilizaron la evaluación del médico y algunos utilizaron la del paciente, lo que dificultó la comparación directa. Resultados clave Esta revisión muestra que un ciclo corto de radioterapia, con sólo una o dos visitas, mejora los síntomas frecuentes en la mayoría de los pacientes con tanta efectividad como los ciclos más prolongados, sin más efectos secundarios. No hay pruebas sólidas para apoyar el criterio de que un ciclo más largo de radioterapia puede brindar mayores probabilidades de vivir uno o dos años, pero provoca más efectos secundarios inmediatos, especialmente deglución dolorosa. Calidad de la evidencia Todos los ensayos fueron aleatorios, lo que significa que los pacientes involucrados en el estudio tuvieron iguales probabilidades de recibir cualquiera de los tratamientos. El uso de la evaluación del médico de los síntomas del paciente en algunos estudios puede haber dado lugar a un subestimación de los síntomas. Antecedentes Descripción de la condición El cáncer de pulmón es uno de los tumores malignos más frecuentes, tanto en los hombres como en las mujeres, en los países desarrollados y es un problema que se incrementa en los países en desarrollo (Boyle 2000). La mayoría de los pacientes (del 66% al 74,3% en la National Lung Cancer Audit del Reino Unido más reciente; NLCA 2013) presenta cáncer de pulmón de células no pequeñas (carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes), de los cuales solamente entre el 15% y el 25% presentarán tumores potencialmente curables. Los restantes se consideran incurables debido a la extensión local del tumor, al estado clínico deficiente del paciente o a las metástasis manifiestas. Descripción de la intervención La radioterapia (RT) al tumor primario en el tórax se ha usado para tratar a los pacientes durante muchos años. Aunque la RT radical con dosis altas, puede usarse en un número pequeño de pacientes con la intención de controlar o curar la enfermedad a largo plazo, más a menudo se usan las dosis bajas con la intención de controlar (paliar) los síntomas locales molestos, más frecuentemente tos, hemoptisis, dolor del tórax y dificultad para respirar. Por consiguiente, es un tratamiento importante en el tratamiento general de los pacientes con esta frecuente enfermedad. Estimaciones de la práctica clínica en el Reino Unido indican que el tratamiento del cáncer de pulmón constituye del 20% al 25% del tiempo de los oncólogos radioterapeutas y el 90% de los tratamientos son paliativos (Maher 1993) y alrededor del 20% al 30% de los pacientes con cáncer de pulmón reciben RT paliativa (Thorogood 1992). Por qué es importante realizar esta revisión Los regímenes de dosis de RT paliativa que se desarrollaron empíricamente a partir de la experiencia clínica y de encuestas en Europa y los EE.UU. a comienzos de los años noventa, mostraron amplia variación en la práctica clínica (Maher 1992). Sin embargo, los regímenes no fueron objeto de evaluación rigurosa en ensayos clínicos hasta los años ochenta y noventa. Cada vez más, los pacientes con cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se tratan primero con quimioterapia (NSLCCG 1995). No obstante, la RT paliativa todavía es una opción importante de tratamiento para los pacientes que se mantienen sintomáticos porque no han respondido a la quimioterapia, presentan recidiva o tienen contraindicaciones a los fármacos potencialmente tóxicos. Sin embargo, todavía no se han establecido claramente cuáles son los regímenes de RT con mayores efectos beneficiosos y menor toxicidad. El efecto de variar los regímenes de radioterapia sobre la supervivencia tampoco se ha establecido claramente pero un metanálisis publicado concluyó que la mejoría en la supervivencia favorecía la radioterapia con dosis alta, aunque los pacientes tenían mayores probabilidades de presentar toxicidad y requerirían una mayor inversión de tiempo.(fairchild 2008) Es importante probar e identificar cualquier subgrupo que se pueda beneficiar de la duración más larga del tratamiento. Objetivos Los dos objetivos de esta revisión fueron: 1. Evaluar los efectos de diferentes regímenes de radioterapia paliativa sobre la mejoría de los síntomas torácicos en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no son apropiados para RT radical administrada con intención curativa. 2. Evaluar los efectos de la dosis de radioterapia sobre la supervivencia general en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no son apropiados para RT radical administrada con intención curativa. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión 3

4 Tipos de estudios Ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) publicados de forma completa en revistas o identificados en otras fuentes (resúmenes y actas de congresos científicos pertinentes y a través del contacto con investigadores), cuyos detalles completos se obtuvieron de los investigadores. Un ECA es un estudio en el cual las personas son asignadas en forma aleatoria (solamente por azar) a recibir una de varias intervenciones clínicas. Una de estas intervenciones es el estándar de comparación o el control. Tipos de participantes Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas histológicamente confirmado (o con una alta probabilidad clínica), localmente avanzado o metastásico y con síntomas torácicos. Tipos de intervenciones Radioterapia de megavoltaje con rayos externos al tórax administrada con intención paliativa (es decir, con la intención de controlar los síntomas, no de curar) con una dosis total al tumor de menos de 60 Gy en fracciones de 2 Gy, o su equivalente radiobiológico. Las dosis administradas y sus puntos prescritos debían haberse definido claramente. No se consideró la RT con braquiterapia endobronquial ni el tratamiento combinado de RT con quimioterapia. Los estudios debían haber comparado al menos dos regímenes de dosis / fraccionamiento de RT. No se consideraron los estudios que compararon tratamiento inmediato versus tardío. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales Mejoría de los síntomas torácicos principales, por ejemplo, tos, dolor del tórax, hemoptisis o disnea, en grado y duración Medidas de resultado secundarias Cualquier medida de calidad de vida (CdV) Toxicidad a corto plazo, es decir, dentro de los 90 días posteriores al tratamiento Toxicidad a largo plazo, es decir, después de los 90 días posteriores al tratamientotasas de respuesta radiológicasupervivencia a partir de la fecha de la asignación al azar o del primer tratamiento. Resultados y Discusión Ésta es la tercera actualización de esta revisión y no se han identificado nuevos ECA. Al menos dos revisores de forma independiente examinaron las búsquedas bibliográficas cada vez y extrajeron los datos de los artículos incluidos. El artículo que no estaba en inglés (Reinfuss 1999) no se tradujo, pero dos autores extrajeron los datos relevantes. Se identificó un nuevo ensayo como un resumen (Mohamed 2012), pero los resultados detallados no estaban disponibles, incluso después de intentar contactar con el autor. Como no se han identificado nuevos ECA a partir de las búsquedas repetidas ni se han obtenido referencias a partir de otra revisión durante los últimos ocho años, parece poco probable que se hayan publicado nuevos ECA que no se hayan detectado en esta actualización. Queda la posibilidad de que se hayan realizado otros ECA antes de 2000 pero que no se hayan publicado, por lo que existe un riesgo pequeño de sesgo de publicación. En general se considera que el riesgo de sesgo de realización de esta revisión es bajo. Los objetivos fueron evaluar cuáles son los regímenes más eficaces y menos tóxicos de la RT paliativa para mejorar los síntomas torácicos. Tres estudios informaron mejor alivio con los regímenes con dosis mayores y más fraccionadas (Teo 1988; Erridge 2005; Bezjak 2002). Sin embargo, Teo 1988 yerridge 2005 utilizaron puntuaciones evaluadas por el médico, que pueden no ser tan exactas como la autoevaluación por los pacientes y están sujetas a sesgo. Además, el método para definir la respuesta en Teo 1988 fue poco preciso, y el número de pacientes en Erridge 2005 fue pequeño. Bezjak 2002 mostró un mejor alivio de los síntomas al mes con el régimen con dosis alta, y este ensayo es el único de los tres que obtuvo los datos de resultado mediante instrumentos validados. Habría sido interesante conocer si el efecto beneficioso paliativo en Bezjak 2002 solamente se observó en los pacientes con EF 0-1, pero estos datos no se presentaron. Kramer 2005 informó que la duración del efecto paliativo fue significativamente más larga con el régimen con dosis mayores, pero hubo una proporción mayor de pacientes con EF 3 en el brazo de dosis inferior (34% versus 22%). Es posible que estos pacientes con un EF deficiente tengan más síntomas torácicos y sistémicos y, por lo tanto, que obtengan un efecto paliativo menos duradero de la RT, independientemente de la dosis. Además, menos del 40% de los pacientes asignados al azar estaban vivos y evaluables a las 22 semanas, cuando la diferencia entre los regímenes llegó a ser estadísticamente significativa. Hay pruebas convincentes de que los regímenes con dosis mayores (o dosis efectivas biológicas mayores) producen más toxicidad, especialmente la esofagitis por radiación. Por lo tanto, en general parecería que en la mayoría de los pacientes los regímenes cortos poco fraccionados como 10 Gy/1F o 17 Gy/2F serían tan efectivos para brindar alivio como los esquemas más prolongados, y tienen la ventaja de menos visitas de los pacientes al hospital y menos volumen de trabajo en los departamentos de RT. Varios estudios no aleatorios informaron el uso de los regímenes hipofraccionados con 10 Gy/1 fracción (Scolaro 1995), 16Gy/2F(Lupattelli 2000), 17Gy/2F(Stevens 1995; Vyas 1998)y 24Gy/3F (Slotman 1993). Aportan pruebas que apoyan la efectividad y los patrones de toxicidad de estos regímenes. Los efectos tóxicos no identificados en los ensayos aleatorios, pero descritos posteriormente (Devereux 1997; Lupattelli 2000; Old 2000; Scolaro 1995; Stevens 1995; Vyas 1998) incluyeron náuseas, episodios de dolor agudo del tórax o fiebre y escalofríos durante las primeras 24 a 48 horas después del tratamiento, experimentados hasta por el 50% de los pacientes que reciben una fracción grande de RT en el tórax. Éstos son transitorios, rara vez graves y generalmente se tratan con fármacos apropiados y advertencia a los pacientes. Hatton y cols. (Hatton 1997) informó cambios en la tasa de flujo espiratorio máximo inmediatamente después de RT al tórax. Este estudio incluyó a pacientes que recibían fracciones de 10 Gy, 8,5 Gy y 3 Gy. El número fue pequeño y no se pudo identificar un incremento del riesgo con las fracciones grandes, pero sugirió precaución y el uso de corticosteroides en los pacientes con obstrucción grave de las vías respiratorias. Más grave es la incidencia de daño de la médula espinal (mielitis por radiación) después del uso de fracciones de 17 Gy/2F y 39 Gy/13F, como se informa en MRC 1991, MRC 1992 y MRC También han sido notificados por Dardoufas y cols. casos probables de mielopatía por radiación, después de 17 Gy/2F en el tórax (Dardoufas 1995), Stevens y cols. (Stevens 1995) y Vyas y cols. (Vyas 1998). También se informó un caso en Sundstrom 2004, que utilizó 50 Gy/25F. Los datos sobre la mielopatía de los estudios MRC fueron revisa- 4

5 dos por Macbeth y cols. (Macbeth 1996) y se presentaron los riesgos anuales con los intervalos de confianza del 95% asociados. Lo anterior indicó que la distribución de la mielopatía por radiación entre los regímenes podría haber sido aleatoria, pero apoyó la conclusión de Schultheiss y cols. (Schultheiss 1992) de que la razón alfa/beta para la médula espinal debe ser cerca de dos. Si se considera un cociente alfa/beta de 1,7 para la médula espinal, como lo propuso Singer y colaboradores (Singer 1998), fracciones de 17 Gy/2F, 39 Gy/13F y 50 Gy/25F implican dosis biológicas equivalentes (DBE 1,7) de más de 100 Gy (ver Tabla 01). No se han informado regímenes con una DBE 1,7 menor de 100 Gy que causen mielopatía. Debe reconocerse que por encima de ese nivel, el riesgo de mielopatía aumenta y deben introducirse medidas de protección como el blindaje de la médula espinal o el blindaje por campos oblicuos. El tiempo mínimo entre el tratamiento y la aparición de mielopatía en los casos informados fue de seis semanas en Sundstrom 2004, que es mucho antes que en otros ensayos (aparición más temprana ocho meses). Sin embargo, no se dijo si el diagnóstico se confirmó en la autopsia. Las conclusiones definitivas acerca del riesgo de mielitis son difíciles de establecer ya que algunas de las pruebas citadas anteriormente son de informes de casos y estudios observacionales con un alto riesgo de sesgo. En solamente tres ensayos se evaluó la calidad de vida con el uso de instrumentos validados (Sundstrom 2004; Erridge 2005; Bezjak 2002). No hubo resultados consistentes entre los ensayos y no es posible formular observaciones sobre si la CdV es mejor con un régimen concreto de RT. En conclusión, los pacientes con CPCNP y síntomas torácicos que necesitan tratamiento paliativo pueden ser tratados con seguridad y efectividad con regímenes de RT con una o dos fracciones. Si se utiliza el régimen con 17 Gy/2F deben tomarse medidas para reducir la dosis que recibe la médula espinal (Macbeth 1996). Puede ser más práctico reducir la dosis a 16 Gy/2F (DBE 1,7 = 91), que en una serie de 91 pacientes sin asignación al azar (Lupattelli 2000) mostró ser efectiva, sin casos de mielopatía. El segundo objetivo era evaluar si los regímenes con dosis mayores se asociaban con aumentos de la supervivencia. Hay pruebas sólidas de un aumento moderado de la supervivencia de un ensayo controlado aleatorio grande de alta calidad (5% al año y 3% a los dos años) en pacientes con enfermedad localizada y mejor EF con la administración de RT a dosis alta. (MRC 1996). Otros tres ensayos también informaron una ventaja en la supervivencia con los regímenes con mayores dosis (Reinfuss 1999; Bezjak 2002; Kramer 2005). En Reinfuss 1999 se informó una diferencia grande en la supervivencia en un grupo de pacientes que parecían tener un mejor EF. Sin embargo, la diferencia puede reflejar el hecho de que el régimen menos efectivo con 40 Gy/10F fue de ciclo "dividido" con una brecha intermedia de cuatro semanas. Los tratamientos con ciclos prolongados, interrumpidos y con pausas, han mostrado ser menos efectivos que los tratamientos equivalentes continuos, en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (Ching 2000; Cox 1993; Koukourakis 1996)y otros carcinomas (Fowler 1992), probablemente debido al recrecimiento tumoral acelerado. El ensayo Bezjak 2002 apoya los resultados de MRC 1996; el análisis de subgrupos post-hoc demostró que la mejoría en la supervivencia observada con el régimen con mayor dosis solamente persistió en los pacientes con EF 0-1 que presentaban enfermedad localizada. El ensayo Kramer 2005 también mostró que la ventaja en la supervivencia observada con el régimen con mayor dosis solamente se aplicaba a los pacientes con buen EF. Sin embargo, y curiosamente, todos los pacientes con buen EF en este ensayo presentaban enfermedad metastásica. Kramer 2005 es el único ECA publicado que mostró una ventaja en la supervivencia con dosis mayores de RT en pacientes con enfermedad metastásica, por lo que este resultado se debe interpretar con cuidado. Si el resultado fuera cierto, una posible explicación podría ser que las dosis mayores de RT en el tórax en pacientes con diseminación metastásica mínima mejora el control local y reduce el riesgo de muerte por enfermedad localizada. Con solamente 107 pacientes con EF 0-1 en el ensayo Kramer 2005, parece poco probable que se detecte una diferencia significativa, en particular debido a los efectos beneficiosos moderados observados en MRC 1996, un ensayo mucho más grande que solamente incluyó pacientes con buen EF sin pruebas de diseminación metastásica. Por lo tanto, en resumen no se han encontrado pruebas sólidas de una mejoría en la supervivencia de los pacientes con mejor EF a partir de la administración de regímenes más fraccionados. Ninguno de los otros estudios demostró una diferencia significativa en la supervivencia, aunque en su mayoría fueron demasiado pequeños para poner de manifiesto, en forma confiable, cambios de la supervivencia que puedan ser clínicamente significativos. Debido a la heterogeneidad evidente de los estudios en cuanto a los regímenes utilizados y los pacientes incluidos, no se intentó un metanálisis formal en la revisión original. Para responder a la pregunta de si subgrupos particulares recibieron un efecto beneficioso en la supervivencia a partir de esquemas diferentes de RT, en esta actualización se intentó realizar un análisis de subgrupos según el estado funcional. Los estudios no incluidos en el metanálisis (Abratt 1995; Rees 1997; Reinfuss 1999; Simpson 1985; Teo 1988) eran todos más antiguos y los datos ya no estaban disponibles. Se señala que estos estudios se evaluaron como de alto riesgo de sesgo Figura 2. Los resultados del metanálisis actual deben ser tratados con cuidado ya que hubo datos disponibles solamente del 56% de los pacientes. Los resultados también requieren explicación adicional al considerar las posibles fuentes de heterogeneidad. Una fuente obvia de heterogeneidad es la elección de los regímenes utilizados en los ensayos. Los ensayos comparan regímenes muy variados y también presentan diferencias en la dosis biológicamente eficaz (DBE 10) entre los regímenes que se compararon. Por ejemplo, Nestle 2000 y Senkus-Konefka 2005 son los dos ensayos con rangos de dosis más extremos (34 Gy y 1 Gy, respectivamente) pero ni estos ensayos (Nestle: RR 1,08; IC del 95%: 0,70; 1,67; Senkus-Konefka; RR 1,22; IC del 95%: 0,98 a 1,52) ni cualquiera de los otros muestran una correlación obvia entre la diferencia en la DBE y el efecto de los regímenes más fraccionados. Por lo tanto, solamente se realizó un metanálisis mediante un modelo de efectos aleatorios. Esta evidente heterogeneidad clínica de los ensayos se refleja en el hecho de que el metanálisis del subgrupo EF 0-1 muestra un grado de heterogeneidad de moderado a alto (I 2 = 52%) y el metanálisis general de todos los ensayos tiene heterogeneidad moderada (I 2 = 23%). En segundo lugar es importante considerar los resultados de la Figura 2 de la evaluación del Riesgo de Sesgo, especialmente con relación a los resultados de la supervivencia al año. En su mayoría los estudios incluidos en el metanálisis de los pacientes con EF 0-1 tienen algunas incertidumbres, las excepciones son MRC 1991 y 1996 y Sundstrom. En estos ensayos con bajo riesgo de sesgo, los dos regímenes de fraccionamiento obtienen resultados similares en la supervivencia, ambos en pacientes con EF 0-1 y EF 2-4. Los dos ensayos con resultados significativos a favor de los regímenes más fraccionados tienen incertidumbres que podrían dar lugar a sesgo de selección (Bezjak 2002 y Kramer 2005). Además, aunque la super- 5

6 vivencia al año de los pacientes con EF 0-1 está generalmente en el rango del 25% al 40%, hay tres ensayos que muestran una supervivencia excepcionalmente baja. Estos ensayos son Bezjak con 14,3% en el brazo menos fraccionado (10 Gy/1F), Senkus-Konefka 2005 con 11,4% en el brazo más fraccionado (20 Gy/5F) y, más sorprendentemente, Kramer 2005 con 9,4% en el brazo menos fraccionado (16 Gy/2F) (resultados peores que los de los pacientes con EF más deficiente tratados con ese régimen [13,5%]). Todos estos estudios tienen incertidumbres que podrían dar lugar a sesgo de selección (Bezjak 2002 y Kramer 2005) o sesgo de informe (Senkus-Konefka 2005). Por lo tanto, en general los metanálisis no indican que haya ventajas significativas en la supervivencia al administrarles a los pacientes regímenes más fraccionados con dosis biológicas mayores. Aunque todas las estimaciones puntuales favorecen a los regímenes más fraccionados, los resultados no son estadísticamente significativos para todo el grupo al utilizar el análisis con el modelo de efectos aleatorios. Por lo tanto, no hay pruebas sólidas para la administración de estos regímenes, incluso en pacientes con un buen EF. Sin embargo, incluso al adoptar un criterio muy optimista sobre la efectividad de los regímenes más fraccionados, utilizar una estimación puntual del cociente de riesgos de 0,89 (a partir del ECA más grande de este grupo, MRC 1996) y suponer una tasa de supervivencia al año del 35% en el brazo de dosis inferior para los pacientes con EF 0-1, entonces la probabilidad de supervivencia podría solamente aumentar al 39% (NNT 50). Los ensayos incluidos en esta revisión se publicaron entre 1985 y 2006, muchos de ellos antes del uso del diagnóstico por TC para la clasificación y la planificación de la RT. También se han producido adelantos técnicos significativos en la administración de la RT desde Entonces, si los ensayos investigaran esta pregunta con el uso de la tecnología actual, se podría obtener un resultado diferente? Al parecer es poco probable, ya que todos estos ensayos fueron aleatorios, utilizaron técnicas similares de RT en ambos brazos y todos difirieron en el régimen de dosis / fraccionamiento. Desde luego, es probable que un mejor estadiaje y selección de los pacientes y un uso más consistente de la quimioterapia dieran lugar a una mejor supervivencia general y que la toxicidad por radiación quizás sea menor que en el pasado, pero el efecto del régimen de RT de dosis / fraccionamiento sobre la paliación y la supervivencia podría muy bien no ser diferente. Resumen de los resultados principales Los pacientes con cáncer de pulmón inoperable y tumor demasiado grande para aplicar RT radical tienen mal pronóstico y las opciones terapéuticas son limitadas. El control de sus síntomas y el mantenimiento de su calidad de vida, por consiguiente, debe ser el objetivo principal del tratamiento. Esta revisión ha mostrado que la RT paliativa al tórax parece ser efectiva para controlar los síntomas molestos del tumor intratorácico. Hubo un resultado consistente en todos los estudios, que los síntomas mejoraban hasta cierto punto y por algún tiempo, después de la RT. Es concebible, pero poco probable, que se trate de un efecto placebo grande y reproducible. Sin embargo, no hubo pruebas consistentes para apoyar el criterio de que dichos regímenes más largos y más fraccionados se asociaran con una paliación mejor o más duradera. Los pacientes con CPCNP y síntomas torácicos que necesitan tratamiento paliativo pueden ser tratados con seguridad y efectividad con regímenes de RT de una o dos fracciones. Si se utiliza el régimen con 17 Gy/2F deben tomarse medidas para reducir la dosis que recibe la médula espinal (Macbeth 1996). Puede ser más práctico reducir la dosis a fracciones de 16 Gy/2F (DBE 1,7 = 91) que en una serie no aleatoria de 91 pacientes (Lupattelli 2000) mostró ser efectiva, sin casos de mielopatía. Los metanálisis no indican que haya ventajas significativas en la supervivencia al administrarle a los pacientes regímenes más fraccionados con mayores dosis biológicas. Incluso si se supone una tasa de supervivencia al año del 35% en el brazo de dosis inferior para los pacientes con EF 0-1, entonces el análisis más optimista indicaría que un régimen más fraccionado podría solamente aumentarla al 39%. La RT paliativa en dosis altas se asocia claramente con más visitas al hospital y más toxicidad, por lo que el equilibrio entre el beneficio y el riesgo debe ser evaluado con cuidado y tratado abiertamente con cada paciente. Los principales resultados se resumen en una tabla de resumen de los hallazgos. Resumen de los hallazgos para la comparación principal Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia El objetivo principal de esta revisión fue evaluar el efecto de los regímenes de radioterapia paliativa sobre los síntomas torácicos debidos a CPCNP. Todos los artículos informaron el efecto sobre los síntomas torácicos, aunque el método de evaluarlos varió entre los artículos. Dicho método varió entre la evaluación de un médico de los síntomas en puntos temporales fijos hasta registros diarios completados por los mismos pacientes. Independientemente del método de evaluación, se informó que todos los regímenes de radioterapia se asociaron con mejoría en los síntomas torácicos, pero no es posible seleccionar un esquema de radioterapia que ofrezca la mejor paliación en cuanto al tamaño del efecto o la duración del efecto. Solamente tres estudios utilizaron puntuaciones validadas de CdV. En estos estudios, la mayoría de los dominios medidos no mostró diferencias significativas entre los dos brazos de tratamiento. Cuando se observaron diferencias, tendieron a ser transitorias y no evidentes en el siguiente punto de evaluación. Los efectos tóxicos a corto y largo plazo se informaron en todos los artículos, aunque los métodos de evaluación e informe tuvieron una gran variación entre los artículos. No se han demostrado diferencias significativas entre diversos regímenes, aunque el momento de aparición de los efectos tóxicos agudos varió según el tamaño de la fracción en un artículo (Sundstrom 2004). La mielitis por radiación fue poco frecuente, pero se debe tener precaución con las dosis que recibe la médula espinal y se debe considerar proteger la médula espinal en los regímenes mayores de DBE, p.ej. 17Gy/2#, 39Gy/13#. El efecto de la radioterapia sobre la respuesta radiológica está menos documentado; menos estudios informan sobre este resultado y muchos estudios solamente evalúan la respuesta radiológica con rayos X de tórax en lugar de con TC. No se pueden establecer conclusiones sobre qué esquema de RT tiene un mayor efecto sobre la respuesta radiológica. El efecto conocido del estado funcional sobre la supervivencia general se mostró con estudios que reclutaron solamente pacientes con EF deficiente que tuvieron la mediana de supervivencia más baja y con estudios que reclutaron solamente pacientes con EF bueno y tuvieron la supervivencia más alta. Cuando se estratificó por el estado funcional, los regímenes de RT con más fracciones no mostraron diferencias estadísticas en la supervivencia al año en comparación con los regímenes con menos fracciones. El metanálisis por estadio no se intentó ya que muchos de los estudios originales no especificaron los métodos de estadiaje y una gran proporción de pacientes habrían sido tratados sin herramientas modernas de estadiaje como TC/TEP. 6

7 Calidad de la evidencia Se incluyen en esta revisión 14 ensayos aleatorios que representan a 3708 pacientes, de los cuales 3576 fueron evaluables y cuyos resultados se informaron. Se han identificado varias limitaciones clave. Los métodos de evaluación de los síntomas y la toxicidad variaron entre los estudios en los detalles y la calidad (ver Descripción de estudios, anteriormente). Solamente tres estudios utilizaron puntuaciones validadas de CdV, lo que dio lugar a pruebas de calidad baja cuando se evaluó la toxicidad aguda. El informe de la mielopatía por radiación fue más consistente y para este resultado se consideró que la calidad de las pruebas fue moderada. Se utilizó una amplia gama de regímenes de radioterapia, lo que hizo difícil realizar comparaciones, y los datos estratificados por el estado funcional solamente estaban disponibles para el 56% de los pacientes, por lo que se consideró que las conclusiones obtenidas del metanálisis solamente representan pruebas de calidad moderada. A menudo, para la evaluación del estadio y la respuesta tumoral no se utilizó imaginología transversal, lo que dio lugar a pruebas de baja calidad cuando se evaluó la respuesta radiológica. Sesgos potenciales en el proceso de revisión Es probable que la mayoría de los ensayos relevantes se haya incluido en esta revisión ya que se realizó una búsqueda sistemática con criterios amplios en la bibliografía, además de la consulta con expertos en radioterapia pulmonar. Cuando no hubo suficientes datos disponibles en los informes publicados se hicieron intentos para obtener los datos no publicados. Mohamed 2012 que sólo se informó en forma de resumen y del que estaban disponibles datos insuficientes, no se ha incluido. No fue posible obtener los datos de la supervivencia estratificados por el estado funcional para todos los sujetos y solamente el 56% de los pacientes está representado en el metanálisis de la SG al año. Los datos sobre la toxicidad por radioterapia también estuvieron incompletos. Todos los ensayos informaron el efecto de la radioterapia sobre los síntomas torácicos graves pero las herramientas de evaluación no estaban estandarizadas entre los ensayos, por lo que las comparaciones son difíciles. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones El metanálisis en este artículo difiere del metanálisis Fairchild 2008, que mostró un efecto beneficioso en la supervivencia de los regímenes de radioterapia con una "dosis biológica equivalente" (DBE) mayor calculada. Sin embargo, este metanálisis incluyó brazos de tratamiento con DBE aproximadamente equivalentes (p.ej. Senkus-Konefka 2005 cuyos dos brazos habían calculado la DBE de 28 Gy y 29,6 Gy) y los brazos de tratamiento de Teo 1988 se asignaron erróneamente (43,7 Gy asignado como brazo con "dosis inferior"; 42,8 Gy asignado como brazo con "dosis mayor"). El artículo Reinfuss 1999 no se incluyó en el artículo Fairchild, aunque los dos "brazos inmediatos" habrían cumplido los criterios de inclusión. A partir del artículo no está claro cómo se distribuyeron los pacientes en los tres brazos de Simpson En las tablas impresas se señala que el número de participantes en cada brazo es 136, aunque el número máximo de pacientes en cualquier brazo fue 112. De forma similar, los datos de Sundstrom 2004 muestra 146 pacientes en el brazo de DBE menor y 130 pacientes en el brazo de DBE mayor y ninguno coincide exactamente con los brazos informados en el artículo. Estos errores y omisiones pueden haber provocado factores de confusión no intencionales y dar lugar a una diferencia significativa evidente en la supervivencia, cuando dicha diferencia no existe. Se debe señalar que la hipótesis en el artículo Fairchild difiere de la de esta revisión ya que ellos buscaban una diferencia en la supervivencia según la DBE calculada, mientras que en esta revisión se buscaba una diferencia en la supervivencia según el número total de fracciones prescritas. El metanálisis Fairchild 2008 siguió un enfoque diferente al de esta revisión al utilizar la DBE calculada para comparar los regímenes. Aquí se eligió un enfoque diferente al comparar los regímenes sobre la base del número de fracciones utilizadas en los regímenes. Se considera que esta sería una comparación más útil y con mayor relevancia clínica ya que el número mayor de fracciones incluye no solo más uso de recursos, sino también más incomodidad para los pacientes. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y síntomas torácicos, especialmente aquellos con estado funcional (EF) deficiente, se debe tratar con ciclos cortos de RT paliativa (como 10 Gy/1F o 16 a 17 Gy/2F). Se debe tener cuidado para evitar irradiar, o para reducir la dosis, a la médula espinal si se usa 17 Gy/2F. Esta revisión no aporta pruebas sólidas para indicar que los pacientes seleccionados con buen EF se deban considerar para el tratamiento con regímenes paliativos más fraccionados (como 36 Gy/12F). Si se considera aceptable ofrecer estos regímenes a los pacientes, una discusión informada debe dejar claro el posible efecto muy moderado sobre la supervivencia, sopesado con las visitas extra al hospital y el aumento en el riesgo de toxicidad (especialmente esofagitis). Implicaciones para la investigación Se necesitan más estudios de investigación sobre los efectos tóxicos agudos de la RT paliativa con fracciones grandes para el cáncer de pulmón y sobre la manera de reducirlos. Es necesario realizar más estudios de investigación sobre la función de la RT radical en comparación con la RT paliativa con dosis altas, en pacientes con buen EF con tumores voluminosos y sin metástasis manifiestas. En particular se necesita mayor homogeneidad en los criterios de ingreso y los regímenes de tratamiento. Sin embargo, en el futuro puede ser difícil realizar ensayos grandes que comparen diferentes regímenes de RT debido al aumento de la administración de quimioterapia sistémica. La consideración de la quimioterapia y su función cada vez mayor en la paliación de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no estuvo incluida dentro del campo de acción de esta revisión. No obstante, existe una clara necesidad de realizar más investigación sobre la integración de la quimioterapia con la RT paliativa. Los estudios de investigación futuros también podrían considerar la administración de agentes radiosensibilizantes para mejorar las respuestas sintomáticas y la duración de la respuesta y la función de la irradiación reiterada para el control de los síntomas después de recidiva local, incluida la efectividad de la braquiterapia endobronquial. 7