Diuréticos siguen siendo primera línea para hipertensión Mayo, 2010

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1 Cardiología Diuréticos siguen siendo primera línea para hipertensión Mayo, 2010 En la Reunión Anual de la American Heart Association que tuvo lugar recientemente, fueron presentados los resultados a 10 años de seguimiento del famoso estudio ALLHAT. A largo plazo los diuréticos tienen un record que compite con antihipertensivos más nuevos y más costosos. Simultáneamente los doctores Michael E. Ernst (farmaceuta) de la Universidad de Iowa y Marvin Moser (cardiólogo) de la Universidad de Yale publicaron en el New England Journal of Medicine una interesante revisión sobre el uso de los diuréticos en hipertensión que resumimos como obligado apéndice al reciente reporte del estudio ALLHAT. Actualización de los datos del estudio ALLHAT a 10 años Los investigadores, liderados por el doctor William Cushman del Hospital de Veteranos de Memphis, combinaron los datos de el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) con información tomada de bases administrativas de mortalidad y de complicaciones o eventos que ocurrieron después del ensayo clínico. Se encontró que cualquier tipo de diferencia observada durante el estudio en relación a resultados o eventos cardiovasculares, como ataque cerebral, no persistió al completarse 10 años, excepto por un aumento de 34% en insuficiencia cardiaca con amlodipina vs clortalidona, fenómeno observado en el estudio y el cual no aumentó. En otras palabras, las diferencias intergrupos en el análisis a 5 años de seguimiento en cuanto a mortalidad y resultados cardiovasculares y renales, desaparecieron en la revisión de los datos a 10 años. El análisis del estudio ALLHAT a 10 años confirma que los calcioantagonistas (amlodipino) y los IECAs (lisinopril) no son superiores a los diuréticos (clortalidona). Los nuevos hallazgos confirman las conclusiones anteriores. El tratamiento inicial de la hipertensión con los otros agentes no es superior a clortalidona para prevenir complicaciones cardiovasculares mayores. Es más, clortalidona superó a cada uno de esos agentes en al menos uno de los resultados cardiovasculares. Los diuréticos tiazídicos deben continuar siendo la primera opción o paso en el tratamiento de la mayoría de los pacientes hipertensos de edad mayor. Dicho lo anterior, es importante recordar que tres organizaciones importantes han diferido en sus guías en relación a la interpretación de los datos de ALLHAT. JNC-VII recomienda los diuréticos como primera línea. Las Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología recomiendan cualquiera de las 5 clases de antihipertensivos y las guías británicas desincentivan el uso de diuréticos y de betabloqueadores.

2 ALLHAT comenzó en 1994, reclutó pacientes de 55 o más años de edad e inicialmente comparó 4 agentes (doxazosina, un alfa bloqueador, fue descontinuado por malos resultados). En 2002 (JAMA 288: ) los investigadores reportaron que de los 3 agentes comparados, clortalidona había tenido el mejor desempeño. Los resultados ulteriores provinieron de la investigación de bases de datos de diverso tipo que permitieron determinar mortalidad global, mortalidad cardiovascular, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca fatal y ataque cerebral fatal. Una preocupación con el uso de diuréticos ha sido el desarrollo de diabetes. El análisis reciente no confirmó que hubiese un aumento significativo o mejor importante con los diuréticos. En comparación con IECA hubo 3.5% de aumento en la incidencia de diabetes. Sin embargo, en los pacientes que desarrollaron diabetes los diuréticos redujeron las complicaciones cardiovasculares. Los investigadores estimaron que 78% de los pacientes que desarrollaron diabetes y recibían el diurético habrían desarrollado diabetes de todos modos, conclusión a la cual llegaron con base en la comparación con el grupo que recibió el calcioantagonista (neutro en cuanto a diabetes). Comentario Para los países con recursos económicos limitados y con población pobre con alta prevalencia de hipertensión, como los latinoamericanos sobre todo del Norte de Sudamérica y el Caribe, es una buena noticia que los diuréticos tengan efectos benéficos a largo plazo. Los diuréticos son muy económicos y disponibles en una amplia gama de genéricos. Revisión sobre el uso de los diuréticos en pacientes con hipertensión Historia y desarrollo Los diuréticos tiazídicos fueron introducidos hace 50 años y demostraron desde entonces eficacia antihipertensiva con un aceptable perfil de efectos secundarios. Como hemos visto en relación al estudio ALLHAT medio siglo después de su uso inicial continúan siendo medicamentos muy útiles para tratar la hipertensión arterial, bien sea como monoterapia o como parte de tratamientos combinados ya que acentúan el efecto de otros hipotensores. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos disminuyen la morbilidad y la mortalidad asociada a la hipertensión. El descubrimiento de las tiazidas y de su acción diurética fue un corolario de la observación en 1937 que las sulfonamidas producían acidosis e inducían diuresis al inhibir la acción de la anhidrasa carbónica a nivel del túbulo proximal. Las primeras tiazidas, clorotiazida u benzotiadiazina, fueron aisladas en el proceso de búsqueda de un inhibidor potente de la anhidrasa carbónica. Clorotiazida resultó un diurético más poderoso, no como inhibidor de la anhidrasa sino como excretor de cloro e inhibidor de la reabsorción de sodio y su sitio de acción se trazó luego a la parte proximal del túbulo contorneado distal. Figura 1.

3 Figura 1. Sitio de acción de clorotiazida parte proximal del túbulo contorneado distal. Farmacocinética La farmacocinética de las tiazidas no es uniforme. Se absorben por vía oral y se distribuyen de manera proporcional o mayor que el peso corporal. Se unen extensamente a proteínas plasmáticas lo que facilita su disponibilidad en los sitios de secreción de las células tubulares renales proximales. La mayoría de las tiazidas tienen una vida media de aproximadamente 8 a 12 horas lo que permite la administración una vez al día. Clortalidona es una tiazida con acción excepcionalmente prolongada resultado de su vida media de eliminación de 50 a 60 horas. Se distribuye ampliamente y los eritrocitos le sirven de reservóreo. Farmacodinámica La disminución inicial de la presión arterial se debe a reducción de los volúmenes de líquido extracelular y plasmático lo cual conduce a disminución de la precarga cardiaca y del volumen de expulsión. El efecto antihipertensivo a largo plazo no depende de la reducción del volumen plasmático. Una explicación más probable es la reducción global de la resistencia sistémica.

4 Los efectos de las tiazidas son prolongados y así con modificaciones del estilo de vida como pérdida de peso, disminución en el consumo de sodio y de alcohol, 70% de los pacientes pueden no requerir tratamiento antihipertensivo hasta un año después de suspender los diuréticos. Por acción de los diuréticos tiazídicos se observa adaptación a corto y a largo plazo, con ajustes de los volúmenes y activación del sistema renina-amgiotensina-aldosterona e incremento de los niveles de angiotensina II. La tolerancia a los diuréticos se puede superar empleando dosis más altas o combinando diuréticos. Terapia antihipertensiva con diuréticos Muchos médicos consideran las tiazidas los diuréticos de escogencia para tratamiento a largo plazo. En promedio, después de hacer ajustes para reducciones observadas con el uso de placebo, las tiazidas inducen una reducción en las presiones sistólica y diastólica de 10 a 15 mmhg y de 5 a 10 mmhg, respectivamente. La hipertensión que responde de manera preferencial a la tiazidas es del tipo de renina baja o sensible al sodio. Ancianos, negros y obesos tienden a presentar este tipo de hipertensión. En un principio hubo tendencia a usar dosis altas de tiazidas. En la actualidad se emplean dosis más bajas del tipo de hidrcolortiazida 12.5 a 25 mg/día. Pasar de 12.5 a 25 mg incrementa el resultado hipotensor 20%, en tanto que la respuesta inicial con la dosis más baja se observa en 50% de los pacientes. En muchos pacientes se requiere el uso de varios agentes para lograr el nivel deseado de tensión arterial. Los regímenes de combinación que incluyen tiazidas pueden alcanzar sinergias al tiempo que minimizan los efectos adversos. El uso inapropiado de los diuréticos es la causa principal de resistencia al tratamiento. En general las tiazidas se consideran ineficaces cuando la tasa de filtración glomerular está por debajo de 30 a 49 ml por minuto pot 1.73 m2 de superficie corporal. El uso de tiazidas es impráctico en pacientes con trastorno funcional renal severo por varias razones. La eficacia de las tiazidas para reducir el riesgo de efectos cardiovasculares mayores se estableció desde el histórico Estudio Cooperativo de Veteranos (1967). Los buenos oficios de las tiazidas fue corroborado por el gran estudio aleatorio ALLHAT al cual hemos hecho relación. Controversias terapéuticas No ha habido estudios comparativos de las diferentes tiazidas y por consiguiente el concepto de efecto de clase carece de ese sustento. Parece que clortalidona es dos veces más eficaz que hidroclorotiazida par alcanzar igual reducción de la presión arterial. Un factor es la acción de 24 horas de clortalidona. Es cuestionable que haya diferencias en cuanto a disminución del riesgo cardiovascular entre los dos agentes. Un meta-análisis publicado en JAMA no encontró diferencias entre tratamientos basados en clortalidona y en agentes diferentes a clortalidona. A pesar de su largo record de eficacia, el papel de los diuréticos continúa provocando debate. Poco más de una tercera parte de los pacientes elegibles para terapia tiazídica reciben esos agentes en Estados Unidos. La razones incluyen la poca promoción y por otra parte en el activo mercadeo de los nuevos medicamentos.

5 El debate es académico porque el efecto importante, reducir la tensión arterial, lo tienen los diuréticos tiazídicos. Buena parte de la crítica que se hace a los diuréticos se basa en los efectos adversos. Sin embargo, en dosis bajas son bien tolerados y mejoran los parámetros de calidad de vida. La mayoría de las complicaciones de la terapia tiazídica se relacionan con la dosis y la duración. El tema de la diabetes fue analizado a la luz del último reporte ALLHAT. Un estudio publicado en Hypertension en 2008 sugirió que, en comparación con otros agentes antihipertensivos, en varios años las tiazidas podrían causar un exceso de 3% o 4% de nuevos casos de diabetes. Los principales efectos adversos de las tiazidas son: Todos esos efectos son en general fácilmente controlables. En conclusión los diuréticos son una clase heterogénea de antihipertensivos que han demostrado eficacia reductora de la tensión arterial y capacidad de reducir el riesgo cardiovascular durante largo tiempo. Con atención adecuada a la selección, dosis y monitoreo pueden mejorar de manera importante la capacidad de alcanzar los objetivos tensionales. Pocos descubrimientos farmacológicos han avanzado el tratamiento de una enfermedad de manera tan profunda y duradera. Referencias: Resúmenes AHA2009, Abstract 161, Noviembre 18, 2009 New England Journal of Medicine 361: (Noviembre 26), 2009 JAMA 292: 43-44, 2004 Hypertension 52: 30-36, 2008 Palabras clave: Cardiología; Nefrología; Hipertensión arterial; Tratamiento; Diuréticos tiazídicos; Tiazidas EMSA-ILADIBA, Mayo, 2010