Las células reciben señales

Transcripción

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2 Las células reciben señales

3 Ubicación espacial

4 Temporalidad del efecto

5 Mensaje

6 Bifurcación y convergencia de las señales

7 La química de la transducción de señales Tyr, Ser, Thr: aminoácidos fosforilables

8 RTK: Receptor de tipo Tirosin cinasa

9 Ligando Fosforilación de RTK Fosforilación de sustratos

10 Superfamilia Ras (GTPasa) Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos

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12 Resultado de la señal: DIFERENCIACION DIVISION CICLO CELULAR SUPERVIVENCIA / MUERTE

13 CICLO CELULAR

14 MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis)

15 La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en ovocitos

16 Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN

17 La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación

18 Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido

19 Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES

20 Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN E3: ubiquitin ligasa

21 El ciclo celular tiene puntos de control 2 3 Profase Pro-metafase Metafase Anafase Telofase La célula se prepara El DNA se replica Se corrigen errores 1

22 Tipos de ciclinas La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN

23 Si existen condiciones adecuadas, el ciclo celular progresa

24 El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas

25 Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular

26 FASE S DNA ORIGEN DE REPLICACION ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA PROTEINAS ORC (1-6) G2-M CDC6 CDT1 M-G1 PROTEINAS MCM (2-7) G1-S

27 FOSFORILACIÓN CDK2/CIC E, CDC7/DBF 4, (asociación a MCM4, MCM7, MCM2, MCM6) y P p p p CDC 45 SLD1, MCM1, MCM10 SLD2, SLD3 ACTIVACION DEL ORIGEN p p p p p p p p p p

28 HAT DP1 H E2F RNA POL II ON ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION FASE S DNA POLIMERASAS PROTEINAS MCM PCNA DNA LIGASA CICLINA A CICLINA E PROTEINA CDC6 CDKs MUCHAS OTRAS

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30 El complejo APC promueve la separación de las cromátidas

31 APC degrada el complejo M CdkC APC degrada inhibidor de anafase Ciclina D Se ensamblan los complejos pre-replicativos en los orígenes de replicación Después de lag M CdkC activa APC Se inactiva APC Activación de componentes G1 CdkC Se inactivan inhibidores de G1 CdkC Ciclina B M CdkC activa condensación de cromosomas, ruptura membrana nuclear y ensamblaje de huso mitótico S CdkC activa la replicación Ciclina A Ciclina E Se degrada inhibidor de S CdkC Checkpoint

32 Las células pueden tener mitosis sin citocinesis

33 Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC? En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n? Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases ocurren? Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que regulan

34 Cáncer y Ciclo Celular

35 REGULACION DEL CICLO CELULAR Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAS ANIMALES

36 Regulación del ciclo celular Señales extracelulares G0 Diferenciación Apoptosis

37 Apoptosis: Muerte celular programada

38 Las células perciben señales extracelulares que determinan su proliferación o apoptosis

39 Transducción intracelular de la señal (Proliferación) P P P P Activación de factores de transcripción Crecimiento/División celular

40 Regulación en el punto restrictivo G1/S E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F

41 La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación p16 p16 cdk4 ciclina D F. Crecimiento (ras, myc, c-fos, jun) p21 cdk6 ciclina E P Rb P Rb Rb E2F cdk2 ciclina A P P P E2F G1 M E2F G2 S P P P Rb p21 E2F cdk2 ciclina A p21 G0 P P P Rb P P P Rb cdk1 ciclina A cdk1 ciclina B

42 La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S

43 Célula normal Muerte celular programada (Apoptosis) Caspasa inactiva (zimogeno) Célula apoptotica Proteolisis Caspasa activa proteolisis Activación de endonucleasa Degradación de actina Otros blancos Deglución por macrófagos

44 El mecanismo de Apoptosis fue descubierto por los estudios de desarrollo en Caenorhabditis elegans

45 Transducción de la señal de muerte celular programada (Apoptosis)

46 Cell 144: 646 (2011)

47 Qué es el cáncer? 1 sola célula Más de 1 mutación Las células cancerosas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular y son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos.

48 Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

49 Elementos implicados en el control del número celular PROLIFERACIÓN APOPTOSIS

50 Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

51 Agentes causantes de cáncer

52 Las mutaciones producen cambios genéticos y epigenéticos

53 Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)

54 Genes que aumentan en actividad en el cáncer proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen Genes que disminuyen en actividad en el cáncer genes supresores de tumores

55 Oncogenes vs. Supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer

56 Diferentes formas de generar un oncogen

57 La proteína Rb es un supresor de tumor

58 Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA

59 Algunas sustancias anti-proliferativas Sustancia Hidroxiurea Análogos de acido fólico (metotrexato) Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo) Análogos de purina (6- mercaptopurina) Colchicina Vinblastina Modo de acción Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico

60 Tratamientos específicos (actúan sobre una vía u oncogén particular) (Tratamiento para leucemia)

61 La droga bloquea la vía del oncogen

62 Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético? Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular Una célula normal se ha convertido en cancerosa debido a la aparición de mutación en un gen determinado. Supongamos que podemos introducir copias normales de este gen en las células tumorales. a) Si la mutación fuese de un gen supresor de tumores, podríamos esperar que los transgenes normales bloquearan la proliferación celular? Explica tu respuesta. b) si la mutación fuese de tipo oncogénico, se podría esperar bloqueo de la actividad proliferativa de tumores? Por que?