Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

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1 59/ Volumen III Ficha nº 59 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Calificación Conclusiones Lugar en la terapéutica representa una nueva clase de tratamiento no sólo porque permite administración vía oral sino también por su mecanismo de acción que actúa no sólo en el sistema inmune, sino también en las células neurales. En el ámbito de la Agencia Valenciana de Salud, la utilización de fingolimod ha de ajustarse a los criterios de utilización que se recogen en la Instrucción 3/2012, sobre el procedimiento para la tramitación de solicitudes de tratamiento con interferón beta, acetato de glatiramero, natalizumab y fingolimod (13). Se deberá realizar una monitorización exhaustiva del paciente tanto al inicio como durante el tratamiento, para la detección y seguimiento de los efectos adversos y de los resultados terapéuticos obtenidos. Indicaciones autorizadas Esclerosis Múltiple Remitente Recidivante que no responde a un curso completo (un año al menos) de tratamiento con interferón beta y para pacientes con enfermedad grave de evolución rápida. Eficacia Los resultados de eficacia de fingolimod se apoyan en 2 ensayos principales, uno de ellos frente a comparador activo, IFN beta-1a y otro frente a placebo. ha demostrado superioridad en la reducción del número de recaídas y progresión de la discapacidad en la esclerosis múltiple remitenterecurrente frente a placebo y únicamente en la reducción del número de brotes frente a interferónb-1a vía intramuscular. Se desconoce su eficacia frente a otras terapias utilizadas en el tratamiento de la esclerosis múltiple de mayor eficacia que interferónb-1a vía intramuscular y frente a natalizumab, fármaco aprobado con la misma indicación y se desconoce su implicación a largo plazo en la reducción de la discapacidad. Seguridad En los ensayos clínicos realizados, los efectos adversos más frecuentes han sido infecciones herpéticas y del tracto respiratorio, cefalea, fatiga y alteraciones asintomáticas en los niveles de enzimas hepáticas, apareciendo en más del 10% de los pacientes tratados con fingolimod. Los efectos adversos más graves que se han presentado son las alteraciones cardiacas, las infecciones graves, neoplasias y edema macular entre otros. Tras la notificación de eventos cardiovasculares y varios fallecimientos en pacientes que se encontraban en tratamiento con fingolimod, la AGEMED junto al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició, en enero de 2012, un proceso de evaluación concluyendo posteriormente que el balance beneficio-riesgo de fingolimod continúa siendo favorable para la indicación actualmente establecida, si bien recomienda que para prevenir el posible riesgo cardiovascular deben tenerse en cuenta nuevas advertencias y llevar a cabo una estrecha monitorización de los pacientes. Recientemente, en enero de 2013 la AGEMED publica una nota informativa donde se amplían las recomendaciones de monitorización. Y así, recomienda repetir el mismo esquema de monitorización establecido para los pacientes a los que se les administra la primera dosis de fingolimod en: Determinados pacientes a los que se les ha interrumpido el tratamiento. Aquellos casos que tras administrar la primera dosis, los pacientes presenten bradiarritmia que precise de tratamiento farmacológico. Aspectos farmacoeconómicos Una de las principales limitaciones de fingolimod es el precio, y así el coste promedio del tratamiento por paciente y por año es de ,57. Este coste es superior al coste de los interferones beta y del acetato de glatiramero, sin embargo es bastante similar al coste del tratamiento con natalizumab. Según los datos de eficacia del ensayo TRANSFORMS, el tratamiento con fingolimod respecto al tratamiento con interferon beta 1-a IM supone un coste incremental de 9.585,42 euros/paciente/año. Aportaciones principales La principal ventaja de fingolimod en comparación con los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la esclerosis múltiple es su vía de administración oral, que puede suponer un importante beneficio para el paciente en cuanto a una mayor comodidad y posible mejora de la calidad de vida, y mayor eficacia en la reducción del número de brotes frente a IFN beta- 1a intramuscular.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2013 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Andrés Blasco, Carlos- FIVO Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria. Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Área. Departamento Gandía Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano. Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche. Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera. Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Marta Caja Calvo (Hospital de Manises) - Natalia García del Busto Enguer (Hospital de la Ribera) - Mª Jesús López Tinoco (Hospital de la Ribera) - Agustín Sánchez Alcaraz (Hospital de la Ribera). Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses. Recibido en noviembre de Aceptado en noviembre de Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC Tabla 1. Descripción de los medicamentos Denominación Común Internacional (DCI): Presentación comercial y precio: Gilenya 0,5mg cápsulas duras. 28 cápsulas. PVL (con IVA): 1539,16 Dosis: 0.5mg (1 cápsula)/24h Laboratorio: Novartis Pharmaceuticals. Grupo ATC: Antivirales. Inmunomodulador. Código ATC: L04AA27. Vía de registro: Centralizado. Fecha de autorización por la EMA 17 de Marzo de Fecha de comercialización Noviembre de Fecha de Evaluación Octubre de Condiciones de prescripción y dispensación Uso Hospitalario, previa aprobación por el Comité Asesor (13). Condiciones especiales de conservación (1) No requiere. Mecanismo de acción (1) esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. Se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos, y atraviesa la barrera hematoencefálica para unirse al receptor S1P1 de las células neurales del sistema nervioso central. Actúa como antagonista a nivel de los linfocitos, bloqueando la capacidad de los mismos de salir de los ganglios linfáticos, de manera que se redistribuyen y se reduce su migración hacia el sistema nervioso central, reduciendo la inflamación y el daño tisular provocado. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales. Farmacocinética (1) Absorción: se absorbe de forma lenta y prolongada, alcanzando las concentraciones máximas en horas (tmáx). Presenta una biodisponibilidad oral del 93%. Su absorción no se ve afectada por la presencia o no de alimentos en el estómago. Se alcanza el estado estacionario en 1-2 meses de tratamiento. Distribución: se distribuye ampliamente a los glóbulos rojos (86%), así como al resto de los tejidos del organismo (Vd ± 260 L). Tanto el fármaco como el metabolito activo se unen fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%). Metabolismo: sufre biotransformación mediante tres vías diferentes: fosforilación reversible al enantiómero S de fingolimod-p, oxidación a través del citocromo P450 y formación de análogos de ceramida apolares e inactivos. La participación de múltiples isoenzimas de CYP 450 en la oxidación del fármaco sugiere que la presencia de un inhibidor de una isoenzima concreta no tiene por qué alterar su metabolismo. Eliminación: El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es de 6,3±2,3 L/h y la semivida de eliminación en plasma es de 6-9 días. La hemodiálisis reduce en un 14% las concentraciones plasmáticas de fingolimod, en concordancia con su fuerte unión a proteínas plasmáticas y su elevado volumen de distribución. se elimina principalmente en la orina en un 81% en forma de metabolitos inactivos. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días. es un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato. Es metabolizado por la enzima 3 Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. 2012; III(59): 3-9 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 Eficacia (4,5) Disponemos de dos estudios principales en fase III (D2301: FREEDOMS y D2302: TRANSFORMS), uno frente a placebo y el segundo frente a un comparador activo (interferón beta 1a im), que estudian la eficacia de las dosis de fingolimod y en pacientes con EMRR. El análisis de subgrupos de los datos del estudio Freedom a 2 años, mostró que fingolimod a ambas dosis, reduce la tasa de recidiva frente a placebo. Esta recaída es estadísticamente significativa tanto en los pacientes que habían recibido tratamiento modificador previamente (aproximadamente un 60% de la población) como en los que no lo recibieron. Los datos del estudio TRANSFORMS a 1 año, mostraron una proporción de pacientes libres de recaída a los 12 meses mayor en el grupo de fingolimod (80,5 % para la dosis de 1,25mg y 82,5% para la dosis de 0,5mg) comparado con 70,1 % para el grupo tratado con interferón beta 1a IM, siendo la diferencia estadísticamente significativa p<0,001. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos tratados con diferentes dosis de fingolimod. En cambio, en el porcentaje de pacientes sin progresión en la escala EDSS, confirmada a los 3 meses, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de fingolimod y el IFN beta-1a. En el análisis de subgrupos post-hoc, en el subgrupo de pacientes tratados previamente y con actividad Tabla 2. Kappos L, Radue EW et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: Estudio FREEDOMS (D2301) Nº de pacientes: pacientes Diseño: fase III, multicéntrico, randomizado (1:1:1), doble ciego, controlado frente a placebo Tratamiento grupo activo: fingolimod /día o fingolimod /día Tratamiento grupo control: placebo Criterios de inclusión: pacientes 18 y 55 años; diagnóstico de EMRR; con al menos 1 recaída documentada en el año previo o al menos 2 recaídas documentadas en los 2 años previos; EDSS entre 0 y 5,5 (grado de discapacidad, Expanded Disability Status Scale). El tratamiento con interferón o acetato de glatiramero debía haberse suspendido al menos tres meses antes y con natalizumab seis meses antes. Criterios de exclusión: EM diferente de EMRR, recaída o tratamiento con corticoides en los 30 días previos a la randomización; infección activa, edema macular, diabetes mellitus, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar; recuento de linfocitos < 800células/mm 3 ; Pérdidas: 96 de 429 (22,4%) en el brazo de fingolimod, 56 de 425 (13,2%) en el de fingolimod y 86 de 418 (20,6%) en el de placebo. Tipo de análisis: por intención de tratar Duración: 24 meses Resultados Variable N (429) N (425) Placebo N (418) Diferencia de medias (IC95%) Valor de p frente a placebo Resultado principal Tasa de recaídas/año (a 2 años) 0,16 (0,13-0,19) 0,18 (0,15-0,22) 0,40 (0,34-0,47) 0,24 (0,234 a 0,246) 0,22 (0,214 a 0,226) Resultados secundarios de interés Pacientes sin progresión de la discapacidad (confirmada tras 3 meses) Pacientes sin recaídas a los 24 meses 358 (83,4%) 322 (75%) 350 (82,3%) 297 (70%) 314 (75,9%) 192 (46%) 7,5% 6,4% (2,9% - 13,8%) (1,7% - 12,7%) 29,1% (22,8-35,4%) RAR (IC95%) 23,9% (17,5-30,4%) NNT: 14 (8 a 35) NNT: 4 (3 a 5) NNT (IC95%) NNT: 16 (8 a 59) NNT: 5 (4 a 6) Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4

5 Tabla 3. Cohen JA, Barkhof F et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: Estudio TRANSFORMS (D2302) Nº de pacientes: pacientes Diseño: fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado frente a interferón b-1 A, doble enmascaramiento Tratamiento grupo activo: fingolimod /día o fingolimod /día Tratamiento grupo control: interferón b-1a 30 g/semana vía intramuscular Criterios de inclusión: edad entre 18 y 55 años; diagnóstico de EMRR; con al menos 1 recaída documentada en el año previo o al menos 2 recaídas documentadas en los 2 años previos; EDSS entre 0 y 5,5 (grado de discapacidad, Expanded Disability Status Scale). Criterios de exclusión: recaída o tratamiento con corticoides en los 30 días previos a la randomización; infección activa, edema macular, diabetes mellitus, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar; depresión o epilepsia en los 3 meses previos a la randomización; recuento de linfocitos < 800 células/mm 3 ; El tratamiento reciente con interferón b o acetato de glatirámero de forma previa a la randomización no fue un criterio de exclusión. Pérdidas: 62 de 420 (14,7%) en el brazo de fingolimod, 44 de 429 (10,25%) en el de fingolimod y 51 de 431 (11,8%) en el de placebo pacientes completaron el estudio Tipo de análisis: por intención de tratar (12 pacientes randomizados no fueron finalmente tratados, el análisis por intención de tratar se basa en pacientes). Duración: 12 meses Resultados Variable evaluada en el estudio N (420) N (429) Interferón b1a N (431) Diferencia de medias Valor de p frente a placebo Resultado principal Tasa de recaídas/año 0,20 (0,16-0,26) 0,16 (0,12-0,21) 0,33 (0,26-0,42) 0.13 (0,12-0,14) 0.17 ( ) Tasa de recaída en pacientes sin terapia modificadora previa 0,17 (0,11-0,25) 0,15 (0,10-0,23) 0,31 (0,22-0,41) 0,14 0,16 Tasa de recaída en pacientes con terapia modificadora previa 0,33 (0,26-0,42) 0,26 (0,19-0,34) 0,53 (0,43-0,65) 0,20 0,27 Resultados secundarios de interés Pacientes sin recaída en 12 meses 338 (80,5%) 354 (82,5%) 302 (70,1%) RAR RAR (IC95%) 10,4% 12,4% (4,7% a 16,2%) (6,8% a 18,1%) NNT: 10 (7 a 22) NNT (IC95%) NNT: 9 (6 a 15) Nuevas lesiones hiperdensas o aumento de tamaño de las existentes Pacientes sin progresión confirmada de la discapacidad 1,4 392 (93,3%) 1,5 404 (94,1%) 2,1 397 (92,1%) -- 1,2% (-2,3% a 4,7%) -- 2,1% (-1,3% a 5,4%) NS NS NS NS clínica grave, así como el subgrupo de no- respondedores y el subgrupo de actividad en la resonancia magnética, la tasa anual de recidivas también fue significativamente menor a favor del fingolimod y tampoco se encontraron diferencias en la progresión de la discapacidad disminución de la función pulmonar, aumento leve de la presión arterial. El único efecto adverso que ocasionó abandono del tratamiento con fingolimod 0,5mg fue la elevación de las transaminasas. Los efectos adversos más graves descritos para el fármaco: Seguridad (1,3,5,11,12) Los efectos adversos más frecuentes descritos en los estudios realizados pre-comercialización fueron dolor de cabeza (25%), infección por el virus influenza (13%), dolor de espalda (12%), elevación de las enzimas hepáticas (14%), tos (10%), disminución del ritmo cardiaco después de la primera dosis (4%), linfocitopenia (4%), riesgo de edema macular, posible riesgo aumentado para infecciones por el virus del herpes, Alteraciones cardiacas El inicio del tratamiento produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción aurículoventricular. En los ensayos clínicos, la disminución máxima en el ritmo cardiaco apareció a las 4-5 horas del inicio del tratamiento, con una disminución media de 8 latidos por minuto con la dosis de. El ritmo cardiaco volvió a los 5 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 valores basales tras aproximadamente 1 mes de tratamiento. En algunos pacientes puede aparecer bloqueo aurículoventricular. En los ensayos, el 4,7% de los pacientes que recibieron fingolimod, el 2,8% de los que recibieron interferón b1a intramuscular y el 1,5% de los que recibieron placebo sufrieron bloqueo aurículoventricular de primer grado. En menos del 0,5% de los pacientes en tratamiento con fingolimod se detectó bloqueo de segundo grado. Infecciones Un efecto farmacodinámico de fingolimod es la reducción dosis dependiente del recuento de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos. En los ensayos clínicos se han producido infecciones graves, debidas, principalmente, a herpes simple. Se produjeron dos muertes de infección por herpes (un caso de encefalitis por herpes simple y otro de infección primaria diseminada por varicela zoster), ambos con la dosis de fingolimod de. Neoplasias Las neoplasias se localizaron a nivel cutáneo; en el estudio FREEDOMS la incidencia fue mayor en el grupo que recibió placebo, pero en el TRANS- FORMS hubo 12 pacientes con neoplasia, de los cuales se detectó un sólo caso en el grupo de Interferón b1a intramuscular y el resto en el fingolimod. La incidencia de linfomas fue de 3 por cada pacientes/año en los pacientes tratados con fingolimod, no habiendo aparecido ningún caso en el grupo control (placebo o interferón b1a intramuscular). Son necesarios más datos de seguridad largo plazo para descartar que exista una relación causal entre estos casos y la administración de fingolimod. Edema macular Los casos con edema macular se resolvieron mediante la discontinuación del tratamiento en un plazo de tiempo variable entre 1 y 8 meses. La incidencia fue del 1,1% y del 0,4% para la dosis de y de fingolimod respectivamente. En estudios clínicos de trasplante renal donde se incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2,5 mg y 5 mg incrementó 2 veces la incidencia de edema macular. En el ensayo TRANSFORMS comparativo entre fingolimod e interferón beta 1a, los efectos adversos notificados fueron similares en los grupos de pacientes, el 86% para el brazo de fingolimod, 90,5% para fingolimod 1,5 mg y 91,6% para interferón beta 1a, y para aquellos que requirieron interrumpir el tratamiento fueron de 3,7% para interferón beta 1a, 5,6% para fingolimod y 10% para fingolimod 1,5 mg. Tras la notificación de eventos cardiovasculares y varios fallecimientos en pacientes que se encontraban en tratamiento con, la AGEMED junto al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició, en enero de 2012, un proceso de evaluación concluyendo posteriormente que el balance beneficio-riesgo de fingolimod continúa siendo favorable para la indicación actualmente establecida, si bien recomienda que para prevenir el posible riesgo cardiovascular deben tenerse en cuenta nuevas advertencias y llevar a cabo una estrecha monitorización de los pacientes, éstas se detallan en la ficha técnica actualizada. Por ese motivo, el laboratorio comercializador ha elaborado un formulario para la monitorización del paciente antes, al inicio, durante y después del tratamiento con fingolimob (programa de gestión de riesgos). En enero de 2013 la AGEMED publica una nota informativa donde se amplían las recomendaciones de monitorización. Y así, recomienda repetir el mismo esquema de monitorización establecido para los pacientes a los que se les administra la primera dosis de fingolimod en: Determinados pacientes a los que se les ha interrumpido el tratamiento. Aquellos casos que tras administrar la primera dosis, los pacientes presenten bradiarritmia que precise de tratamiento farmacológico. Indicaciones autorizadas (1) Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en pacientes con esclerosis múltiple remitenterecidivante con alta actividad de la enfermedad en los siguientes grupos de pacientes: Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con beta-interferón. Pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de beta-interferón (de forma habitual al menos un año de tratamiento). Los pacientes deberían haber tenido al menos una recaída en el año anterior mientras estaban con tratamiento, y tener al menos 9 lesiones hiperdensas en T2 en resonancia magnética cerebral o al menos una Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 6

7 lesión realzada con gadolinio. También se podría definir un no respondedor como un paciente con una tasa de recaídas sin cambios o incrementada o con recaídas que se van agravando, comparado con el año anterior. Pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante con evolución rápida de su gravedad definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año, y con una o más lesiones cerebrales realzadas con gadolinio en resonancia magnética o un incremento significativo en el número y volumen de las lesiones en T2 de la resonancia magnética comparado con resonancias previas. En el ámbito de la Agencia Valenciana de Salud la utilización del fingolimod ha de ajustarse a los criterios de utilización que se recogen en la Instrucción 3/2012, sobre el procedimiento para la tramitación de solicitudes de tratamiento con interferón beta, acetato de glatiramero, natalizumab y fingolimod (13). Pauta terapéutica y ajustes de dosis (1) La dosis recomendada de fingolimod es de /día administrada por vía oral, con o sin alimentos. Los pacientes deberían ser observados durante 6 horas tras la primera dosis con el fin de monitorizar los signos y síntomas de bradicardia. Dosis mayores a de fingolimod, no ha demostrado beneficio adicional pero sí mayores reacciones adversas. Si se olvida una dosis el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito. Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o acetato de glatirámero a fingolimod, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento, por ej. neutropenia. Contraindicaciones y precauciones especiales (1) Contraindicaciones: Su uso está contraindicado en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia conocida, con elevado riesgo de infecciones oportunistas, con infecciones activas graves y/o crónicas, con procesos cancerígenos activos (excepto carcinoma cutáneo de células basales) o con alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). También está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No se recomienda la administración de fingolimod: En pacientes que se encuentren en tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia o III. En pacientes con antecedentes de patología cardiovascular o cerebrovascular en los que la aparición de bradicardia pueda empeorar su situación clínica (ej. bloqueos AV de 2º grado tipo Mobitz II, síndrome del seno enfermo, isquemia cardiaca, historia de bradicardia sintomática o síncopes recurrentes). En pacientes que sigan tratamiento con ciertos medicamentos con capacidad para provocar descensos de la frecuencia cardiaca (ej. beta bloqueantes, verapamilo, diltiazem, ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos, pilocarpina). En los dos últimos casos, si se considerase necesario iniciar tratamiento con fingolimod se deberá consultar con un cardiólogo. Precauciones en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: no se requieren ajustes de dosis. No obstante no hay estudios específicos en este tipo de población. Insuficiencia hepática: no requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada. Se debe evitar en pacientes con insuficiencia hepática grave. En los ensayos clínicos, un 8% de pacientes experimentaron elevación de niveles de transaminasas 3 veces por encima de los valores normales, a dosis de 0,5mg, frente a un 2% placebo. Un 2% tuvo una elevación de 5 veces los valores normales (vs. 1% del placebo). En todos los casos los valores de transaminasas volvieron a los niveles normales al suspender el tratamiento. Población pediátrica: no se han realizado estudios en pacientes menores de 18 años. La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con fingolimod en uno o más grupos de la población pediátrica en esclerosis múltiple. Pacientes con edad avanzada: no existen datos específicos en pacientes de edad superior a 65 años, por lo que se recomienda utilizar fingolimod con precaución en este grupo de edad. Embarazo: Estudios en animales han demostrado que existe riesgo teratogénico a dosis altas; no existen estudios controlados en mujeres embarazadas, por lo que se recomienda evitar su uso durante el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento en mujeres que puedan estar embarazadas, es necesario disponer de un resultado negativo del test de embarazo. Durante el tratamiento en muje- 7 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 res en edad fértil, se recomienda una anticoncepción activa durante el tratamiento con fingolimod y hasta 2 meses después de haberlo finalizado. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, se recomienda la discontinuación del mismo. Lactancia: Se desconoce si el bromuro de fingolimod se excreta en la leche humana. Los estudios en animales han mostrado que sí que se elimina en la leche. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes (1) no afecta a la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 pero sí presenta interacciones con los siguientes medicamentos: Los tratamientos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores no deben coadministrarse debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune. Vacunas: evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con fingolimod y hasta 2 meses después de haberlo finalizado. Antiarrítmicos de clase Ia y III: precaución debido al riesgo de alterar el ritmo cardiaco. Monitorizar a estos pacientes durante el inicio de tratamiento con fingolimod. Betabloqueantes: El uso concomitante con atenolol produjo una reducción adicional del 15% del ritmo cardiaco. Al inicio del tratamiento, en pacientes que reciban fármacos que reduzcan el ritmo cardiaco (por ej., verapamil, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina), debe tenerse especial precaución, considerando la relación beneficio-riesgo. La administración concomitante con ketoconazol sistémico causó un incremento de un 70% en la exposición a fingolimod. Aspectos farmacoeconómicos El coste promedio del tratamiento por paciente y por año es de ,57. Este coste es superior al coste de los interferones beta y del acetato de glatiramero, sin embargo es bastante similar al coste del tratamiento con natalizumab. En la siguiente tabla se muestran los datos de coste eficacia incremental respecto al interferon beta 1-a IM. Tabla 4. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias Referencia Tipo de resultado Variable evaluada Medicamento con que se compara NNT Coste incremental anual (A-B)* CEI (IC95%) TRANFORMS Principal Tasa anual de recaídas Interferon b1a 5,9 (4,8-7,1) 9.585, ,97 (46.010, ,47) *A: B:Interferon beta 1-A IM Se deberían tratar 6 pacientes con fingolimod 0.5mg para evitar una recaída adicional respecto al tratamiento con interferon beta 1a lo que supondría un CEI de ,97. Estos cálculos han sido realizados teniendo en cuenta sólo los costes directos de los medicamentos y el NNT. Lugar en la terapéutica representa una nueva clase de tratamiento no sólo porque permite una administración vía oral sino también por su mecanismo de acción que actúa no sólo en el sistema inmune, sino también en las células neurales. En el ámbito de la Agencia Valenciana de Salud, la utilización del ha de ajustarse a los criterios de utilización que se recogen en la Instrucción 3/2012, sobre el procedimiento para la tramitación de solicitudes de tratamiento con interferon beta, acetato de glatiramero, natalizumab y fingolimod (13). Se deberá realizar una monitorización exhaustiva del paciente tanto al inicio como durante el tratamiento, para la detección y seguimiento de los efectos adversos y de los resultados terapéuticos obtenidos. Clasificación del avance terapéutico Modesto avance terapéutico. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 8

9 Bibliografía 1. Ficha técnica de Gilenya () disponible en: Public_assessment_report/human/002202/WC pdf Consultado el 12 de Noviembre de Informe CDER de la FDA disponible en: pdf 3. BOT: Base de datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Disponible en: portalfarma.com (2012). 4. Kappos L, Radue EW et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: Cohen JA, Barkhof F et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: Kappos L, Antel J et al. Oral fingolimod for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355: Comi G, O`Connor P et al. Phase II study of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: 3-year results. Mult Scler 2010;16: Panitch H, Googin DS et al. Randomized, comparative study of interferón beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002; 59: Barbero P, Bergui M et al. Every-other-day interferón beta-1b versus once-weekly interferón beta-1a for multiple sclerosis (INCOMIN Trial) II: analysis of MRI responses to treatment and correlation with Nab. Mult Scler. 2006;12: (Drugdex Evaluations). Drugdex System. Micromedex. Disponible en URL: [accedido ] 11. Nota informativa de seguridad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). (Gilenya ): inicio de la revisión del balance beneficio-riesgo Nota informativa de seguridad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). (Gilenya ): conclusiones sobre la revisión del balance beneficio-riesgo. htm 13. Instrucción 3/2012. Procedimiento para la Tramitación de solicitudes de tratamiento con interferon beta, acetato de glatiramero, natalizumab y fingolimob. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanidad. Disponible en: URL: Informe de evaluación de fingolimod para el tratamiento de la EMRR del grupo GÉNESIS de la SEFH y GHEMA de la SAFH. Disponible en URL: [accedido ]. 15. National Multiple Sclerosis Society. FDA panel recommends approval of oral fingolimod for relapsing MS if agency follows advice, it would become first oral disease-modifying therapy for MS. Disponible en: news/news-detail/index.aspx?nid= O Day K, Meyer K, Miller RM, Agarwal S, Franklin M. Cost-effectiveness of natalizumab versus fingolimod for the treatment of relapsing multiple sclerosis. J Med Econ. 2011; 4(5): Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

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