Eficacia y seguridad de los nuevos an depresivos

Transcripción

1 Curso intensivo de actualización En psicofarmacología clinica Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacol ógica XXI Mundo real e intereses en competencia Eficacia y seguridad de los nuevos an depresivos Dr Fernando L González

2 O B J E T I V O S (sólo se analizan los resultados basados en la evidencia médica, A1) 1 Adherencia al tratamiento 2 Eficacia y Seguridad Estudios clinicos 3 Conclusiones 2

3 O B J E T I V O S (sólo se analizan los resultados basados en la evidencia médica, A1) 1 Adherencia al tratamiento 1 Adherencia al tratamiento - Compliance - Perfil de efectos - Poblaciones especiales 3

4 RESPUESTA La compliance al tratamiento con antidepresivos se encuentra favorecida por : 1 El grado de educación 2 La cantidad de episodios anteriores 3 Rapidez de acción de fármaco 4 5 Baja frecuencia de efectos secundarios Todas son correctas 6 1 y 2 son correctas

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6 Las tres fases del tratamiento Kupfer, 1991 No Depresión Remisión Recuperación Recurrencia Recaída X X Severidad Síntomas Síndrome Recaída Respuesta X Fases de Tratamiento Aguda Continuación Mantenimiento Tiempo

7 An depresivos : bloqueo de receptores - eficacia y efectos secundarios- tricíclicos a 1 M1 H1 NA + NRI SRI Inhibidores recaptación serotonina 5- HT2C SR I 5- HT2A desvenlafaxina agomela na MT1 SRI NRI 5- HT2C MT2 Stahl SM. Stahl s Essen al Psychopharmacology. 3rd ed. 2008; de Bodinat C et al. Nat Rev Drug Discovery Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

8 Adherencia: metabolismo citocromos glicoproteina P Metabollizador lento mayor posibilidad de tener efectos secundarios Tipo de metabolizador y efecto en los niveles de desvenlafaxina Concetração plasmática média de Desvenlafaxina (ng/ml) Metabolizador lento (n=7) Metabolizador rápido (n=7) Tiiempo(h) Datos de estudio abierto, de 2 períodos, de grupo paralelo, cruzado, dosis únicas de Pristiq 100 mg y Efexor XR 75 mg en voluntários sanos que eran metabolizadores rápidos o metabolizadores lentos a.

9 An depresivos : inicio de acción Efectos sinapsis Rápido inicio de acción Mejora compliance Efectos secundarios Efectos terapeu cos semanas

10 % de abandono por efectos adversos antes de 30 días (Demy enaere et al, 1998) 5.7 Fluoxe na 35.5 Amitrip lina Adherencia Baja compliance mas frecuente : Efectos secundarios severos Depresion leve o moderada Más de un episodio sexo hombres edad jóvenes bajo nivel de educación 2008

11 Tasa de adherencia an depresivos Prof. Sidney H. Kennedy University of Toronto 2004

12 1 OPCION Citalopram (n:4.041) 1439 n: OPCIONES n : 4 OPCIONES n: OPCIONES n: CAMBIO a: 2 3 CAMBIO a: CAMBIO a: 4 Venlafaxina Bupropion STAR*D (Sequenced Treatment Alterna ves to Relieve Depression) - 21% abandonos - 30% abandonos - 21% abandonos Nortrip lina Mirtazapina Tranilcipromina COMBINACION Sertralina T. cogni va POTENCIACION Citalopram + Bupropion Citalopram + Buspirona POTENCIACION AD en uso + Li o AD en uso + T3 Venlafaxina + Mirtazapina 70 % respuesta Citalopram + T. cogni va Dr Fernando L González 12

13 Sistema Control de Medicamentos Envase con microprocesador en la tapa que evalúa apertura y cierre de la misma Gold estándar en evaluar cumplimiento Monitorea fecha hora Conducta de adherencia Monitoreo con nuo e intervalos de dosis Simple en diferentes poblaciones de Pacientes

14 Estudios adherencia úl mos 10 años

15 Estudios adherencia úl mos 10 años

16 Compliance : fluoxe na vs triciclicos Compliance With Antidepressant Medication in the Treatment of Major Depressive Disorder in Primary Care: A Randomized Comparison of Fluoxetine and a Tricyclic Antidepressant Am J Psychiatry. 2000;157(3): doi: /appi.aj Adherencia Fluoxe na vs trcíoclicos 12 semanas Monitoreo computarizado de cumplimiento

17 Six month compliance with an depressant madica on in the treatment of mayor depressive disorder Demy enaere, Koen Interna onal Clinical Psychopharmac ology. 23(1): 36-42, January Adherencia en pacientes con depresión 17 mayor

18 Six month compliance with an depressant medica on in the treatment of mayor depressive disorder Adherencia en pacientes con depresión mayor Demy enaere, Koen Interna onal Clinical Psychopharmacol ogy. 23(1):36-42, January

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20 Efectos secundarios sexualidad Global Deseo exitación Orgasmo Severo Sertraline 27 Citalopram 55 Citalopram 82 Clomipramine 42 Venlafaxine 25 Paroxe ne 47 Venlafaxine 54 Paroxe ne 18 Citalopram 20 Fluoxe ne 46 Paroxe ne 44 Venlafaxine 16 Paroxe ne 17 Sertraline 43 Sertraline 39 Sertraline 15 Fluoxe ne 16 Venlafaxine 23 Fluoxe ne 31 Citalopram 14 Medio Duloxe ne 4 Fluvoxamine 6 Duloxe ne 11 Fluoxe ne 12 Escitalopram 3 Mirtazapine 6 Fluvoxamine 7 Mirtazapine 4 Fluvoxamine 3 Duloxe ne 5 Mirtazapine 4 Escitalopram 4 Mirtazapine 2 Moclobemide 4 Moclobemide 2 Fluvoxamine 3 Nulo Placebo 1 Escitalopram 1 Placebo 1 Placebo 1 Moclobemide 0.2 Placebo 1 Escitalopram 0.7 Moclobemide 0.4

21 Disfunción sexual : largo plazo Incidencia compara va Prof. Sidney H. Kennedy University of Toronto

22 Efectos secundarios : aumento de peso Aumento de peso Mirtazapina Paroxe na Fuoxe na Escitalopram Sertralina Venlafaxina bupropion

23 Severidad síntomas Agomela na vs Paroxe na: Sindrome de discon nuación después de una semana placebo placebo (n=43) P< paroxe na / paroxe na (n=61) Montgomery SA et al. Int J Clin Psychiatry P= agomela na / agomela na (n=61) 3.0 placebo (n=27) 12 semanas agom o parox remisión RANDOMIZACION 2 semanas doble ciego DESS

24 Adherencia agomelatina vs ISRS/ISRN Kasper S, et al. Europ Neuropsychopharmacol. 2010;20(suppl 3):S348 vs venlafaxine (Lemoine ) vs venlafaxine (Kennedy ) vs sertraline (Kasper) Agomela na mg/d 70.3% 73.0% 64.7% Comparador ac vo 61.7% 64.8% 58.3% vs fluoxe ne (Hale study) vs escitalopram (Quera- Salva ) Meta- analisis (diferencia entre tratamientos) 68.8% 70.6% 5.65 (2.39) P= % 68.9% Mayor % de pacientes que completan 6 meses de tratamiento con Agomela na

25 O B J E T I V O S (sólo se analizan los resultados basados en la evidencia médica, A1) 1 Adherencia al tratamiento 1 Adherencia Subtipo de población Dolor Ancianos perimenopausia 25

26 Dolor estudios Publicados duales Estudio Agente N Duración (semanas) Punto final Primario Mejora Significativa Vitton et al (2004) Milnacipran vs PBO Intensidad del dolor (dolor diario) Sí Gendreau et al (2005) Milnacipran vs PBO Puntaje promedio diario de dolor Sí Arnold et al. (2005) Duloxetina vs PBO Severidad promedio del dolor BPI Sí Arnold et al. (2004) Dwight et al. (1998) Sayar et al. (2003) Duloxetina vs PBO Venlafaxina vs PBO 15 8 Venlafaxina vs PBO FIQ (total y dolor) Cuestionario McGill del dolor VAS FIQ Puntaje de dolor Sí Sí Sí Ambas publicaciones están basadas en el mismo estudio. BPI = Breve Inventario del Dolor; VAS = Escala Análoga Visual. Vitton et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2004;19:S27-S35; Gendreau et al. J Rheumatol. 2005;322: ; Arnold et al. Pain. 2005;119:5-15; Arnold et al. Arthritis Rheum. 2004;50: ; Dwight et al. Psychosom. 1998;39:1417; Sayar et al. Ann Pharmacother. 2003;37:

27 ENRICHD SSRI y no TC reducen complicaciones y muerte en coronarios deprimidos Taylor, C. B. et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62: meses

28 The Canadian Cardiac Randomized Evalua on of An depressant and Psychotherapy Efficacy Trial (CREATE ) 12 semanas Placebo terapia interpersonal Citalopram terapia interpersonal Manejo clinico citalopram Manejo clínico placebo Citalopram manejo clinico 27 % remisión vs 16% 42 % respuesta vs 28 % IRRS BDI Y HAM- D psicoterapia poca respuesta

29 Tasa de respuesta an depresivos vs placebo en personas mayores J. Craig Nelson, M.D

30 Adultos mayores ISRS : tasa de respuesta Meta- análisis cuan ta vo Am J Psychiatr y. 2000;157(3): do / appi.ajp Citalopran Citalopram Citalopram Citalopram Bupropion Bupropion Escitalopram fluoxe na Fluoxe na Fluoxe na Fluvoxamina escitalopram fluoxe na paroxe na sertralina fluoxe na sertralina Fluvoxamina sertralina paroxe na sertralina sertralina Favor primer fármaco Favor segundo fármaco American Journal of Geriatric Psychiatry 2008; 16: )

31 Eficacia en reducción de síntomas vasomotores Aprobado FDA primer tratamiento no hormonal De síntomas vasomotores moderados severos Asociados a menopausia Desvenlafaxina 150 mg % hot flashes Desvenlafaxina 100 mg placebo desv Estudio 315 % hot flushes placebo desv Estudio semanas semanas Estrogenos modulan síntesis y liberacion 5hT y Ne. 5hT).Tasa de disparo neuronal regulan receptores (transportador de 5hT ) controla termoregulación en hipotálamo

32 O B J E T I V O S (sólo se analizan los resultados basados en la evidencia médica, A1) 1 Eficacia y seguridad Estudios clinicos 1 Eficacia y seguridad Estudios clinicos 32

33 PREGUNTA existe evidencia Los nuevos antidepresivos presentan : 1 Mayor eficacia y Mayor seguridad 4 Respuesta más rápida y mayores efectos secundarios 2 Menor eficacia y menor seguridad 5 Menor probabilidad De remisión 3 Eficacia similar y mayor Mayor seguridad

34 la equivalencia farmacéu ca no necesariamente implica equivalencia terapéu ca ya que diferencias en los excipientes, en el proceso de elaboración, u otras pueden determinar disparidades en el comportamiento de los productos Moizeszowicz, Julio Genéricos, copias y originales, 2011

35 Eficacia mantenimieto en Depresión Recurrente. Frank E, Kupfer et all Archives of General Psychiatry 47: ,1990 % acumulativo de no recurrencia Semanas de mantenimiento Psicoterapia + Antidepresivo Antidepresivo Placebo Psicoterapia + Placebo Psicoterapia Review A.P.A Dr Fernando L González 35

36 Eficacia, tolerabilidad y seguridad de los an depresivos modernos Comorbilidad eje I (J Clin Psychiatry 2010 ;71[suppl E1 George I. Papakostas, MD Comorbilidad eje III

37 Eficacia, tolerabilidad y seguridad de los an depresivos modernos George I. Papakostas, MD (J Clin Psychiatry 2010 ;71[suppl E1 Probabilidad de efectos secundarios de IRSS compara va

38 Síntomas Residuales en Respondedores con ISRS o ISRN a las 8 Semanas Hipocondría Disminución libido Disminución energía Ansiedad somá ca Ansiedad psíquica Disminución interes Insonmio inicial Insonmio medio Insonmio tardío Animo deprimido Riesgo de recaída Deterioro funcional morbimortalidad Porcentaje de pacientes con síntomas

39 50 Síntomas residuales depresivos (n: 215, fluoxe na 20 mg /8sem, 50.2 % remisión) Subsíndromicos Sindrómicos Managing residual symptoms Fava et al: J Cl Psych 2004: 65: Frecuencia de síntomas subsindrómicos y síndrómicos residuales en respondedores al tratamiento AD

40 30 Síntomas residuales depresivos (n: 215, fluoxe na 20 mg /8sem, 50.2 % remisión) % de pacientes 50 Subsíndromicos Managing residual symptoms Fava et al: J Cl Psych 2004: 65: Sindrómicos Nº de síntomas Cantidad de síntomas subsindrómicos residuales en respondedores al tratamiento AD 0 Frecuencia de síntomas subsindrómicos y síndrómicos residuales en respondedores al tratamiento AD

41 Agomela na vs fluoxe na depresión severa Severidad de depresión (score HAM- D=28.5) Hale et al. Int Clin Psychopharmacol HAM- D (8 semanas ) respuesta 1.49 p =0.024* respuesta Fluoxe na 63,8 % agomela na 71,7 % Favor fluoxe na mg Fluoxe na (N=257) Favor agomela na mg Agomela na (N=247) * Superiority Test

42 Metaanálisis 9 estudios randomizados doble ciego controlados ( A 1 )Michael Thase et al cns mg 100 mg 200 mg 400 mg En 9 estudios A1 de 8 semanas de duración Demostró eficacia en diferentes dosis par cipantes Flexible overall Favor Placebo Favor desvenlafaxinaina Responder defined by a decrease in baseline HAM- D total score 50% Resultados de acuerdo a dosis % de respuesta

43 The Hull meta- analysis OBJETIVO Evaluar la relación entre gravedad Inicial y eficacia an depresiva Búsqueda sistemá ca medline Col. cochrane Evaluación crí ca Estudios publicados o no de fluoxe na- venlafaxina nefazodona paroxe na ( ) Meta- analisis de 37 estudios pacientes an depresivo placebo Versión publicada versión FDA ( base de datos ) 26th Feb 2008, PLoS Medicine published the Hull meta- analysis of an - depressant trials from the FDA. 18th Nov 2008, the American College of Physicians published two background papers on an - depressants

44 Hamilton : mejora placebo vs antidepresivos Todos los estudios 1 estudio Mejora an depresivo Mejora placebo Mejora línea de base en forma de en relación gravedad inicial Diferencia NICE : > A 0,50 Dr Fernando L González 44

45 Antidepresivos vs placebo solo estudios Depresión severa Mejora línea de base En función gravedad Diferencia NICE :> A 0,50 Mejora an depresivo Mejora placebo Eficacia antidepresivo se mantiene disminuye la eficacia del placebo Dr Fernando L González 45

46 Mejoría en función de la gravedad inicial Significación clinica Todos los estudios Depresion muy severa Puntuación basal predictivo de la respuesta Distribución homogénea encima y debajo de la Línea significación clínica Dr Fernando L González 46

47 Lancet meta- analysis Network eficacia El grosor de la linea es proporcional A la can dad de estudios compara vos Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2009;373: An depresivo n estudios Bupropion 14 Citalopram 16 Duloxe na 8 Escitalopram 19 Fluoxe na 54 Fluvoxamina 11 Milnacipran 6 Mirtazapina 13 Paroxe na 32 Reboxe na 8 Sertralina 27 Venlafaxina 28

48 EFICACIA Y ACEPTABILIDAD DE LA ÚLTIMA GENERACIÓN DE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Andrea Cipriani Meta- análisis de 117 estudios pacientes Objetivo : Determinar la eficacia comparativa Determinar tolerancia ( Fluoxetina molécula de referencia ) Métodos Búsqueda de pruebas revisión crítica Estudios controlados aleatorizados de 12 antidepresivos como monoterapia en fase aguda de depresión mayor 8 semanas de tratamiento Dr Fernando L González 48

49 Cipriani resultados Sertralina citalopram 0,6 0,4 venlafaxina Eficacia Tolerancia 0,2 0 Sertralina escitalopran respuesta Equilibrada Dr Fernando L Venlafaxina González eficaz pero 49 menor tolerancia

50 Tolerabilidad expresada en OR (odds ra o) Sertralina como punto de referencia OR :Probabilidad que un evento ocurra en un grupo Frente a la posibilidad de que ocurra en otro tamaño de efecto 1,2 1) Escitalopram 27.6% 1 0,8 0,6 0,4 0, ,05 0,99 0,98 2) Sertralina 21.3% 3) Bupropion 19.3% 0,86 0,83 0,83 0,82 4) Citalopram 18.7% 0,75 5) Milnacipran 7.1% 0,64 0,62 6) Mirtazapina 4.4% 7) Fluoxe na 3.4% 8) Venlafaxina 0.9% 9) Duloxe na 0.7% 10) Fluvoxamina 0.4% 11) Paroxe na 0.2% 12) Reboxe na Dr Fernando L González 0.1% 50 0,37

51 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1 Eficacia expresada en OR (odds ra o) de los 12 an depresivos incluidos en el metaanálisis. OR :Probabilidad que un evento ocurra en un grupo Frente a la posibilidad de que ocurra en otro tamaño de efecto 1,2 1) Mirtazapina 24.4% 2) Escitalopram 23.7% 3) Venlafaxina 22.3% 4) Sertralina 20.3% 1,1 1,06 5) Citalopram 3.4% 1,02 6) 0,88 Milnacipran 0,87 0,82 0,81 0,8 0,79 0,79 2.7% 7) Bupropion 0,54 2.0% 8) Duloxe na 0.9% 9) Fluvoxamina 0.7% 10) Paroxe na 0.1% 11) Fluoxe na 0.0% 12) Reboxe na 0.0% Dr Fernando L González 51

52 sugerencias de acuerdo a los resultados Buena eficacia y tolerancia Mediana eficacia y tolerancia Pobre Dr Fernando eficacia L González y tolerancia 52

53 Metaanálisis ansiedad 9 estudios A1 CNS Spectr 15:3 march 2010 Tourián et al somá cos N : Marzo Reducción HAM D somá cos y Psiquicos : - 3,41 vs 2,92 p < 0,01 - COVI Anxiety Scale : vs 1,04 p < 0,01 - Observado en dis ntas dosis mg Psiquicos

54 Desvenlafaxina metaanálisis 9 estudios randomizados doble ciego controlados ( A 1 )Michael Thase et al cns mg 100 mg 200 mg 400 mg Flexible overall Resultados de acuerdo a dosis % de respuesta En 9 estudios A1 de 8 semanas de duración Demostró eficacia en diferentes dosis par cipantes Favor Placebo Favor desvenlafaxinaina Responder defined by a decrease in baseline HAM- D total score 50%

55 Prevención de recaidas Síntomas de recaída Desnvenlafaxina desvenlafaxina previene mucho más que placebo 21,7 vs 46,6 % 21.7% P< % Semanas de tratamiento Eficacia aumenta la compliance

56 Int Clin Psychopharmacol 22: placebo DVS 200 mg DVS 400 mg Tasa de respuesta Respuesta remisión respuesta remisión HAM D17 MADRS 60 % 58 % 36 % 51 % P < 0,001 Nice tamaño del efecto Clinicamente significa vo 0,5 Diferencia media estandarizada entre farmaco y Placebo 0,50

57 Evaluación eficacia y seguridad desvenlafaxina en 2 Estudios controlados randomizados HAM D Leibowitz - Montgomery CGI Mejoría en HAM D 14,21 vs 11,87 Magnitud del efecto 2,34 P <0.001) CGI 1,95 vs 2,32 Tamaño del efecto 0,37 P <0.001

58 Eficacia : Agomela na vs Placebo Lôo s study 25 mg (n=135) HAM- D agomela na vs Placebo (6-8semanas) HAMD inicio 26,5 final 14,1 Olié s study mg (n=116) Kennedy s study mg (n=106) HAMD inicio 27,9 final 10, Favor Placebo 15,2 % 14.8% 19.0% Favor agomela na Responder defined by a decrease in baseline HAM- D total score 50% Lôo H et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002; Olié JP, Kasper S. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; Kennedy SH, Emsley R. Eur Neuropsychopharmacol Dosis eficaz mg

59 A 1- Year, Open- Label Study Assessing the Safety andtolerability of Vilazodone in Pa ents With Major Depressive Disorder Robinson, Donald S.l Esudio abierto mul céntrico N 599 Hamilton D con más de 18 puntos Vilazodone tulada hasta 40 mg d Duración 1 año Seguridad evaluada con exámenes clínicos, scale laboratorio. CGI, ECG y cues onario de cambios en funcionalidad sexual Journal of Clinical Psychopharmacology: October Volume 31 - Issue 5 - pp Eficacia Montgómery Asberg ra ng Resultados disminución de puntaje de 29,9 a 11,4 en semana 8 y 7,1 en semana 52 ( observación de casos ) inhibidor de la recaptación de5ht y agonista parcial 5HT 1A leficaz en la ansiedad y no presenta disfunción sexual Efectos secundarios Diarrea 35,7 % Nausea 31,6 % Cefalea 20 % Aumento de peso promedio 1,7 kilos Sexualidad no significa vo Vilazodone en dosis de 40 mg a lo largo de un año Demostró ser eficaz y bién tolerado October 2011

60 Lu AA21004 Vor oxe na 8 May 2012 New data presented at the 2012 Annual Mee ng of the American Psychiatric Associa on (APA) suggest that Lu AA21004 may have posi ve effect on cogni ve dysfunc on in pa ents with major depressive disorders Agonista parcial 5HT2 Agonista parcial 5HT1b Antagonista 5HT 3 Antagonista 5 HT 7 J Clin Psychiatry 2012;73(7): Eficaz en el tratamiento de adultos mayores (> 65 años) con trastorno depresivo mayor recurrente (MDD) Lu AA21004 demostró efectos posi vos sobre los síntomas cogni vos asociados con MDD En un estudio doble ciego aleatorizado randomizado de 52 semanas, ha sostenido la respuesta durante todo el período de tratamiento

61 An depresivos : nuevos desarrollos

62 XXI Curso intensivo de actualización En psicofarmacología clinica C O N C L U S I O N E S La eficacia y seguridad de los an depresivos son pilares de la adherencia al tratamiento. Hasta el momento los estudios clínicos de calidad A1 no han demostrado que los nuevos an depresivos tengan una respuesta superior a los de segunda generación. La toma de decisiones correctas basadas en la evidencia cien fica y la maestría clinica individual favorecen el tratamiento mejorando la calidad de vida de los pacientes