Manual para pacientes con hemocromatosis

Transcripción

1 Asociación Española de Hemocromatosis Manual para pacientes con hemocromatosis Dr. Albert Altés Hernández Dra. Susana Vives Polo

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3 Manual para pacientes con hemocromatosis Dr. Albert Altés Hernández Dra. Susana Vives Polo Asociación Española de Hemocromatosis

4 Con la colaboración de: Dra. SUSANA VIVES POLO Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Hematología Dr. ALBERT ALTÉS HERNÁNDEZ Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Hematología Presidente de la Asociación Española de Hemocromatosis Primera edición: Septiembre 2008 Asociación Española de Hemocromatosis Producción e impresión: aureagràfic, s.l. Dep. legal.: B Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño de la cubierta, puede ser reproducida, almacenada o transmitida de ningún modo ni por ningún medio, ya sea eléctrico, químico, mecánico, óptico, de grabación o xerocopia, sin permiso previo de la Asociación Española de Hemocromatosis.

5 Agradecimientos Este libro no hubiera podido ser confeccionado sin la participación de todos los socios de la Asociación Española de Hemocromatosis. Asimismo, Novartis ha aportado fondos para su financiación, y la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia nos ha avalado el interés científico del texto. Por último, hemos tenido el apoyo de las becas del Fondo de Investigaciones Sanitarias PI (04/1120) y de la Agència d'avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdica (005/29/2004) para confeccionarlo. 3

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7 Indice Prólogo Introducción: hemocromatosis hereditaria y secundaria Metabolismo del hierro. Absorción, transporte, reciclado Hemocromatosis hereditaria Definición de hemocromatosis hereditaria Causas de la hemocromatosis hereditaria Origen de la mutación C282Y del gen HFE Incidencia de la hemocromatosis hereditaria Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar Diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria Signos y síntomas de la hemocromatosis hereditaria Enfermedad hepática Alteraciones endocrinológicas Enfermedad cardíaca Enfermedad en las articulaciones Afectación de la piel Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria Determinación de hierro sérico Determinación de transferrina y del índice de saturación de transferrina en suero Determinación de ferritina sérica Determinación del genotipo Biopsia hepática Resonancia magnética nuclear Flebotomía cuantitativa (sangrías) Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria Enfermedades hematológicas Enfermedades hepáticas crónicas Otras causas de sobrecarga de hierro

8 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS 3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria Flebotomías terapéuticas en la hemocromatosis hereditaria Fase de reducción del hierro Fase de mantenimiento Monitorización clínica del paciente durante las flebotomías terapéuticas Quelación del hierro como tratamiento de la hemocromatosis hereditaria Trasplante hepático en la hemocromatosis hereditaria Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria Pronóstico de la hemocromatosis hereditaria Otros aspectos a considerar en el paciente con hemocromatosis hereditaria Impacto del diagnóstico Avances en la hemocromatosis hereditaria Hemocromatosis secundaria Qué es la hemocromatosis secundaria? Qué causa la hemocromatosis secundaria? Fisiopatología de la hemocromatosis secundaria Diagnóstico de la hemocromatosis secundaria Signos y síntomas de la hemocromatosis secundaria Evaluación analítica de la hemocromatosis secudaria Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis secundaria Tratamiento de la hemocromatosis secundaria Historia y objetivos de la Asociación Española de Hemocromatosis Bibliografía Anexo

9 Prólogo Este es el primer libro que se ha escrito sobre hemocromatosis dirigido al público hispanohablante. Se ha intentado que tenga un nivel científico elevado pero a la vez, que sea comprensible para los pacientes. De hecho, el libro nace en la Asociación Española de Hemocromatosis que tiene por principal objetivo la información a los pacientes con estas enfermedades. Así pues, se ha intentado que el libro responda a las necesidades de éstos. Hace 10 años, con la colaboración activa y desinteresada de compañeros y pacientes, contribuí a la creación de la Asociación Española de Hemocromatosis. Hoy me llena de orgullo y satisfacción que haya sido esa Asociación la que ha patrocinado este libro. Por otra parte, es evidente que los costes de publicación del mismo no habrían podido ser cubiertos si no fuera por la ayuda que Novartis Oncology nos ha ofrecido. Por último, disponer del aval para este libro de una organización de prestigio contrastado como la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia (AEHH) constituye una demostración de calidad para este libro y un aporte de seguridad para los pacientes que lo lean. Por todo ello, los autores no podemos más que dar las gracias a todos por haber contribuido en la edición de este libro que esperamos sirva a muchos pacientes y a sus familiares. Nada nace sin errores, y este libro no va a ser una excepción. Esperamos que los lectores nos ayuden a subsanar los mismos con notas que pueden enviar al correo electrónico de nuestra Asociación, aeh@hes.scs.es Muchas gracias a todos Dr. ALBERT ALTÉS HERNÁNDEZ Presidente de la AEH 7

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11 1 Introducción: hemocromatosis hereditaria y secundaria Las hemocromatosis son enfermedades por sobrecarga de hierro en el organismo. El hierro a pesar de ser un elemento imprescindible para la vida, en exceso resulta tóxico y produce enfermedad. La sobrecarga de hierro en el organismo puede ser debida al incremento inapropiado de la absorción intestinal del hierro (el hierro procedente de la comida que adquirimos por el intestino) o al aumento de los aportes de hierro por vías no fisiológicas, como el uso de hierro medicinal por vía parenteral (endovenosa) o el procedente de las transfusiones de sangre. El hierro se almacena en las células en forma de un pigmento que se llama hemosiderina, precisamente la sustancia que podemos observar cuando teñimos una muestra de tejido. Resulta lógico que nos refiramos al término hemosiderosis cuando queremos describir la presencia de hierro en abundancia en los tejidos que se puede teñir El Atomium, edificio emblemático de Bruselas, en Bélgica, representa un cristal de hierro aumentado millones de veces. 9

12 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS con tinciones específicas. Además de observar el acumulo de hierro mediante métodos puramente morfológicos, también podemos cuantificarlo con precisión mediante métodos bioquímicos para obtener una estimación precisa del hierro corporal. Frente al término más bien histológico de hemosiderosis, usualmente utilizamos un término más clínico, hemocromatosis, para describir la sobrecarga progresiva y potencialmente grave de hierro que tiene como consecuencia el daño de los órganos. Las complicaciones más frecuentes de este cuadro clínico son la cirrosis hepática (fase terminal de las enfermedades hepáticas), diabetes mellitus (falta de insulina por el mal funcionamiento del páncreas), artritis (inflamación de las articulaciones), miocardiopatía (enfermedad del corazón) e hipogonadismo (disminución de las funciones sexuales). Se distinguen dos tipos de sobrecarga de hierro: Hemocromatosis hereditaria, genética o primaria: habitualmente, este trastorno está motivado por la herencia de un gen (denominado HFE) alterado (mutante), que está situado en una zona del material genético denominada brazo corto del cromosoma 6. Como ya explicaremos en este manual, también se han descrito formas raras de hemocromatosis hereditaria no relacionadas con el gen HFE causadas por mutaciones en otros genes relacionados con el metabolismo del hierro. Mediante estudios de laboratorio (bioquímicos) la enfermedad puede reconocerse y diagnosticarse en sus etapas iniciales, cuando son mínimas la sobrecarga de hierro y la lesión de órganos. En una segunda fase, tecnologías genéticas pueden proporcionarnos el diagnóstico de certeza. Hemocromatosis secundaria: Como veremos, la causa más frecuente de éste tipo de patología es la acumulación de hierro procedente de transfusiones sanguíneas reiteradas en pacientes con anemia crónica grave (por ejemplo aquejados de talasemia mayor o síndrome mielodisplásico). Menos frecuentemente, algunos pacientes que no se trasfunden pueden sufrir hemocromatosis secundaria debida a un incremento de la absorción del hierro de la dieta. Esta hiperabsorción de hierro se produce 10

13 INTRODUCCIÓN: HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Y SECUNDARIA como consecuencia del estímulo a la absorción intestinal que se genera en situaciones de eritropoyesis ineficaz (formación anómala y rotura de precursores de glóbulos rojos por la médula ósea) que se da en algunas anemias crónicas como la talasemia intermedia o la anemia sideroblástica. Sea cual sea la causa y tipo de hemocromatosis, las consecuencias del acúmulo orgánico de hierro pueden ser parecidas, y por tanto, las manifestaciones clínicas también lo serán (afección del hígado, páncreas, corazón y glándulas endocrinas). 11

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15 2 Metabolismo del hierro. Absorción, transporte, reciclado El hierro (Fe) es un elemento natural de nuestro entorno que es esencial para la formación de hematíes y muchos compuestos en el organismo. Una dieta equilibrada contiene de 10 a 20 milígramos (mg) de hierro, de los cuales el cuerpo absorbe (introduce en el organismo a través del intestino) aproximadamente de 1 a 2 mg al día (aproximadamente el 10%), mientras que el resto pasa a través del tubo digestivo y se elimina con las heces. La misma cantidad de hierro diariamente absorbida en el intestino se elimina cada día a través de la descamación de la piel muerta, pelo y uñas, por lo que normalmente existe un equilibrado balance (homeostasis) entre el hierro absorbido y el eliminado. La mayor parte del hierro corporal es exquisitamente reciclado en un proceso en el que prácticamente nada se gana ni se pierde. La regulación de esta homeostasis viene dada en su totalidad por la regulación de la absorción intestinal del hierro. El cuerpo humano no dispone de mecanismos fisiológicos para excretar (eliminar) el exceso de hierro (por ejemplo el hierro adquirido a través de múltiples transfusiones). El organismo puede únicamente regular, y sólo hasta cierto punto, la cantidad de hierro que se absorbe, pero de ninguna forma puede eliminar un exceso de este metal. Cualquier proceso que altere la absorción normal de hierro puede conducir a una patología. La falta de suficiente hierro en el cuerpo (déficit de hierro) puede producir anemia, que hace que las personas se sientan débiles y cansadas. Por el contrario, si el cuerpo absorbe y almacena demasiado hierro, se producirá una enfermedad por sobrecarga de hierro en la cual el hierro acumulado puede producir daño en órganos vitales como el hígado, corazón y páncreas que son esenciales para la salud y el bienestar. Puede parecer extraño que el hierro, un elemento usualmente asociado a la salud, pueda producir daño en los tejidos y órganos vitales. La razón de este hecho es que cuando existe 13

16 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS un importante acumulación de hierro se sobrepasan los mecanismos fisiológicos de control. En esa situación no existen suficientes proteínas para almacenar el exceso de hierro y éste inicia un proceso de reacciones químicas descontroladas. Estas reacciones tienden a generar radicales libres, sustancias químicas de alto poder reactivo que con gran facilidad lesionan los tejidos. Entender el metabolismo del hierro es importante para poder entender la enfermedad generada por la acumulación del metal y las situaciones atribuidas a la sobrecarga férrica. El hierro de la dieta se absorbe a través del tubo digestivo y entra en el sistema circulatorio que lo repartirá a los tejidos que lo necesiten. Uno de los tejidos que precisa más hierro es la médula ósea, lugar donde se forma la sangre. Allí, el hierro se combina con una proteína de los glóbulos rojos para formar hemoglobina (el componente de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno). Aproximadamente el 75% del hierro corporal se une a la hemoglobina de los glóbulos rojos. Será este pigmento el que se una al oxígeno en los pulmones y después de viajar por los vasos sanguíneos hará posible que las células de los diversos tejidos sean capaces de realizar sus funciones metabólicas. Sin el hierro nuestros glóbulos rojos no serían capaces de unirse ni de transportar oxígeno y, por lo tanto, no seríamos capaces de sobrevivir. El otro 10-20% del hierro corporal forma parte de otras substancias importantes para la vida (proteínas, enzimas) o se almacena y se utiliza sólo si es preciso. Hay dos proteínas importantes, llamadas ferritina y transferrina, que juegan un papel importante en la capacidad del cuerpo para utilizar el hierro. La transferrina es la proteína transportadora del hierro por excelencia. Se sintetiza (se fabrica ) en el hígado, se une muy fuertemente al hierro que hay en la sangre (no el que está unido a la hemoglobina que a ése ya no hay quien le separe) y lo transporta por el torrente sanguíneo a todos los tejidos que lo precisan, y tal como se ha dicho anteriormente muy especialmente a la médula ósea donde se producen los glóbulos rojos. La cantidad de hierro que se une a la transferrrina se puede medir y expresar como el índice de saturación de transferrina en suero. 14

17 METABOLISMO DEL HIERRO. ABSORCIÓN, TRANSPORTE, RECICLADO Duodeno 1-2 mg/día Mioglobina 300 mg Transferrina del plasma 3 mg Eritrocitos 1800 mg Médula ósea 300 mg Descamación duodenal Hígado Menstruación 1000 mg Otras pérdidas Macrófagos 600 mg 1-2 mg/día Ciclo corporal del hierro. Cada día se absorben a nivel duodenal 1-2 mg de hierro, que serán los que aproximadamente se perderán diariamente. El resto del hierro corporal se halla en compartimentos funcionales (hemoglobina, mioglobina, médula ósea), formando parte de enzimas, en proceso de reciclaje en macrófagos o en depósito fundamentalmente hepático Adaptado de la Biblioteca John Hopkins, USA. La ferritina es una proteína que se une al hierro y que sirve para almacenar de forma segura éste metal en el interior de la célula. Grandes cantidades de ferritina acumulada formarán la hemosiderina. La ferritina se encuentra sobre todo concentrada en el hígado, músculo esquelético, bazo, médula ósea y en una pequeñísima parte en la sangre. A parte de la ferritina que se acumula en los tejidos, tenemos una pequeña cantidad de ferritina libre en el suero (un componente de la sangre), que podemos medir mediante el parámetro ferritina sérica. El nivel de ferritina sérica es directamente proporcional a la cantidad de hierro almacenada en el hígado (como veremos, en realidad es muy proporcional cuando la cantidad de hierro es baja y mucho menos pro- 15

18 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS porcional cuando la cantidad de hierro es excesiva). El cuerpo incrementa la producción de ferritina cuando hay exceso de hierro absorbido para facilitar su almacenamiento. Así pues, medimos el nivel de transferrina para saber la capacidad existente de transporte de hierro, mientras que nos fijamos en la ferritina para conocer el tamaño de los depósitos de hierro del organismo. Curiosamente, un tercer parámetro denominado sideremia (o hierro sérico) muy solicitado por los médicos tan sólo nos informa de la cantidad de hierro que hay en ese momento en la sangre, pero de ninguna forma nos informa de las reservas corporales de hierro. 16

19 3 Hemocromatosis hereditaria 3.1 Definición de hemocromatosis hereditaria Fotografía de von Recklinghausen, creador del término Hemocromatosis. La hemocromatosis hereditaria es una alteración genética que comporta sobrecarga corporal de hierro debida a incremento en la absorción intestinal de este metal y daño en los tejidos. El término hemocromatosis fue acuñado en el siglo XIX por el anatomopatólogo alemán von Recklinghausen. En pacientes con hemocromatosis hereditaria, el intestino absorbe demasiado hierro procedente de la comida. El exceso de hierro se distribuye a través del cuerpo y se acumula a lo largo de la vida en diversos órganos produciendo, si no se trata, alteración en la función de los mismos. Parámetros bioquímicos clásicos de hemocromatosis son la elevación de los niveles de saturación de transferrina y de los niveles de ferritina sérica. El diagnóstico y tratamiento precoces de la enfermedad pueden eliminar la sobrecarga de hierro, prevenir el daño de los órganos y permi- 17

20 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS tir que los pacientes tengan una vida normal y productiva. Incluso si los daños orgánicos ya se han producido, el inicio del tratamiento suele ralentizar mucho la progresión de sus complicaciones. Sin embargo, si el paciente continúa sin tratamiento, se produce un progresivo acumulo de hierro en el hígado, páncreas, corazón, articulaciones y glándula pituitaria que potencialmente causan graves enfermedades. 3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria Casi siempre, la hemocromatosis hereditaria es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. El término autosómica recesiva hace El cromosoma 6, el mismo que aparece en el título de un libro de Robin Cook, alberga el gen HFE en su brazo corto. referencia a un modo de transmisión de los caracteres heredados en el cual hay dos copias de un gen alterado (mutado), residentes en dos cromosomas homólogos (cromosomas que portan los mismos genes, uno del padre y el otro de la madre). Por tanto, para sufrir una enfermedad que es autosómica recesiva es necesario heredar un gen mutado (enfermo) procedente del padre y otro también mutado de la madre. Un porcentaje elevado de las personas que portan esta muta- 18

21 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA ción recesiva por partida doble (en homozigosis) sufrirán la enfermedad. Durante mucho tiempo los médicos sabían que la alteración genética causal de la hemocromatosis hereditaria se hallaba en una zona concreta del genoma, exactamente en el brazo corto del cromosoma humano número 6, en las cercanías de una zona llamada complejo mayor de histocompatibilidad. En 1996, se avanzó en la comprensión del patrón genético de la hemocromatosis hereditaria, cuando por fin y tras un gran esfuerzo internacional se descubrió el gen HFE (efectivamente localizado en el brazo corto del cromosoma 6) que se asocia con la enfermedad. Dos mutaciones (alteraciones genéticas o variantes) del gen HFE, conocidas como C282Y y H63D, se asociaron al aumento de la absorción y del depósito del hierro que es tan característico en la hemocromatosis hereditaria. En el capítulo dedicado al diagnóstico de la enfermedad explicaremos cómo deben interpretarse estas mutaciones. Artículo original de Feder i col. en el que se identifican las mutaciones genéticas usualmente asociadas a la hemocromatosis hereditaria. En los países anglosajones, el presentar la mutación C282Y en forma homozigota (es decir, que la alteración genética se recibe por partida doble, por parte de padre y de madre) explica la presencia de hemocromatosis hereditaria en el 80% de los casos. Dicho de otra forma, el 80% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y. En Europa este porcentaje es en general menor y oscila mucho más. Entre el 50 y el 90 % de las personas con esta enfer- 19

22 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS medad son homozigotas C282Y dependiendo de la localización geográfica exacta. Concretamente en España se ha calculado que este porcentaje es del 70%, pero también varía entre Comunidades Autónomas. Es comprensible que las personas que son homozigotas para el genotipo C282Y (C282Y/C282Y) tienen un alto riesgo de desarrollar hemocromatosis hereditaria. No está claro qué porcentaje de individuos homozigotos desarrollará realmente hemocromatosis hereditaria (en un principio se estimó que el 80%, pero sin embargo, investigaciones recientes muestran que el porcentaje es quizás mucho menor, sobre el 20%). Parece ser que la homozigosidad para la mutación C282Y es necesaria para el desarrollo de la hemocromatosis hereditaria pero no suficiente en muchos casos. No se conoce, en este momento, qué otros factores determinan qué pacientes homocigotos C282Y desarrollarán hemocromatosis hereditaria clínica (es decir, con afectación de órganos). Es posible que algunos factores sean de carácter genético, es decir, otras alteraciones genéticas sumadas a las alteraciones del gen HFE. No obstante existen algunos factores clínicos que sí influyen en la presentación de la enfermedad que son: Edad: la hemocromatosis hereditaria con afectación clínica suele darse a partir de los años de edad. Género: los varones son diagnosticados típicamente de hemocromatosis hereditaria a una edad más temprana que las mujeres, puesto que la menstruación provoca una pérdida natural de sangre que reduce los depósitos de hierro. De hecho un estudio reciente establece que casi la totalidad de los afectados con complicaciones clínicas son hombres. Hábitos alimentarios: como el consumo de alcohol, el uso de vitamina C o los suplementos de hierro. Ciertas mutaciones genéticas añadidas a las alteraciones del gen HFE (causa muy infrecuente, ver más adelante). Presencia de otras enfermedades (situaciones de comorbididad). Hábitos de vida, por ejemplo ser donante de sangre (previene la aparición de la enfermedad). Aproximadamente el 2% de los pacientes afectos de hemocromatosis hereditaria son homozigotos para la mutación H63D 20

23 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA (H63D/H63D) y un 5% son heterozigotos dobles o compuestos (presencia de dos mutaciones diferentes o variantes de un gen en el mismo cromosoma) y expresan el genotipo C282Y/H63D. Actualmente se considera que el genotipo homozigoto C282Y es el que más predispone a sufrir hemocromatosis. Los heterozigotos dobles sólo tienen un ligero incremento de riesgo de sufrir la enfermedad frente a la población general. Por otra parte se ha descartado que el resto de genotipos (incluido los homozigotos H63D) presenten ningún tipo de predisposición a sufrir hemocromatosis, algo que se ha puesto en duda durante años. 3.3 Origen de la mutación C282Y del gen HFE La mutación C282Y del gen HFE, mutación clave en la hemocromatosis hereditaria, parece que se originó en épocas no demasiado lejanas (aproximadamente hace unos años). Posiblemente la GROENLANDIA FINLANDIA INSLANDIA REPÚBLICA DE IRLANDA PORTUGAL ISLAS FEROE ESPAÑA mas del 10% 5-10% DINAMARCA REINO POLONIA UNIDO PAISES REPÚBLICA BAJOS CHECA FRANCIA NORUEGA NORUEGA SUECIA ALEMANIA AUSTRIA ITALIA ESTÓNIA HUNGRIA BULGARIA GRECIA 1-5% 0-1% TURQUIA EUROPA SUDOESTE RUSSIA CHIPRE La mutación C282Y del gen HFE muestra una distribución desigual en distintos países, con un gradiente de Norte a Sur y mayor frecuencia en poblaciones originalmente célticas. El mapa reproduce las frecuencias de la mutación C282Y en diversos países europeos. mutación apareció espontáneamente en un individuo de origen céltico del norte de Europa, y se extendió con relativa celeridad de norte a sur. Algunos investigadores han sugerido que quizá la mutación apareció en poblaciones vikingas del norte de Europa y que la rápida expansión 21

24 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS de esta mutación puede explicarse por las invasiones que este pueblo realizó en zonas muy alejadas de su país. Otros autores niegan este punto y basan la expansión de la enfermedad en los movimientos migratorios realizados por las poblaciones célticas del norte y centro de Europa. El hecho que la mutación se haya extendido por una zona geográfica tan grande y en un tiempo relativamente corto sugiere que puede conferir algún tipo de ventaja evolutiva a sus portadores. Estamos todavía lejos de esclarecer cual pudo ser esa ventaja. 3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria A pesar de que la mayoría de las personas no ha oído hablar nunca de la hemocromatosis hereditaria, sin duda muchas de ellas están a riesgo de sufrir esta enfermedad dado que se trata de una de la condiciones genéticas patológicas más frecuentes. Por otra parte se ha demostrado que se trata de una patología de diagnóstico difícil. Los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. han estimado que el término medio para el diagnóstico de la enfermedad es de 7 años y los pacientes han requerido en general consultar con tres doctores antes de ser diagnosticados correctamente de hemocromatosis hereditaria. A pesar de que tanto los varones como las mujeres pueden adquirir la mutación genética que causa la hemocromatosis hereditaria, los síntomas de la enfermedad suelen ser mucho más frecuentes en varones que en mujeres. La edad de diagnóstico en los varones suele ser entre los 50 y los 60 años. Las mujeres son diagnosticadas con más frecuencia en la postmenopausia, ya que con la menstruación los niveles corporales de hierro disminuyen. Se estima que aproximadamente el 0,5 % de la población caucasiana de EE.UU. (1 cada 200 habitantes), especialmente aquellos descendientes del norte y oeste de Europa, presenta dos copias mutadas del gen HFE y tiene riesgo de desarrollar la enfermedad. En España la proporción de personas homozigotas para la mutación C282Y del gen HFE es de una por cada habitantes, y la proporción de heterocigotos dobles C282Y/H63D es de 1%. Se trata de una patología muy poco frecuente en otras razas a parte de la 22

25 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA caucásica, y raramente se encuentra en poblaciones indígenas de África, Asia o Islas del Pacífico. 3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria Se han identificado cuatro tipos bien establecidos de hemocromatosis hereditaria: Tipo I: Éste es el tipo clásico de hemocromatosis hereditaria y es el tema fundamental de esta guía. Tipo II: También llamada hemocromatosis juvenil. La hemocromatosis juvenil es una enfermedad tan grave como rara. No se dispone de estadísticas fiables de la prevalencia de esta enfermedad, dada la extrema rareza de la misma. Afecta a personas a partir de la adolescencia y siempre jóvenes (menos de 30 años de edad). Es una forma de hemocromatosis caracterizada por un depósito de hierro mucho más importante y sobre todo por una acumulación de hierro mucho mas rápida que en la hemocromatosis tradicional. A diferencia de la hemocromatosis tradicional hombres y mujeres resultan igualmente afectados en esta enfermedad. La incidencia de afectación cardíaca y hipogonadismo hipogonadotrófico es mayor en estos pacientes, mientras que presentan menor frecuencia de afectación hepática y diabetes. Usualmente, la atrofia testicular y la desaparición de la menstruación son los síntomas iniciales y la principal causa de muerte es el fallo cardíaco secundario a cardiomiopatia. Desgraciadamente, cuando la miocardiopatia se manifiesta el deterioro del paciente suele ser muy rápido y suelen existir alteraciones irreversibles. Es frecuente la aparición de arritmias graves. Hace pocos años se descubrió la causa de esta enfermedad. Alteraciones genéticas de dos genes (HAMP y hemojuvelina) explican la patogenia de esta enfermedad. El déficit en la síntesis de estos genes implica una casi nula o nula síntesis del péptido hepcidina, y ello conlleva un incremento muy notable en la absorción del hierro. El tratamiento de estos pacientes es similar al de los pacientes con hemocromatosis hereditaria, pero más difícil dado que la presencia 23

26 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS Árbol familiar de una familia española afecta de hemocromatosis tipo IV debida a una mutación situada en el gen de la ferroportina. Los individuos en rojo subren sobrecarga intensa de hierro, mientras que los familiares en blanco no la sufren. La presencia en enfermedad en generaciones contiguas demuestra que la enfermedad se transmite de forma autonómica dominante de miocardiopatia y arritmias complica mucho los procedimientos de flebotomía. En ocasiones debe recurrirse a las eritroaféresis. En ocasiones debe realizarse un trasplante de corazón para mantener al paciente con vida. Tipo III: Ésta es una alteración autosómica recesiva causada por la mutación en el gen del receptor 2 de la transferrina que se localiza en el cromosoma 7. Se han descrito muy pocos casos, fundamentalmente en Italia y sur de Francia. Tipo IV: Se trata del único tipo de hemocromatosis con transmisión genética autosómica dominante que se evidencia fácilmente con el estudio del árbol familiar. Se debe a la presencia de mutaciones en un gen situado en el cromosoma 2 que codifica para una proteína denominada ferroportina (una proteína que transporta el hierro desde la luz del intestino al torrente circulatorio y desde el interior de unas células de depósito denominadas macrófagos a la médula ósea). Parece tratarse de una enfermedad más benigna que el tipo clásico, con un acúmulo de hierro muy importante pero que suele localizarse más en los macrófagos que en las células nobles del tejido hepático. Muchos de estos pacientes presentan un nivel de ferritina sérica muy elevado, pero sin sufrir no obstante elevaciones importantes del nivel de saturación de la transferrina. 24

27 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA 3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria Las guías para la detección en la población de hemocromatosis hereditaria han sido publicadas por varias organizaciones médicas incluyendo: American College of Physicians. American College of Gastroenterology. American Association for the Study of Liver Diseases. U.S. Preventive Services Task Force. U.S. Centers for Disease Control an Prevention. A pesar de la disponibilidad de numerosas guías, hay todavía una ausencia general de consenso sobre la conveniencia de realizar un cribado de la enfermedad en la población general. Esto es así por las siguientes razones: No es posible conocer con precisión cuáles de las personas con mutaciones asociadas a hemocromatosis desarrollarán realmente la enfermedad Los estudios sugieren que el número de personas que efectivamente desarrollarán hemocromatosis hereditaria con alteración orgánica podría ser menor de lo que se piensa, lo cual reduciría el valor del cribado a gran escala. Los individuos que han sido identificados con la mutación en el gen HFE mediante una prueba de detección y que están asintomáticos podrían ser estigmatizados en sus puestos de trabajo, o en aspectos relativos a sus seguros de salud con primas altas o bien podrían sufrir estrés psicológico por percibir sobre su persona el hecho de estar enfermos o de tener un elevado riesgo de enfermedad. 3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar Los médicos que proponen realizar las pruebas de detección de la hemocromatosis hereditaria en la población general lo hacen porque el diagnóstico precoz de la enfermedad implica un gran beneficio en la salud de las personas diagnosticadas, con una prevención efectiva 25

28 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS de las complicaciones de la enfermedad. No obstante, la mayoría de expertos opinan que dichas pruebas deben realizarse en pacientes seleccionados, incluyendo: Familiares de primer grado de los pacientes que se han diagnosticado de hemocromatosis hereditaria incluyendo hijos mayores de 18 años, hermanos y padres. Varios expertos sugieren retrasar las pruebas diagnósticas en los hijos de los individuos que son homozigotos para C282Y hasta la adolescencia porque las manifestaciones de la sobrecarga de hierro en los niños son extremadamente raras excepto en el caso de la hemocromatosis juvenil. En general, el estudio a realizar en los parientes de primer grado es directamente el estudio genético. No obstante si el estudio genético es negativo puede ser necesario analizar en los familiares los parámetros bioquímicos de sobrecarga de hierro (saturación de transferrina y ferritina sérica). Una forma de evitar el análisis genético en los hijos cuando éstos son pequeños es realizar el análisis en el cónyuge de la persona afecta y valorar con esta información si es realmente imprescindible realizar el estudio genético en los hijos. Si el cónyuge no presenta ninguna de las mutaciones del gen HFE posiblemente no será necesario estudiar a los hijos porque éstos sólo podrán ser portadores pero no enfermos de esta patología. Pacientes con presencia de síntomas asociados con hemocromatosis hereditaria, como hepatomegalia (aumento de tamaño de hígado), elevación de las enzimas hepáticas, miocardiopatía (cambios estructurales o funcionales del corazón) y artritis. Presencia de síntomas no específicos como astenia (cansancio), dolor abdominal, pérdida de peso o pigmentación cutánea que no se atribuyen a ninguna otra patología médica. Individuos con marcadores séricos con valores anormales (como elevación significativa y mantenida del índice de saturación de la transferrina o de la ferritina sérica) descubiertos en análisis de rutina o por pruebas diagnósticas referentes a otras situaciones médicas. El índice de saturación de transferrina sérica se considera la prueba clínica más útil en el diagnóstico de la sobrecarga del hierro. No obstante, para que este test tenga valor debe demostrarse francamente elevado en 26

29 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA dos determinaciones individuales separadas por tres meses. Si los niveles de saturación de transferrina y los niveles de ferritina sérica están alterados, debe considerarse la realización de test genético y, si fuera necesario, debe realizarse una biopsia hepática como diagnóstico confirmatorio de hemocromatosis hereditaria. Los pacientes que poseen mutaciones del gen HFE pero que tienen niveles normales de ferritina y de saturación de transferrina, deberían seguir un control evolutivo para determinar la posible progresión de la enfermedad. No hay guías estrictas que nos digan cuan frecuentes deben ser las determinaciones séricas en la sobrecarga del hierro. 3.8 Diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria En la actualidad, la mayoría de los pacientes con hemocromatosis hereditaria permanecen asintomáticos en el momento del diagnóstico. Normalmente son los niveles altos de saturación de transferrina o ferritina sérica los que disparan la alarma y llevan al diagnóstico. En muchas ocasiones dicho hallazgo proviene de análisis solicitados por otra razón. Sin embargo, en pocos pero significativos casos, el diagnóstico se produce en fases avanzadas, en las que el tratamiento sólo obtiene respuestas parciales Signos y síntomas de la hemocromatosis hereditaria La primera manifestación de la hemocromatosis hereditaria suele aparecer como una elevación de la saturación de transferrina en suero o incremento notable de ferritina, mucho antes de la aparición de signos y síntomas. Los varones presentan típicamente síntomas iniciales de hemocromatosis hereditaria (p.e. fatiga o pigmentación cutánea) en las edades comprendidas entre los 50 y los 60 años. Sin embargo, un análisis pertinente de parámetros del hierro habría detectado la enfermedad a los 30 años. Las mujeres no suelen presentar síntomas de hemocromatosis hereditaria hasta pasada la menopausia, si es que los presentan (es infrecuente la aparición de enfermedad clínica en mujeres). Las diferencias en 27

30 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS la presentación de signos y síntomas de la enfermedad entre hombres y mujeres están relacionadas con la pérdida de sangre menstrual, que produce una disminución natural de los depósitos de hierro. Otros factores que pueden influir en el período de tiempo de aparición de la clínica podrían ser el consumo de alcohol en los pacientes con hemocromatosis y la presencia de otras situaciones médicas como las infecciones. Los síntomas iniciales de aparición de enfermedad son muy sutiles y poco específicos. Estos signos y síntomas incluyen: Fatiga generalizada. Dolor articular. Dolor abdominal. Pérdida de peso. Disminución del apetito sexual. Mientras la hemocromatosis hereditaria progresa, otros síntomas adicionales pueden incluir fatiga grave, dolor abdominal crónico y depresión. Si no se diagnostica ni se trata de forma precoz, la hemocromatosis hereditaria puede provocar complicaciones con relación a la afección de órganos vitales (enfermedad avanzada): Enfermedad hepática. Enfermedad cardíaca. Alteraciones endocrinológicas. Enfermedades articulares. Alteraciones cutáneas Enfermedad hepática El hígado suele ser el primer órgano vital afectado en la hemocromatosis hereditaria. En algunas series recientes parece que se trata quizá de la única alteración primariamente ligada a la sobrecarga férrica, y posiblemente la primera en aparecer. Pueden darse diferentes alteraciones: Hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado). Alteración bioquímica de las pruebas hepáticas. Cirrosis hepática: Ésta es la complicación más temida de las comúnmente observada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. Se trata de una desestructuración progresiva de la 28

31 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA arquitectura del tejido hepático que conduce progresivamente a una disfunción del órgano, con múltiples consecuencias clínicas (déficit de coagulación, alteraciones cerebrales, acumulo de agua en el abdomen, coloración amarilla de la piel e incluso evolución potencialmente mortal). Hepatocarcinoma (cáncer primario de hígado): Se ha calculado que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que desarrollan cirrosis hepática tienen un riesgo anual del 5% de desarrollar un hepatocarcinoma Alteraciones endocrinológicas Diabetes mellitus: Esta es una de las alteraciónes más comúnes en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. La diabetes puede ser causada tanto por la disminución en la producción de insulina debida a la acumulación de hierro en las células pancreáticas que regulan la producción de insulina (células beta) como por la alteración en la sensibilidad de la insulina por exceso de hierro. Esta complicación aparece aproximadamente en el 25% de los pacientes con la enfermedad y se desarrolla más si el paciente presenta historia familiar de diabetes. Algunos estudios recientes indican que quizá la diabetes en los pacientes con hemocromatosis esté más ligada a la presentación de hepatopatía que a la propia sobrecarga de hierro. Hipogonadismo: El hipogonadismo es una situación en la que se ve reducida o ausente la secreción de hormonas sexuales por las gónadas (glándulas sexuales) y es la segunda alteración endocrinológica más frecuente en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. En varones, el hipogonadismo afecta a los testículos produciendo síntomas como caída del pelo corporal, disminución de la masa muscular, disfunción sexual, y aumento del tamaño de las mamas. En las mujeres, el hipogonadismo afecta a los ovarios causando disminución anormal de los niveles de la hormona sexual llamada estrógeno que produce síntomas como alteraciones en la menstruación, menopausia precoz, disminución del apetito sexual, sofocos y osteoporosis. Diversas alteraciones pueden causar hipogonadismo en los pa- 29

32 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS cientes con hemocromatosis hereditaria, pero lo más frecuente es que ésta esté causada por el acumulo de hierro en la glándula pituitaria. El tratamiento del hipogonadismo consiste en terapia hormonal sustitutiva con testoterona (en los varones) o estrógeno con o sin progesterona (en las mujeres) Enfermedad cardíaca El corazón puede afectarse en los pacientes con hemocromatosis hereditaria, aunque este tipo de alteración es más frecuente y tiene mayor gravedad en los pacientes con hemocromatosis secundaria. Las complicaciones de la hemocromatosis hereditaria pueden incluir: Arritmias: latidos irregulares del corazón Hipertrofia cardíaca: aumento del tamaño del músculo del corazón Insuficiencia cardíaca congestiva: Fallo del corazón para bombear suficiente sangre al resto del cuerpo. Las alteraciones cardíacas ocurren aproximadamente en el 15% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria siendo las arritmias la manifestación más común. Las miocardiopatías (condiciones que afectan a la estructura y a la función del corazón) y las arritmias, puede causar muerte súbita en individuos con hemocromatosis hereditaria. Las alteraciones cardíacas no necesariamente son permanentes y se suelen tratar de forma independiente del resto de síntomas de la hemocromatosis hereditaria Enfermedad en las articulaciones La artropatía (enfermedad de las artriculaciones) ocurre en más del 50% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria y aparece frecuentemente en los hombros, muñecas, caderas y rodillas, pero sobre todo es típica la afectación de las articulaciones de los dedos de las manos. Con frecuencia no se conoce el mecanismo por el cual se desarrolla una artropatía en los pacientes con hemocromatosis, puesto que algunos pacientes desarrollan esta complicación sin tener una 30

33 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA sobrecarga férrica importante. Menos del 10% de los pacientes con hemocromatosis y artropatía mejoran sus síntomas de artritis al realizarse tratamiento de disminución férrica. La afectación más frecuente se da en las articulaciones metacarpofalángicas de los dedos índice y corazón. Radiológicamente es frecuente observar la presencia de condrocalcinosis o calcificación de los tejidos blandos próximos a la articulación afectada Afectación de la piel Principalmente puede observarse un oscurecimiento anormal de la piel (melanoderma), causado por el depósito de un pigmento llamado melanina, que suele aparecer en forma de bronceado de la piel y puede estar presente al diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria. Con más frecuencia la pigmentación cutánea es generalizada, sin embargo, en algunos pacientes puede localizarse en áreas específicas, fundamentalmente áreas que reciben irradiación solar como la cara, el cuello o a lo largo de las piernas. En países anglosajones se da mucho énfasis en esta alteración, pero en países como España donde la piel bronceada es habitual no resulta un rasgo tan distintivo. En su forma más severa, los cambios de color de la piel incluyen áreas grises o marrones en la boca. En pacientes con hemocromatosis hereditaria los cambios en la pigmentación de la piel están en relación con el incremento de los depósitos de hierro en las glándulas sudoríparas. Además, los pacientes pueden presentar signos de debilidad en las uñas, reducción o pérdida del pelo corporal y descamación de la piel Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria El diagnóstico de la hemocromatosis es fundamentalmente analítico y no clínico, y se basa en una batería de pruebas relativas al metabolismo férrico: Hierro sérico (sideremia) Índice de saturación de transferrina en suero Ferritina sérica 31

34 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS Genotipo HFE Biopsia hepática Flebotomía cuantitativa Determinación de hierro sérico El hierro sérico mide la cantidad de hierro circulante en el torrente circulatorio que está ligado a la transferrina (proteína de transporte del hierro). La cantidad de hierro circulante es muy variable según muchas circunstancias como la dieta, el momento del día en que se realiza el análisis, los suplementos de hierro y, por lo tanto, no es una medida precisa del estado del hierro corporal. La determinación de hierro sérico se utiliza en combinación con otras determinaciones para medir detalladamente la presencia de sobrecarga de hierro Determinación de transferrina y del índice de saturación de transferrina en suero Como ya se ha comentado en otra sección, la transferrina es la proteína que transporta al hierro en la sangre. Por tanto, la medición de la transferrina equivale a medir la capacidad de la sangre de transportar hierro. De hecho, la transferrina se puede medir directamente por pruebas inmunológicas (determinación directa de la concentración de la proteína) o bien se puede medir de forma indirecta saturando el suero de hierro para determinar cuanto hierro puede transportar, es decir, su capacidad de transporte de hierro. En cuanto al diagnóstico de hemocromatosis hereditaria, más interesante que medir la transferrina es medir el denominado índice de saturación de transferrina, que no es otra cosa que determinar qué porcentaje de la transferrina sérica está cargada de hierro para transportar. Sería algo así como investigar qué porcentaje de taxis en una ciudad transportan un viajero (en este caso el taxi es la transferrina y el viajero el hierro). Analíticamente se obtiene dividiendo la sideremia por la capacidad de transporte del hierro y multiplicando por 100. En el año 2002, los centros de control de enfermedades de los EE.UU. propusieron unas recomendaciones en la interpretación del 32

35 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA seguimiento de los resultados de la saturación de transferrina en suero: Menos del 16% de saturación indica déficit de hierro. Entre el 16 y el 45% se considera como normal sin sospecha de sobrecarga de hierro. Más del 45% indica valores elevados y puede ser indicativo de sobrecarga de hierro. Sin embargo, este dato debe confirmarse en dos ocasiones separadas tres meses. Un valor de saturación de transferrina del 50% puede considerarse suficientemente sensible para detectar la mayor parte de casos de hemocromatosis hereditaria (además es una cifra fácil de recordar). Si la determinación de la saturación de la transferrina se realiza con el paciente completamente en ayunas deben considerarse valores algo superiores de saturación de la transferrina para sospechar una sobrecarga de hierro. La determinación del índice de saturación de la transferrina en suero es considerada por la mayoría de especialistas como la prueba principal de escrutinio en el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria Determinación de ferritina sérica Esta prueba mide la cantidad de hierro depositado en el hígado. Un valor de ferritina sérica igual o superior a 200 µg/l se considera como elevado en mujeres premenopausicas, y un valor superior a 300 µg/l o más se considera elevado en varones y en mujeres postmenopáusicas. Un valor elevado de ferritina sérica alerta al médico de la posibilidad de presentar una hemocromatosis y requiere seguimiento posterior con pruebas genéticas que descarten una hemocromatosis hereditaria. Niveles de ferritina sérica de µg/l o superiores sugieren de forma contundente la presencia de riesgo de presentar daño hepático, por lo que en esta situación debe recomendarse al paciente la realización de biopsia hepática para descartar una cirrosis fibrosis hepática. La elevación de la ferritina sérica no es específica de la hemocromatosis hereditaria y puede estar alterada en otras situaciones y, por lo tanto, esta prueba se utiliza conjuntamente con la determinación del índice de saturación de transferrina en suero para diagnosticar hemocromatosis hereditaria. 33

36 MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS Determinación del genotipo El genotipo (prueba genética) hace referencia a una prueba especial de carácter genético para determinar si una persona es portadora de ciertas mutaciones genéticas que incrementen el riesgo de presentar una enfermedad específica, alteración o síndrome. En el caso de los pacientes con sospecha de hemocromatosis hereditaria el médico debe solicitar una prueba especial en sangre para determinar si el paciente es portador de mutaciones significativas de un gen denominado HFE. La determinación genotípica de la mutación en HFE se considera como la prueba de diagnóstico definitiva de hemocromatosis hereditaria en un paciente con sobrecarga férrica. La prueba genética para la determinación de la mutación de HFE es fácil de realizar en España y se costea por el sistema público de salud. Dicha prueba se realiza en una muestra de sangre usando una técnica llamada reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El objetivo del estudio genético es detectar la presencia de las mutaciones en HFE (C282Y y H63D) que se asocian con hemocromatosis hereditaria. Las investigaciones han demostrado que el genotipo más comúnmente asociado con la hemocromatosis hereditaria es el genotipo homozigoto para el gen C282Y (C282Y/C282Y). La presencia de un genotipo homozigoto para C282Y indica que el individuo está genéticamente predispuesto o bien que es susceptible de desarrollar una hemocromatosis hereditaria, pero no es indicativo de que vaya a pre- El estudio genético ha mejorado el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria. 34