UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS. Estimación de Kaplan Meier Bootstrap de la curva de supervivencia

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS FACULTAD DE CIENCIAS MATEMÁTICAS E.A.P. DE..ESTADÍSTICA Estimación de Kaplan Meier Bootstrap de la curva de supervivencia Capítulo3. Estimación de la curva de supervivencia de pacientes con linfoma no hogkin mediante el método kaplan meier bootstrap MONOGRAFÍA Para optar el Título de Licenciado en Estadística AUTOR Freddy Tineo Guevara LIMA PERÚ 2005

2 CAPÍTULO III ESTIMACIÓN DE LA CURVA DE SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON LINFOMA DE NO HODKING MEDIANTE EL MÉTODO DE KAPLAN MEIER BOOTSTRAP En este capítulo de la monografía nuestro objetivo es estimar la curva de supervivencia de pacientes con diagnóstico de linfoma No Hodgkin (LNH), mediante el método de Kaplan Meier, pero en este caso obtendremos las bandas de confianza utilizando la muestra de observaciones y luego comparamos su eficiencia con las estimaciones obtenidas mediante remuestreo bootstrap. ANTECEDENTES Entre las situaciones anormales que pueden afectar al sistema linfático se encuentran la inflamación de los vasos o de los ganglios linfáticos, producida durante las infecciones, la tuberculosis de los ganglios linfáticos. Los linfomas (linfomas malignos) son un grupo de tumores que se originan en ganglios linfáticos, y que pueden tener un origen extraganglionar como en el tubo digestivo, pulmón, piel, bazo, médula hematopoyética, o dondequiera que se encuentre tejido linfoide asociado a las mucosas. La célula tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la arquitectura del ganglio, que aparece macroscópicamente aumentado de tamaño, blando o a veces firme al corte, de color rosado y consistencia como de carne de pescado crudo. El linfoma se va extendiendo a otros grupos ganglionares vecinos, después a los alejados. Luego se extiende al bazo, hígado, médula ósea y otros órganos en forma de tumores metastásicos. 55

3 Existen dos tipos principales de linfoma. El linfoma de Hodgkin o enfermedad de Hodgkin. Todos los demás tipos de linfoma se denominan linfomas No Hodgkin. Una vez determinado el tipo de linfoma, éste se clasifica según su pronóstico (probabilidad de recuperación) por grados: bajo, intermedio y alto. Sin embargo, un sistema más nuevo denominado sistema REAL, divide los tipos de linfoma de acuerdo con su comportamiento clínico en tres categorías: indolente, agresivo y altamente agresivo: Los linfomas indolentes tienden a crecer de forma lenta. Aun sin ningún tratamiento, los pacientes con este tipo de linfoma con frecuencia viven muchos años sin presentar problemas a causa de la enfermedad. Para algunos de estos pacientes, no se recomienda ningún tratamiento hasta que se desarrollen síntomas Los linfomas agresivos y altamente agresivos crecen más rápidamente. Sin tratamiento, la esperanza de vida de estos pacientes es de semanas o meses. Afortunadamente, la mayoría de los linfomas agresivos y altamente agresivos responden bien a la quimioterapia y en muchos casos se controlan. En el Anexo B se puede encontrar una descripción más detallada de este tipo de Neoplasia. 3.1 METODOS Y PROCEDIMIENTOS En esta aplicación se tratará de comparar las probabilidades de supervivencia estimadas mediante los métodos de Kaplan Meier para una muestra y el Kaplan Meier bootstrap, para un tamaño de muestra 56

4 relativamente pequeño y con complicaciones de censura. Lo que se desea es determinar la probabilidad de supervivencia de un paciente diagnosticado con Linfoma No Hodgkin, utilizando el Estimador de Kaplan-Meier y el método bootstrap. Los datos fueron obtenidos a partir de estudio de intervención en el cual se observó un grupo de 100 pacientes de sexo femenino que fueron diagnosticados con Linfoma No Hodgkin en el periodo de 1990 a Las edades de los pacientes varían entre 40 y 84 años con una edad promedio de 58. Más del 50 por ciento de los pacientes que presentan el Linfoma están en un estadio clínico del tumor en las etapas II y III. El 37 por ciento de ellos sobrevivieron hasta el final del estudio (censurados). El tipo de censura que presenta la muestra es de tipo I. Se estimó la función de supervivencia utilizando el estimador de Kaplan Meier, la desviación estándar mediante la fórmula de Greenwood, y las respectivas bandas de confianza bajo el supuesto de normalidad asintótica. Mediante el remuestreo bootstrap se estimaron las desviaciones estándar bootstrap ( σ BOOT ) y las bandas de confianza mediante el método de percentiles, a partir de 670 muestras bootstrap. Las simulaciones fueron realizadas utilizando un programa elaborado en el paquete estadístico STATA versión 8.2, la sintaxis del programa es mostrada en el Anexo A. Los datos utilizados para el análisis son mostrados a continuación. 57

5 TABLA Nº 1 : PACIENTES DE SEXO FEMENINO CON LINFOMA DE NO HODGKIN ( n = 100 ) TIEMPO (MESES) CENSURA 1 TIEMPO 1 CENSURA (MESES) 0.10 muerto muerto 0.10 muerto muerto 0.20 muerto muerto 0.37 muerto muerto 0.40 muerto muerto 0.40 muerto muerto 0.47 vivo muerto 0.70 muerto muerto 0.73 muerto vivo 0.77 muerto vivo 0.90 muerto muerto 1.03 muerto vivo 1.17 muerto muerto 1.27 muerto vivo 1.57 muerto vivo 1.60 muerto vivo 1.70 muerto vivo 1.70 muerto muerto 1.93 muerto vivo 2.10 muerto vivo 2.37 muerto vivo 2.43 muerto vivo 2.70 muerto vivo 3.37 muerto vivo 3.47 muerto vivo 3.60 muerto vivo 3.70 muerto vivo 4.07 muerto vivo 4.63 muerto muerto 4.70 muerto vivo 4.77 muerto vivo 5.73 muerto vivo 6.10 muerto vivo 6.57 muerto vivo 6.67 muerto vivo 6.77 muerto vivo 6.87 muerto vivo 7.13 muerto muerto 7.73 muerto vivo 8.70 muerto vivo 9.20 muerto vivo 9.90 muerto vivo muerto vivo muerto muerto muerto vivo muerto vivo muerto vivo muerto vivo muerto vivo muerto vivo 1 CENSURA TIPO I 58

6 TABLA Nº 2 : ERROR ESTÁNDAR DE LAS ESTIMACIONES DE KAPLAN MEIER PARA UNA SOLA MUESTRA Y POR EL REMUESTREO BOOTSTRAP B = 670 REPLICACIONES BOOTSTRAP TIEMPO (MESES) FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA GREENWOOD ERROR ESTÁNDAR BOOTSTRAP CONTINÚA 62

7 ERROR ESTÁNDAR DE LAS ESTIMACIONES DE KAPLAN MEIER PARA UNA SOLA MUESTRA Y POR REMUESTREO BOOTSTRAP B = 670 REPLICACIONES BOOTSTRAP CONTINUACIÓN TIEMPO (MESES) FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA GREENWOOD ERROR ESTÁNDAR BOOTSTRAP

8 Para el cálculo de los intervalos de confianza de la curva de supervivencia mediante el remuestreo bootstrap, utilizando el método del percentil, se obtuvo 670 replicaciones bootstrap (muestras bootstrap), luego se construyó la distribución bootstrap del estimador de Kaplan Meier para cada tiempo fijo, t, de la muestra original, en cada una de las 100 distribuciones bootstrap se calcularon los percentiles 2.5 y 97.5, obteniéndose de esta manera los intervalos de confianza al 95%, para cada uno de los tiempos que conforman la curva de supervivencia. A continuación se muestran algunas distribuciones bootstrap del estimador de Kaplan Meier. FÍGURA Nº 5 : DISTRIBUCIÓN BOOTSTRAP DEL ESTIMADOR DE KAPLAN MEIER PARA t=3.47 MESES FRECUENCIA FUNCIÒN DE SUPERVIVENCIA 64

9 FÍGURA Nº 6 : DISTRIBUCIÓN BOOTSTRAP DEL ESTIMADOR DE KAPLAN MEIER PARA t=12.47 MESES FRECUENCIA FUNCIÒN DE SUPERVIVENCIA FÍGURA Nº 7 : DISTRIBUCIÓN BOOTSTRAP DEL ESTIMADOR DE KAPLAN MEIER PARA t=85.20 MESES 65

10 FRECUENCIA FUNCIÒN DE SUPERVIVENCIA En las figuras Nº 5,6 y 7 se pueden observar que para un tiempo dado, t, no todos los estimadores de la curva de supervivencia presentan una distribución normal asintótica, lo cual nos indica que el método bootstrap es una buena alternativa para estimar la curva de supervivencia, mediante el método de los percentiles. 66

11 GRÁFICO Nº 6 : BANDAS DE CONFIANZA ESTIMADAS PARA LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA. INTERVALOSDECONFIANZAPARALAFUNCIÓNDESUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA

12 Las Bandas de confianza de la curva de supervivencia para los pacientes con Linfoma No Hodking, fueron calculadas mediante la fórmula de Greenwood y mediante el remuestreo bootstrap, específicamente utilizando el método del percentil, para lo cual se obtuvo 670 replicaciones bootstrap (muestras bootstrap). La figura Nº 8 muestra los intervalos de confianza de la curva de supervivencia para cada tiempo fijo t, donde se observa que; las bandas de confianza calculadas por el método del percentil bootstrap son más precisas que las bandas calculadas por la fórmula de Greenwood. En la tabla Nº 3 se pueden observar los cálculos los intervalos de confianza para cada tiempo, en meses. 68

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14 TABLA Nº 3 : INTERVALOS DE CONFIANZA PARA LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA ESTIMADO POR LA FÓRMULA DE GREENWOOD Y POR EL MÉTODO DEL PERCENTIL BOOTSTRAP B = 670 REPLICACIONES BOOTSTRAP TIEMPO (MESES) FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA ESTIMADA GREENWOOD BOOTSTRAP LIMITE INFERIOR LÍMITE SUPERIOR LIMITE INFERIOR LÍMITE SUPERIOR CONTINÚA 70

15 INTERVALOS DE CONFIANZA PARA LA FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA ESTIMADO POR LA FÓRMULA DE GREENWOOD Y POR EL MÉTODO DEL PERCENTIL BOOTSTRAP B = 670 REPLICACIONES BOOTSTRAP CONTINUACIÓN TIEMPO (MESES) FUNCIÓN DE SUPERVIVENCIA ESTIMADA GREENWOOD BOOTSTRAP LIMITE INFERIOR LÍMITE SUPERIOR LIMITE INFERIOR LÍMITE SUPERIOR