Revelación de conflictos de interés

Transcripción

1 Revelación de conflictos de interés Dr. Guillermo Drelichman Conferencia: "Desórdenes plaquetarios mediados por anticuerpos: PTI" Relaciones financieras: Ninguno que declarar Uso off-label o no aprobado: No

2 "Desórdenes plaquetarios mediados por anticuerpos: PTI" Dr. Guillermo Drelichman Servicio de Hematología, hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires, Argentina

3 "Desórdenes plaquetarios mediados por anticuerpos: PTI" La PTI es uno de los desórdenes hemorragíparos adquiridos más frecuentes. Es una enfermedad inmune caracterizada por un incremento en la destrucción periférica de plaquetas que resulta en: Plaquetopenia. Diátesis hemorrágica.

4 "Desórdenes plaquetarios mediados por anticuerpos: PTI" PTI infantil Benigna De curso agudo y autolimitado Resolución espontánea en un 80-90%, dentro de los 6 meses % antecedentes previos (1 3 sem) de cuadros virales. Niño sano. Edad: 1 10 a (pico de incidencia: 5 a) Sexo: fem. = masc. Síndrome purpúrico: seco (70%) húmedo (30%). < 1 año: vacunación. No visceromegalias adenopatías ni alteraciones óseas. Prevalencia: 5.8 a 7.8 casos cada niños La mortalidad es < 1% ( Hemorragia en SNC).

5 PTI EN NIÑOS: ENFERMEDAD INMUNE En la PTI agudas El anticuerpo Anti-plaquetario es secundario a un antígeno viral Los anticuerpos pueden tener reacción cruzada contra antígenos específicos plaquetarios. La unión de un antígeno viral con su anticuerpo específico forma un complejo inmune que se une al receptor Fc plaquetario.

6 PTI EN NIÑOS: ENFERMEDAD INMUNE En la PTI Crónica El origen del auto anticuerpo es el de una enfermedad auto inmune con formación de auto anticuerpos contra las glicoproteínas La interacción con el factor Von Willebrand (vwf; Gp Ib /IX, V). La interacción con el Fibrinògeno (Gp IIb / IIIa) Interviene en la agregación y en la adhesión plaquetaria. Puede co-existir plaquetopenia con alteración en la función plaquetaria.

7 "Desórdenes plaquetarios mediados por anticuerpos: PTI" Las infecciones agudas aparecen generalmente como el gatillo inicial, pero sirven también para perpetuar una alteración inmunológica ya establecida. 1. Anticuerpos antiplaquetarios y destrucción plaquetaria: anticuerpos anti plaquetarios contra GPIIb/IIIa y GPIb/IX (70% de los casos) 2. Rol de las células T: la ausencia de auto anticuerpos en un 30 40% de los pacientes sugiere la presencia de un mecanismo adicional responsable de la destrucción plaquetaria: citotoxicidad directa mediada por células T 3. Supresión de la producción plaquetaria: daño a los megacariocitos y disfunción

8 Anticuerpos anti plaquetarios dirigidos contra las glicoproteínas (GPIIb/IIIa y GPIb/IX. han sido reportados en un 50 70% de los casos La ausencia de auto anticuerpos en un 30 40% de los pacientes sugiere la presencia de un mecanismo adicional responsable de la destrucción plaquetaria. PTI AGUDA Los anticuerpos. opsonizan las plaquetas para su clearence por el SRE ( bazo). El clearence de plaquetas está aumentado: sobrevida de minutos vs. 9,9 días en pacientes sanos. La cito toxicidad directa mediada por células T frente a los megacariocitos y las plaquetas son otro mecanismo de trombocitopenia

9 En la actualidad hay suficiente evidencia de que la producción de plaquetas esta disminuida Supresión de la producción plaquetaria Daño a los megacariocitos y disfunción esta mediada por: 1) Citotoxicidad por anticuerpos 2) Disregulación inmune por citoquinas La TPO no se encuentra elevada Llevando a una megacariocitopoyesis y trombopoyesis defectuosa.

10 PTI CRONICA En respuesta a un estímulo autoinmune, se produce interacción entre las células presentadoras de antígenos (CPA) y los linfocitos T La activación de las células T y las células B productoras de anticuerpos se produce a través de mecanismos mediadas por citoquinas. Diferentes niveles de citoquinas han sido reportados (IL-2, IFN γ e IL-10 )en el 60% de las PTI crónica vs 9% de las PTI aguda Estudios sugieren que una alta relación LTh1/LTh2 sería un factor importante en etiología de la PTI crónica Como consecuencia de la activación inmune, IL-2 e IL10 potente activador de la las células B

11 NUEVOS AVANCES EN TROMBOCITOPENIA INMUNE EN PEDIATRIA Que hay de nuevo? REGISTROS GUIAS Y CONSENSOS Nuevas estrategias terapéuticas Fundación ICIS Consenso de Vicenza

12 Grupo Cooperativo de Estudio Internacional en PTI En 1997 se produce un hito importante en la historia de la PTI al fundarse el Grupo Cooperativo de Estudio Internacional en ITP (International Cooperative ITP Study Group = ICIS). Este grupo involucra a más de 500 médicos de más de 60 países en diferentes proyectos que han registrado a más de pacientes desde el inicio.

13 Grupo Cooperativo de Estudio Internacional en PTI Duración del proyecto Pacientes (n) Investigadores (n) Instituciones (n) Países (n) Registro Registro diagnóstico y durante el seguimiento Registro de Esplenectomia PARC PTI historia natural de la ITP (cerrado en el año 2000). Evaluó los síntomas de sangrado al por 2 años (cerrado en el año 2004). Desde 1998 Desde 2004 PARC = Pediatric and Adult Registry on Chronic ITP Hay un registro para pacientes esplenectomizados y uno para ITP crónica aún abiertos

14 NUEVOS AVANCES EN TROMBOCITOPENIA INMUNE EN PEDIATRIA Que hay de nuevo? Nuevas estrategias terapéuticas Fundación ICIS Consenso de Vicenza

15 PROBLEMÁTICA TROMBOCITOPENIA INMUNE INFANTIL El diagnóstico y el manejo son aún dependientes de la experiencia clínica y de las observaciones más que de la evidencia de trabajos clínicos científicos. Uno de los principales obstáculos es la falta de consenso y estandarización en la terminología de las definiciones y en los criterios de respuesta

16 6 meses?!?? AGUDA 12 meses!!? PTI? Recidivante??? Primarias? CRONICA?!?! Secundarias??!? Inmune? Idiopática?? Corticodependiente?

17 GUIAS Guías de la Society of Hematology. Blood 1996;88:3-40. Guías Británicas Br J Haematol 2003;120: Guías Japonesas. Int J Hematol 2006; 83: Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Hematol 2007;14: International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 14 januaray 2010; volume 115. Guias Argentinas: Arch Argent Pediatr 2010;108(2):

18 Consenso de Vicenza Para tratar de disminuir la presente heterogeneidad utilizada en la terminología, se realizó un importante Grupo de Trabajo Internacional en octubre del 2007 con expertos en la materia, que fue conocido como el Consenso de Vicenza. Blood 2009; 113:

19 Consenso de Vicenza Se decidió cambiar 1. El término idiopático por el de inmune para enfatizar el mecanismo mediado por la inmunidad de la enfermedad PTI IDIOPATICA PTI INMUNE 2. Se decidió diferenciar las formas primarias de las secundarias. El término primaria indica ausencia de algún agente causal basal o iniciador. PTI PRIMARIA PTI SECUNDARIA Blood 2009; 113:

20 Consenso de Vicenza 3. El término púrpura se sugiere como inapropiado ya que en una gran proporción de pacientes los síntomas de sangrado son escasos o están ausentes. PTI PTI: Trombocitopenia Inmune Primaria 4. El umbral del recuento plaquetario necesario para el diagnóstico se define en plaquetas/ mm plaquetas/ mm plaquetas/ mm3 Blood 2009; 113:

21 Consenso de Vicenza 5. Respuesta al tratamiento: RB: Respuesta buena superior a /mm3 6. RP Respuesta parcial superior a e inferior a /mm3 Blood 2009; 113:

22 DEFINICIONES: Para el diagnóstico de PTI primaria deberán estar presentes los cuatro requisitos siguientes: Por ejemplo mononucleosis infecciosa, hepatitis) Ausencia de enfermedad infecciosa concomitante En caso de ser una PTI asociada a alguna patología reconocible se denominará PTI secundaria, y se especifica la Trombocitopenia enfermedad de RP< mm3 base por ej., PTI secundaria - asociada a lupus PTI Secundaria Primaria Ausencia de patología sistémica de base Por ejemplo 1) lupus eritematoso sistémico 2) síndrome de inmunodefi ciencia adquirido, 3) linfoma. Megacariocitos normales o aumentados en MO o RC espontánea o inducida por IgG-IV en pacientes a los que no se realizó MO

23 Consenso de Vicenza; EVOLUCION PTI Aguda PTI Crónica PTI Recidivante Cortico- dependiente Reciente diagnóstico Persistentes Crónicas Recidivantes Blood 2009; 113:

24 FORMAS CLINICAS DE PTI PTI aguda PTI crónica PTI Recidivante PTI Corticodependiente Frecuencia 70-80% 10-20% 3-6% 3-6% Evolución benigna, autolimitada con resolución espontánea dentro de los 6 meses persistencia de la plaquetopenia ( < / mm3) por más de 6 meses. Benigna, aguda, autolimitada, con resolución espontánea. la normalización del RPL depende de la dosis de corticoide. > incidencia de Colagenopatias Etiología post infecciosa (post viral) o post vacunación Auto-anticuerpos postinfecciosa o post vacunación Variante de PTI crónica. Auto-anticuerpo

25 Consenso de Vicenza FORMAS CLINICAS DE LA TROMBOCITOPENIA INMUNE Reciente diagnóstico Persistente Crónica Recidivante Frecuencia 50% 30% 20% 2-4% Evolución benigna, autolimitada con resolución espontánea dentro de los 3 meses persistencia de la plaquetopenia ( < / mm3) por más de 3-12 meses. persistencia de la plaquetopenia ( < / mm3) por más de 12 meses recuento Plaquetario (< 100 x 10 9 /l )luego de haberse alcanzado remisión. Benigna, aguda, autolimitada, con resolución espontánea. Etiología post infecciosa (post viral) o post vacunación Post infecciosa Autoanticuerpos Post infecciosa

26 CONTROVERSIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PTI AGUDA PEDIATRICA TRATAMIENTO VS. NO TRATAMIENTO

27 TRATAMIENTO VS NO TRATAMIENTO Enf. benigna Autolimitada Resolucion espontanea Altos costos vsbajo % de complicaciones Enf. Benigna Hemorragia SNC Durante el 1er mes Alta mortalidad, secuelas Altos costos vs secuelas No Tratamiento Tratamiento Tratamiento durante el 1 er mes del diagnóstico

28 HEMORRAGIA EN SNC Nº paciente Rec. plaquetario Dx de PTI a la H. SNC sobrevida Medeiros 56 <20x10 9 /L=100% <1m: 51% 54 % 1996? <10x10 9 /L=73% >1m: 35% Lilleyman % x 2 sem. 50 % George % <15 x 0 9 /L=70% x 2 sem % Registro II <20x10 9 /L=100% < 1 mes? HNRG Bs.As ,7 % <20x10 9 /L=100% x 2 sem. 57%

29 Proporción de pac. (%) Proporción de pac. (%) PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE ESTUDIOS RANDOMIZADOS RTO. PLAQ. >20x10 9 /L RTO. PLAQ. >50 x10 9 /L A B C D E 0 A B C D E Respuesta Rto. Plaq. A 72 hs. del comienzo del trat. En 199 niños con PTI aguda y Rto. Plaq. 20x10 9 /L. Dos estudios canadienses randomizados. A) IgG EV 1g/kg x2; B) IgG EV 0.8g/kg x1; C) prednisona oral 4mg/Kg/d; D) Anti-D EV 75 µg x2; E) No tratamiento.

30 Proporción de pac. (%) TRATAMIENTO CON CORTICOIDES ALTAS DOSIS POR VIA ORAL: 4 mg/kg./día por 4 días h. 48h. 7 días 65 Tiempo transcurrido desde el comienzo del tratamiento

31 PTI AGUDA EN PEDIATRIA INDICACIONES DE TRATAMIENTO Si bien, la mayoría de los pacientes experimentan solamente sangrados menores, como epistaxis, petequias y hematomas. Los eventos hemorrágicos severos como la hemorragia intracraneal, hematuria y sangrado gastrointestinal son afortunadamente raros, pero son los que justifican los objetivos del tratamiento. Todos los niños con PTI aguda con RPL al diagnóstico < 20x 10 9 /L (alto riesgo de hemorragia en SNC) recibirán la mínima terapia que logre un rápido incremento del RPL para obtener niveles hemostáticos (>20 x 10 9 /L o 50 x 10 9 /L).

32 TRATAMIENTO DE 1 era LINEA PARA PTI AGUDA Estrategia recomendada Porcentaje de respuesta Tiempo promedio recuperación RP Toxicidad Respuesta sostenida Anti D IV µg/kg 50-77% de respuesta dependiendo de la dosis El 50% responde en las primeras 24 hs Cefalea, fiebre, escalofríos. Hemolisis y fallo renal raros 1/3 de los pacientes presentan recaídas en el RP después de la 2-6 semanas IVIg única dosis g/kg Efectivo en el 80% de los pacientes 1-2 días Cefalea y fiebre Prednisona 1-2 mg/kg/día x máximo 14 días 4 mg/kg/día x 4 días El 75% de los pacientes responden y depende de la dosis 2-7 días Cambios en el estado de ánimo, gastritis y ganancia de peso Esperar y observar 2/3 de los pacientes recuperan el RP en aprox 6 meses Desde días hasta 6 meses La remisión espontánea es duradera

33 PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN LA EDAD PEDIATRICA Un 10-20% de las PTI en pediatría persiste la plaquetopenia (< mm3) por más de 12 meses denominándola PTI crónica. Tratamiento para la PTI crónica: Corticoides IgG EV Anti D Esplenectomia Un 10-20% de las PTI crónicas tienen respuesta parcial o ausente a estas combinaciones terapéuticas denominándolas PTI crónicas refractarias

34 PTI EN NIÑOS Experiencia de 30 años en el Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez

35 RECIENTE DIAGNOSTICO % PERSISTENTE % CRONICA % RECIDIVANTE % resolución espontánea dentro de los 3 meses Persistencia de la plaquetopenia ( < / mm3) por más de 3-12 meses. TOTAL % recuento Plaquetario (< 10000)luego de haberse alcanzado remisión Persistencia de la plaquetopenia ( < / mm3) por más de12 meses. Hospital de Niños R. Gutiérrez :

36 RECIENTE DIAGNOSTICO PERSISTENTE Nº pacientes 553 (62%) Masc./fem. 279/274 Nº pacientes 187 (21%) Masc./fem. 90/97 Edad x 61.8 m Edad x 78.9 m (r:2m-160m) (r:2m-160m) Hb x 10.50gr/dl Hb x 10.30gr/dl GB x mm 3 Plaquetas x mm 3 GB x mm 3 Plaquetas x mm 3 PTI Agudas No hay predominio en el sexo la anemia es secundaria a pérdida < Rto. Plaq. al diagnostico. x de seguimiento de 13.4 años ningún paciente presentó colagenopatías Hospital de Niños R. Gutiérrez :

37 PRIMARIAS vs. SECUNDARIAS PRIMARIAS : 740 pacientes VIROSIS RESPIRATORIA 78% VACUNAS 12% SIN ANTECEDENTES 10% SECUNDARIAS 93 pacientes VARICELA 23 % MONONUCLEOSIS INF. 6.4 % RUBEOLA 6.4 % HEPATITIS A/ PAROTIDITIS 5.3 % HIV 13.9 % INMUNODEFICIENCIAS 7.5 % LES 30 % SARAMPION 7.5 % Hospital de Niños R. Gutiérrez :

38 HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ: HEMORRAGIA EN SNC Nº pacientes 7 Frecuencia 0.7% Momento de aparición Evolución: Hemorragia en SNC con 4por 4 o IgG EV Plaquetas x al sangrado x 17.5, días intra tratamiento (corticoides a 2 mg/kg). 3 fallecieron 4 viven No mm³

39 Nº pacientes 119 (13.3%) Masc./Fem 44/75 Edad x 10.4a (r: 3m 16a) Hb x gr/dl GB x mm³ Plaquetas x mm³ PTI Crónicas: Predominio Fem. >edad > Rto. Plaq. al diagnostico. Hospital de Niños R. Gutiérrez :

40 Antecedentes infecciosos Sin antecedentes infecciosos Formas clínicas: Seca Húmeda Hemorragia SNC (10%) (90%) 88% 22% 1 pac. PTI Crónicas: Ausencia de antecedentes infecciosos > incidencia de Colagenopatias (LES) Colagenopatías 6 pac. (5%) x de seguimiento X 10.2a. (r. 1a.-22a.) Hospital de Niños R. Gutiérrez :

41 Nº pacientes 33 (3.7%) masc./fem. 20/13 Edad x Antecedentes infecciosos 57.9m (r:5m- 108m) 90% x n recidivas 3.5 (r. 1-6) Tratamiento Corticoides /IgG Respuesta Buena: 100% x seguimiento 12.2a. (1.4a.- 20a.) Sin antecedentes 10% Hospital de Niños R. Gutiérrez :

42 PTIA: tratamiento TRATAMIENTO Con corticoides 100% MO Con IgG EV: 10% de MO N: pacientes: 740 MO: Si Hemorragia SNC Sin tratamiento 192 (26%) 93% 0 Corticoides N:372 (67.8%) IgG ev N: 176 (32.2%) 2 mg/kg: 30 días (n: 345) 4 mg/kg por 4 días (n: 203) 800 mg/kg por 1 día (34%) 1 g/kg por 1-2 días (66%) 100% 7 100% 0 8% 0 11% 0

43 PTI Crónica: tratamiento. N: 119 TRATAMIENTO Conducta RB RP RN RB sostenida MORTALI DAD Sin tratamiento n: 37 (31%) NO Corticoides IgG ev 2 mg/kg: 30 días (n: 20) 1 gr/kg por 2 días + pulsos de mantenimiento a 1 gr/kg. (n:62) 0% 0% n:20 (100%) 34 (54.8%) Esplenectomia N: % 2 (3.2% ) 2 3.6% 26 (42%) % 0 Sangrado SNC:1 pac 27 (43.5%) 41 (93.1%) NO NO

44 PTI REFRACTARIAS Conducta RB RP RN RB sostenid a MOR TALI DAD Citostáticos Alcaloides de la vinca: n:7 Ciclofosfamida: n: 8 Azatioprina: n: 3 Anti CD20: n: (33%) 2 (40%) (20%) 7 (100%) 8 (100%) 2 (66%) 2 (40%) (20%) NO

45 MECANISMO DE ACCION DEL RITUXIMAB La unión de el anticuerpo monoclonal a las células B produce su lisis por 3 tipos de mecanismos: 1. Citotoxicidad y destrucción de las células B mediada por complemento: se activa la cadena del complemento produciéndose lisis de Células B mediadas por C3 y C3b. 2. Lisis directa de las células B mediado por las células NK 3. Fagocitosis del complejo célula B + rituximab por los macrófagos del bazo.

46 Características de los agentes estimulantes de la trombopoyesis. Droga TPO humana recombinante Estructura y mecanismo de acción Estimulación en el receptor que la TPO Ruta Estudios clínicos Comentarios EV el RP en pacientes que reciben quimioterapia suspendidos por Acs con reactividad cruzada para TPO endógena Factor de crecimiento megacariocítico humano recombinante pegilado AMG 531 (romiplostin) Eltrombopag (SB GR) AKR-501 Se une al receptor de TPO SC Aumenta el RP en pacientes oncológicos y con PTI se unen al receptor de TPO y una porción Fc de IgG que aumenta su vida media se une al receptor de TPO en región transmembrana se une al receptor de TPO en región transmembrana SC Vía oral (VO) VO Estudios en adultos refractarios fase 1 y 2 confirmaron eficacia Estudios en fase 2 y 3 confirmaron su eficacia Aumento del RP en voluntarios sanos. Estudios en ITP ongoing suspendidos por Acs con reactividad cruzada para TPO endógena Bien tolerado. Sin efectos adversos mayores a largo plazo Sin efectos adversos mayores a largo plazo Sin efectos adversos mayores a largo plazo

47 Características de los agentes estimulantes de la trombopoyesis. Estos agentes actúan promoviendo la proliferación / diferenciación megacariocitopoyética y la producción plaquetaria a través de la inducción de la fosforilación de los caminos de señales JAK2 y STAT5. Ambos agentes son bien tolerados. En dos pacientes tratados con AMG 531 desarrollaron aumento de reticulina en médula ósea inducido por el tratamiento que fue reversible con la suspensión del mismo

48 CONCLUSIONES DEFINICIONES: idiopático por inmune formas primarias de las segundarias Trombocitopenia inmune por PTI El umbral plaquetas/ mm3. Nueva terminología: Reciente diagnostico Persistentes Crónicas Recidivantes PTI (TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA) Es mas que una Desórdenes plaquetarios mediados por anticuerpos Indicación de Tratamiento en PTI aguda: RP < de /mm3 o sangrados que amenazan la vida

49 CONCLUSIONES En la actualidad el 70-80% de los niños con PTI Aguda es tratada con alguna de estas medicaciones disponibles Bloqueo del SMM: Esteroides: Metilprednisolona >10 mg/ Kg./díia, Prednisona: 4 mg/kg./día por 4 días; Prednisona 2 mg/kg./día por 28 días. IgG EV: 800 mg/kg dosis única.1gr/kg. dosis única, 1gr/Kg. Por dos días 2 gr./kg./dosis única. Anti D: 75 microgramos/kg. dosis única Tratamiento Vs. No tratamiento El enigma que tenemos que resolver es cual es el equilibrio para esta benigna enfermedad

50 Muchas Gracias Dr. Guillermo Drelichman