Hospital JM Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia; IMIB-Arrixaca; CIBERER

Transcripción

1 Estado actual del tratamiento de la PTI María L Lozano Hospital JM Morales Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia; IMIB-Arrixaca; CIBERER La trombopenia inmune primaria (PTI) es una patología autoinmune caracterizada por una destrucción prematura de plaquetas y un defecto de su producción. Los tratamientos tradicionales para PTI han consistido predominantemente en la supresión y/o modulación inmune. Sin embargo, el conocimiento actual de la incapacidad de una producción adecuada de plaquetas ha llevado al desarrollo de nuevos tratamientos cuya diana es el receptor de trombopoyetina, promoviendo la diferenciación y maduración de megacariocitos y la generación de plaquetas. La presencia y/o severidad de los síntomas de sangrado y el recuento de plaquetas son los dos criterios mayores que se tienen en cuenta a la hora de tomar decisiones terapéuticas de pacientes con PTI. El objetivo tradicional de tratamiento es alcanzar recuentos de plaquetas hemostáticos (>20-30 x 10 9 /L, para la mayor parte de pacientes) minimizando las toxicidades relacionadas con el tratamiento. Sigue existiendo cierta falta de unanimidad en la guía existente acerca del mejor tratamiento a administrar en segundas y posteriores líneas, y en la vida real se observan desviaciones importantes en aspectos en los que sí existe consenso en las guías acerca del manejo diagnóstico-terapéutico de estos enfermos 1. En general, la hospitalización y los tratamientos de emergencia se indican en pacientes con PTI que presentan sangrado interno o mucocutáneo importante. Corticosteroides Estos fármacos representan la primera línea terapéutica que consiguen que la mayoría de pacientes (80-90%) alcancen respuestas a corto plazo 2. Sin embargo, sólo 10-30% de los pacientes mantienen remisiones con la observación, una vez retirados. En pacientes con diabetes, hipertensión, obesidad, osteoporosis, úlcera péptica, cataratas y/o psicosis, pueden estar contraindicados. Estos fármacos actúan reduciendo la capacidad fagocítica del sistema reticuloendotelial y disminuyendo la producción de autoanticuerpos. Si los corticosteroides no están contraindicados, la práctica habitual es iniciar con una dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o prednisolona oral durante menos de tres semanas. Posteriormente se reducirá el tratamiento paulatinamente, manteniendo máximo 2-3 meses dosis mayores a 5 mg/día, siendo lo deseable la retirada completa. También se han empleado dosis elevadas de dexametasona de 40 mg/día durante 4 días cada 2-4 semanas hasta un 1

2 máximo de 4-6 ciclos, lo que puede resultar en elevaciones más rápidas de plaquetas y potencialmente más remisiones prolongadas cuando se emplean como primera línea 3. Inmunoglobulinas intravenosas Las inmunoglobulinas intravenosas pueden tener capacidad inmunomoduladora a través de los receptores Fc, implica dos eliminación de anticuerpos antiplaquetas 4. La dosis óptima y el régimen de administración de inmunoglobulinas i.v. en pacientes con PTI no se ha establecido, y suele administrarse conjuntamente a corticosteroides. Aunque la dosis estándar se considera 1g/kg durante 2 días consecutivos, esta puede reducirse a una única infusión de 1g/kg; también puede administrarse según el esquema original empleado en pacientes pediátricos de 0,4 g/kg/día durante 5 días. El tratamiento con inmunoglobulinas i.v. da lugar a un incremento de las cifras de plaquetas en 1-3 días en el 80% de pacientes, tanto esplenectomizados como no esplenectomizados. Sin embargo, además de costoso, los efectos son transitorios, con reducciones de plaquetas a cifras iniciales a las 3-4 semanas. En general se acepta que este tratamiento se reserva para situaciones de emergencia en pacientes en los que se precisa una elevación rápida de las cifras de plaquetas debido a sangrado severo, o en embarazadas que no puedan ser tratadas con dosis elevadas de esteroides. Esplenectomía La esplenectomía es efectiva en el 60% de los pacientes, y en un 10% adicional consigue remisiones parciales que permiten una reducción en el empleo de tratamientos concomitantes 5. La tercera parte de los pacientes restantes, o no responde, o experimenta recaídas, la mayoría en los dos años que siguen a la esplenectomía. La tasa de respuestas es menor y la morbimortalidad asociada a la cirugía es superior en pacientes mayores. Aparte de la edad, no hay predictores fiables de respuesta a esplenectomía, con la posible excepción de estudios de medicina nuclear con plaquetas marcadas radiactivamente, una prueba disponible en escasos lugares y poco estandarizada 6. Los riesgos fundamentales de la esplenectomía son fenómenos trombóticos, sangrado, hipertensión pulmonar e infecciones siendo el riesgo de sepsis portesplenectomía del 1,4% en el primer año tras la cirugía, y permaneciendo elevado durante la vida del paciente. Agonistas del receptor de la trombopoyetina Durante los últimos años se ha producido un cambio extraordinario en el manejo de pacientes adultos con PTI. Dos agonistas del receptor de la trombopoyetina, romiplostim (N-Plate), y eltrombopag (Revolade) han sido aprobados por la EMA para el tratamiento de pacientes adultos con PTI en 2

3 , en base a estudios multicéntricos aleatorizados controlados con placebo, incluso en pacientes esplenectomizados y refractarios 7,8. El romiplostim es un análogo peptídico de la trombopoyetina que se administra por vía subcutánea semanalmente (1-10 g/kg, media 3-4 g/kg ), mientras que eltrombopag es una molécula oral no peptídica que se administra diariamente a dosis de 25, 50, o 75 mg (media 50 mg). Este último debe ser tomado en ayunas o en ausencia de comidas o productos medicinales que contengan cationes polivalentes, pues interfieren en su absorción. Es necesaria una reducción del 50% de la dosis en individuos con ascendencia asiática. El efecto de ambos agentes es dosis dependiente, y ocurre a la/s 1-2 semanas del inicio. Tanto romiplostim como eltrombopag muestran una eficacia en torno al 80% en alcanzar cifras de plaquetas superiores a 50 x 10 9 /L en pacientes refractarios a otros tratamientos, con respuestas mantenidas con seguimientos de hasta 5 años 9,10. Aunque la mayoría de efectos adversos asociados con estos tratamientos hasta la fecha han sido moderados, no se pueden excluir efectos más graves a largo plazo. Ha sido observado un incremento en la reticulina en médula ósea en <5% de pacientes que reciben agonistas durante al menos 12 meses. Respecto a la incidencia de tromboembolismo, esta es del 4,6 y del 5,2 casos/100 pacientes-año, con eltrombopag y romiplostim, respectivamente, incidencia similar a la descrita en la población general con PTI 11. Sin embargo, hay que destacar que los pacientes de mayor riesgo trombótico (aquellos con historia de tromboembolismo o con aterosclerosis conocida) fueron excluidos de algunos de los ensayos clínicos. En el 13% de pacientes tratados con eltrombopag se han descrito anomalías bioquímicas hepatobiliares que obligan a un seguimiento periódico, aunque en la mayoría estas alteraciones son limitadas o se resuelven sin consecuencias clínicas. Además de mecanismos de inducción de producción plaquetaria, estos agentes parecen ser capaces de facilitar la tolerancia inmune a autoantígenos plaquetarios, y por ello de suprimir la patogenia autoinmune de la PTI. En base a los datos publicados hasta el momento, parece que en el 25-30% de pacientes que reciben un agonista del receptor de la trombopoyetina sería esperable que se alcance una respuesta mantenida tras la discontinuación del agente 12,13. Otros tratamientos empleados fuera de indicación Rituximab El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-cd20, que induce la lisis de linfocitos B, empleado fundamentalmente para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, leucemia linfática crónica y artritis reumatoide. En PTI de adultos, induce respuestas a dosis convencionales (375 mg m -2 semanalmente x 4 semanas) en el 50-60% de pacientes, durante una mediana de 10,5 meses 14, aunque a los 3-5 años solo un 20% de pacientes mantienen dicha respuesta. Dosis más bajas también son eficaces 15, y aunque existe beneficio de la 3

4 coadministración de dexametasona, esto es a expensas de mayores efectos adversos graves en el grupo de tratamiento combinado 16. A pesar de que el tratamiento con rituximab parece ser relativamente seguro, hay evidencia de efectos adversos potencialmente graves, incluyendo reactivaciones de infecciones, síndrome de liberación de citocinas, distress respiratorio agudo y leucoencefalopatía multifocal progresiva. Resto de agentes Otros fármacos, incluyendo alcaloides de la vinca, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A, danazol, dapsona, micofenolato de mofetilo, e interferon 2, han sido empleados en el tratamiento de la PTI 16. Las respuestas a estos agentes suelen lentas y ocurrir en aproximadamente 30-60% de los pacientes. No suelen emplearse ampliamente, en base a la elevada toxicidad que presentan y a la disponibilidad en la actualidad de otros agentes. Respecto al empleo de inmunoglobulina policlonal anti-d, aunque aprobada en EEUU para el tratamiento de niños y adultos con PTI Rh+ no esplenectomizados, en Europa no ha sido concedida dicha autorización, por lo que raramente es empleada. La terapia de emergencia con concentrados de plaquetas es ineficiente a medio plazo, pero puede contribuir (sobre todo si se han administrado inmunoglobulinas o altas dosis de esteroides) al cese a corto plazo de sangrado en situaciones de emergencia 18. En general se recomienda evitar fármacos antiagregantes (antiinflamatorios no esteroideos, aspirina, tienopiridinas) si las cifras de plaquetas son inferiores a 50 x 10 9 /L. Respecto a pacientes anticoagulados con antivitaminas K se aconseja en caso de cifras de plaquetas < 50 x 10 9 /L sustituir por heparinas de bajo peso molecular, a mitad de dosis si plaquetas /L, y suspensión si cifras < 20 x 10 9 /L. Bibliografía 1. Lozano ML, Revilla N, Gonzalez-Lopez TJ, Novelli S, González-Porras JR, Sánchez-Gonzalez B, et al. Real-life management of primary immune thrombocytopenia (ITP) in adult patients and adherence to practice guidelines. Ann Hematol. 2016;95: Pamuk GE, Pamuk ON, Başlar Z, Ongören S, Soysal T, Ferhanoğlu B, et al. Overview of 321 patients with idiopathic thrombocytopenia purpura. Retrospective analysis of the clinical features and response to therapy. Ann Hematol. 2002;81: Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, De Rossi G, Leone G, Gugliotta L, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109:

5 4. Imbach P, Lazarus AH, Kühne T. Intravenous immunoglobulins induce potentially synergistic immunomodulations in autoimmune disorders. Vox Sang. 2010;98: Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess longterm platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004;104: Cuker A, Cines DB. Evidence-based mini review: is indium labeled autologous platelet scanning predictive of response to esplenectomy in patients with chronic immune thrombocytopenia? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet. 2008;371: Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomized, double blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2009;373: Kuter DJ, Bussel JB, Newland A, Baker RI, Lyons RM, Wasser J, et al. Longterm treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol. 2013;161: Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013;121: Sarpatwari A, Bennett D, Logie JW, Shukla A, Beach KJ, Newland AC, et al. Thromboembolic events among adult patients with primary immune thrombocytopenia in the United Kingdom General Practice Research Database. Haematologica. 2010;95: Gonzalez-Lopez TJ, Pascual C, Alvarez-Roman MT, Fernandez-Fuertes F, Sanchez-Gonzalez B, Caparros I, et al. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia. Am J Hematol. 2015;90:E Newland A, Godeau B, Priego V, Valliard J-F, Fernandez MFL, Orejudos A, et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol. 2016;172: Arnold DM, Dentali F,Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146: Provan D, Butler T, Evangelista ML, Amadori S, Newland AC, Stasi R. Activity and safety profile of low-dose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2007;92: Gudbrandsdottir S, Birgens HS, Frederiksen H, Jensen BA, Jensen MK, Kjeldsen L, et al. Rituximab and dexamethasone vs dexamethasone 5

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