Inmunización contra la hepatitis B para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B

Transcripción

1 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Lee C, Gong Y, rok J, oxall EH, Gluud C Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La iblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La iblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OJETIVOS...2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...2 ESTRATEGIA DE ÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...3 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 CALIDAD METODOLÓGICA...6 RESULTADOS...6 DISCUSIÓN...7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...9 AGRADECIMIENTOS...9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...9 NOTAS...9 FUENTES DE FINANCIACIÓN...9 REFERENCIAS...10 TALAS...17 Characteristics of included studies...17 Characteristics of excluded studies...42 Table 01 Search strategies...44 Table 02 Intervention by group...45 CARÁTULA...48 RESUMEN DEL METANÁLISIS...49 GRÁFICOS Y OTRAS TALAS Vacuna versus placebo o ninguna intervención Eventos de hepatitis según el tipo de vacuna Eventos de hepatitis según la calidad metodológica Eventos de hepatitis - Análisis de sensibilidad Eventos de hepatitis según el estado de HeAg de la madre Eventos de hepatitis según la primera administración de la vacuna VR versus VDP Eventos de hepatitis Eventos de hepatitis según la calidad metodológica Eventos de hepatitis - análisis de sensibilidad Eventos de hepatitis según el estado de HeAg de la madre Anti-Hs menor de 10 UI/L Vacuna con dosis alta versus vacuna con dosis baja Eventos de hepatitis...60 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 02 Eventos de hepatitis según la calidad metodológica Eventos de hepatitis - análisis de sensibilidad Eventos de hepatitis según el estado de HeAg de la madre Anti-Hs menor de 10 UI/L VDP en tres dosis más IGH versus VDP en dos dosis más IGH Eventos de hepatitis Anti-Hs menor de 10 UI/L VDP al nacer versus VDP al mes Eventos de hepatitis Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP Eventos de hepatitis Cuatro vacunaciones de VR versus tres vacunaciones de VR Eventos de hepatitis Anti-Hs menor de 10 UI/L Un tipo de VR versus otro tipo de VR con el mismo esquema de vacunación Eventos de hepatitis Anti-Hs menor de 10 UI/L IGH versus placebo o ninguna intervención Eventos de hepatitis Eventos de hepatitis según la calidad metodológica de los ensayos Eventos de hepatitis - análisis de sensibilidad Eventos de hepatitis según el estado de HeAg de la madre Eventos de hepatitis según el tiempo de administración de la IGH Eventos de hepatitis según un esquema de vacunas estándar y rápido Anti-Hs menor de 10 UI/L Título de anti-hs Eventos adversos IGH múltiple más VDP versus IGH simple más VDP Eventos de hepatitis VDP más IGH versus placebo o ninguna intervención Eventos de hepatitis Eventos de hepatitis según la calidad metodológica de los ensayos Eventos de hepatitis - análisis de sensibilidad Eventos de hepatitis según el estado de HeAg de la madre Eventos de hepatitis según el tiempo de administración de la IGH Eventos adversos...78 ii Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis

4 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Lee C, Gong Y, rok J, oxall EH, Gluud C Esta revisión debería citarse como: Lee C, Gong Y, rok J, oxall EH, Gluud C. Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis (Revisión Cochrane traducida). En: La iblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 22 de febrero de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 22 de febrero de 2006 RESUMEN Antecedentes Se considera la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg, para prevenir la infección por hepatitis. Objetivos Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las vacunas contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis en recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg. Estrategia de búsqueda Se identificaron ensayos mediante búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Neonatología (The Cochrane Neonatal Group Controlled Trials Register), el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar, (The Cochrane Hepato-iliary Group Controlled Trials Register), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE, y EMASE (hasta febrero de 2004), y por contacto con autores de ensayos y compañías farmacéuticas. Criterios de selección Ensayos clínicos aleatorios que comparen: la vacuna derivada de plasma (VDP) o la vacuna recombinante (VR) versus ninguna intervención, placebo u otras vacunas activas; la inmunoglobulina de la hepatitis versus ninguna intervención, placebo u otra inmunoglobulina de control; así como la VDP o la VR más la inmunoglobulina de la hepatitis versus ninguna intervención, placebo u otras vacunas de control o inmunoglobulina. Recopilación y análisis de datos Las medidas de resultado se evaluaron en el período máximo de seguimiento. La medida de resultado primaria fue la aparición de hepatitis, basada en una muestra de sangre positiva para el HsAg, el HeAg o el anticuerpo anticore de la hepatitis (anti-hc). Se informan las medidas de resultado binarias como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se realizaron análisis de subgrupos con respecto a la calidad metodológica del ensayo, el estado del He-Ag de la madre y el tiempo de inmunización después del nacimiento. Resultados principales Se identificaron 29 ensayos clínicos aleatorios, 5 de los cuales se consideraron de alta calidad. Sólo 3 ensayos informaron la inclusión de madres con pruebas negativas para el antígeno "e" de la hepatitis. En comparación con placebo/ninguna intervención, la vacuna disminuyó la aparición de hepatitis (RR 0,28; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,20 a 0,40; 4 ensayos). No se encontraron diferencias significativas de la aparición de hepatitis al comparar la vacuna recombinante (VR) versus la vacuna derivada del plasma (VDP) (RR 1,00; IC del 95%: 0,71 a 1,42; 4 ensayos) y la vacuna con dosis altas versus la vacuna con dosis bajas (VDP: RR 0,97; IC del 95%: 0,55 a 1,68; 3 ensayos; VR: RR 0,78; IC del 95%: 0,31 a 1,94; 1 ensayo). En comparación Página 1

5 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis con placebo/ninguna intervención, la inmunoglobulina de la hepatitis o la combinación de la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis disminuyó la aparición de hepatitis (inmunoglobulina de la hepatitis : RR 0,50; IC del 95%: 0,41 a 0,60; 1 ensayo; VDP más inmunoglobulina de la hepatitis : RR 0,08; IC del 95%: 0,03 a 0,17; 3 ensayos). En comparación con la vacuna sola, la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis disminuyó la aparición de hepatitis (RR 0,54; IC del 95%: 0,41 a 0,73; 10 ensayos). La vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis parecen seguras, pero pocos ensayos informaron los eventos adversos. Conclusiones de los autores La vacuna, la inmunoglobulina de la hepatitis y la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis previenen la aparición de hepatitis en recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La vacuna contra la hepatitis, la inmunoglobulina de la hepatitis y la combinación de la vacuna más la inmunoglobulina previenen la transmisión perinatal de la hepatitis La vacunación contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis se consideran medidas preventivas para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg. Cuando se combinaron todos los ensayos identificados, la vacuna contra la hepatitis sola, la inmunoglobulina de la hepatitis sola, y la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis disminuyeron la transmisión perinatal de la hepatitis en comparación con placebo o ninguna intervención. La vacuna contra la hepatitis más la inmunoglobulina de la hepatitis fueron superiores a la vacunación contra la hepatitis sola. Los eventos adversos fueron raros y la mayoría no graves. ANTECEDENTES El virus de la hepatitis es una enfermedad global transmisible aguda y crónica que ocasiona enfermedad hepática grave, con aproximadamente 350 millones de personas infectadas (easley 1984). La transmisión de madre a hijo ocurre con frecuencia, ya sea en el útero (cuando el feto todavía no nació), a través de la vía placentaria o mediante la exposición a la sangre o a los líquidos contaminados con sangre en el momento del nacimiento o cerca del mismo. Se cree que dicha transmisión perinatal representa del 35% al 50% de los portadores de hepatitis (Yao 1996). El riesgo de transmisión perinatal está asociado con el estado del HeAg de la madre. Si la madre es positiva a HsAg y HeAg, del 70% al 90% de los niños se convierten en crónicamente infectados (Stevens 1975; Akhter 1992). Si la madre es HsAg positiva pero HeAg negativa, el riesgo disminuye significativamente (Okada 1976; easley 1977; easley 1983b; Nayak 1987; Aggarwal 2004). Se han autorizado dos tipos de vacunas. Un tipo se deriva del plasma humano (vacuna derivada de plasma [VDP]) y el otro es producto de la tecnología del ADN recombinante (vacuna recombinante [VR]) en células de levadura o de mamíferos (Assad 1999). Se requieren inyecciones repetidas durante meses para alcanzar una respuesta efectiva de anticuerpos con la vacunación. La inmunoglobulina de la hepatitis es una inmunoglobulina con un alto contenido de anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis (anti-hs). Se considera que la inmunoglobulina de la hepatitis es efectiva inmediatamente y parece que protege durante varios meses después de los cuales esta protección disminuye progresivamente (easley 1983; Nair 1984). No se pudieron identificar metanálisis o revisiones sistemáticas sobre la inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg. Se ha publicado una revisión narrativa sobre la eficacia de la vacuna contra la hepatitis en recién nacidos (Andre 1994) y varias guías internacionales (CDC 1999; WHO 2002). Sin embargo, estas publicaciones no representan revisiones sistemáticas que cuentan con una evaluación de la calidad metodológica de los ensayos y no presentan datos originales. OJETIVOS Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis en recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Se incluyeron ensayos clínicos aleatorios, independientemente del cegamiento, el estado de publicación o el idioma. Página 2

6 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Tipos de participantes Se incluyeron recién nacidos de cualquier sexo de madres con pruebas positivas para el HsAg. La inmunización debe comenzar en el primer mes de vida. Tipos de intervención Se realizaron los siguientes análisis: VDP o VR versus placebo o ninguna intervención. Inmunoglobulina de la hepatitis versus placebo o ninguna intervención. VDP o VR más inmunoglobulina de la hepatitis versus placebo, ninguna intervención, VDP o VR. Tipos de medidas de resultado Se evaluaron todas las medidas de resultado en el tiempo de seguimiento máximo. Medida de resultado primaria (1) Aparición de la hepatitis : muestra de sangre positiva para el HsAg, el HeAg, o el anticuerpo anticore de la hepatitis (anti-hc). Medidas de resultado secundarias (2) Número de recién nacidos con anti-hs menor de 10 UI/L, lo que se considera insuficiente para prevenir la infección por el virus de la hepatitis (Szmuness 1981; Hadler 1986). (3) Anti-Hs expresado como media geométrica del título (MGT) o media del título. (4) Eventos adversos sistémicos: eventos adversos como malestar general, náuseas, fiebre, artralgia y erupción cutánea después de cada inyección de la vacuna. (5) Eventos adversos locales: eventos adversos como dolor, enrojecimiento, tumefacción y/o mialgia en la zona, después de cada inyección de la vacuna. (6) Cualquier evento adverso: eventos adversos que incluyen eventos adversos locales y/o eventos adversos sistémicos. Los eventos adversos se dividen en graves y no graves. Un evento adverso grave, según el International Committee on Harmonisation Guidelines (ICH 1997), es cualquier evento que aumenta la mortalidad; es potencialmente mortal; requiere hospitalización; origina una discapacidad persistente o significativa; o cualquier evento médico importante que puede amenazar al paciente o requiere una intervención preventiva. El resto de los eventos adversos se consideran no graves. (7) Efectividad en relación a los costes. ESTRATEGIA DE ÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Group Controlled Trials Register), en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-iliary Group Controlled Trials Register), El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trial)(CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE/PubMed, y en EMASE. Las estrategias y la duración de las búsquedas se especifican en Tabla 01. Se consultó con The Cochrane Vaccines Field (Área Cochrane de Vacunas) para identificar ensayos adicionales, pero no se recibieron respuestas. Se leyeron las bibliografías de los artículos recuperados para identificar ensayos adicionales. Se verificaron las listas de referencias de los artículos pertinentes para identificar ensayos nuevos. Se escribió a los autores principales de los ensayos identificados y a las compañías farmacéuticas (SmithKline eecham and Merck, Sharp & Dohme; GreenCross Vaccine; GlaxoSmithKline; Pasteur; y Abbott) involucradas en la producción de vacunas contra la hepatitis, para obtener información faltante y ensayos adicionales publicados o no publicados. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Selección de los ensayos para su inclusión CL tomó las decisiones sobre la inclusión de los ensayos y la selección fue validada por YG, J, y CG. No se realizó cegamiento de los nombres de los autores, los investigadores, las instituciones y los resultados. Los ensayos excluidos se identificaron y listaron junto con las razones de exclusión. Extracción de los datos CL, YG, y J extrajeron independientemente los datos de los ensayos aleatorios incluidos. Se escribió a los autores de los ensayos si los datos faltaban en el informe. Se extrajo: autor principal; número de participantes; criterios de inclusión y exclusión; estado de HeAg de la madre; calidad metodológica (ver abajo); dosificación y tipos de vacunas; sitio de la inyección; programas de vacunación; duración del seguimiento; medidas de resultado; y número y tipo de eventos adversos en el grupo de intervención y el grupo control. Calidad Metodológica Se definió la calidad metodológica como la confianza de que el diseño y el informe restringen el sesgo en la comparación de la intervención (Moher 1998; Kjaergard 2001). Debido al riesgo de sobrestimación de los efectos de la intervención en los ensayos aleatorios con calidad metodológica inadecuada (Schultz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001), la calidad metodológica se evaluó mediante los siguientes criterios: Generación de la secuencia de asignación Adecuada, si la secuencia de asignación fue generada por ordenador o una tabla de números aleatorios. Se consideraron adecuados procedimientos tales como el sorteo, moneda al aire, barajada de cartas y el lanzamiento de dados, si la persona que realizó el procedimiento no participó en el reclutamiento de los participantes. Incierto, si el ensayo fue descrito como aleatorio, pero no se describió el método que se utilizó para la generación de la secuencia de la asignación. Página 3

7 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Inadecuado, si se utilizó para la asignación de los pacientes un sistema que incluía fechas, nombres o números de ingresos. Se excluyeron tales estudios cuasialeatorios. Ocultamiento de la asignación Adecuado, si la asignación de los pacientes incluyó una unidad central independiente, un sistema informatizado in situ sin acceso, botellas o recipientes de fármacos de apariencia idéntica, numerados y preparados por un farmacéutico o investigador independiente, o sobres cerrados. Incierto, si el ensayo fue descrito como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para ocultar la asignación. Inadecuado, si los investigadores que asignaron a los participantes conocían la secuencia de asignación. Cegamiento (o enmascaramiento) Adecuado, si se describió el ensayo como doble ciego y el método de cegamiento incluyó un placebo idéntico o fármacos activos. Incierto, si se describió el ensayo como doble ciego, pero no se describió el método de cegamiento. No realizado, si el ensayo no fue doble ciego. Seguimiento Adecuado, si se describió el número y los motivos de los abandonos y retiros en todos los grupos de intervención, o si se especificó que no hubo abandonos ni retiros. Incierto, si el informe dio la impresión de que no hubo abandonos ni retiros, pero no se especificó esta información. Inadecuado, si el número o las razones de los abandonos y retiros no fueron descritos. Los ensayos se definieron post hoc de alta calidad cuando al menos dos de los tres componentes de calidad fueron adecuados: la generación de la secuencia de asignación, el ocultamiento de la asignación y el cegamiento. Esto se debió al hecho de que en sólo un ensayo los tres componentes tenían alta calidad. Métodos estadísticos Se utilizó Review Manager 4.2. para realizar los metanálisis. Los datos se analizaron con el uso de un modelo de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) y un modelo de efectos fijos (DeMets 1987). Cuando los resultados de ambos análisis arrojaron el mismo resultado global en lo que respecta a la significación, sólo se informaron los resultados del análisis con el uso del modelo de efectos fijos. Se expresaron las medidas de resultado binario como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%, y las medidas de resultado continuo como diferencia de medias ponderada (DMP) con IC del 95%. Se exploró la presencia de heterogeneidad con el uso de la prueba de ji cuadrado con una significación establecida al valor de p < 0,10 y el grado de heterogeneidad se estimó con el uso de I 2 (Higgins 2002). Se realizó análisis de metarregresión sobre la aparición de hepatitis con STATA (r) cuando se incluyeron más de 10 ensayos. El análisis de metarregresión examinó el efecto de la intervención con relación a la calidad metodológica de los ensayos, la dosificación de la inmunoglobulina y la vacuna de la hepatitis, y el tiempo de la inmunización. Se realizaron análisis de subgrupos para comparar los efectos de las vacunas en madres con HsAg (+)/HeAg (+) en comparación con HsAg (+)/HeAg (-), la dosis (alta versus baja), así como la calidad metodológica de los ensayos (alta versus baja). Se estimó la diferencia entre las estimaciones de dos subgrupos según Altman En relación con la aparición de la hepatitis se incluyeron recién nacidos con datos incompletos o ausentes en los análisis de sensibilidad, los que fueron imputados en los siguientes análisis (los últimos cuatro fueron análisis del tipo intención de tratar [intention-to-treat analyses]): Análisis con datos disponibles: sólo datos de los pacientes cuyos resultados son conocidos que utilizan como denominador al número total de pacientes que completaron el ensayo; Suposición de un resultado deficiente: los abandonos en el grupo experimental y el grupo control tenían la medida de resultado primaria; Suposición de un buen resultado: ninguno de los abandonos en el grupo experimental y en el grupo control tenía la medida de resultado primaria; Caso extremo que favorece la intervención experimental: ninguno de los abandonos en el grupo experimental, pero todos en el grupo control tenían la medida de resultado primaria; Caso extremo que favorece la intervención de control: todos los abandonos en el grupo experimental, pero ninguno en el grupo control tenía la medida de resultado primaria. Se utilizó el gráfico en embudo (funnel plot) para obtener una evaluación visual sobre si las estimaciones del tratamiento estaban asociadas al tamaño del estudio. Se exploró el sesgo de publicación y otro sesgo según los métodos de egg y Egger (egg 1994; Egger 1997). DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron 226 referencias, pero 186 eran referencias claramente irrelevantes. Se incluyeron las 40 referencias restantes que describían 29 ensayos aleatorios. Estaban publicados 28 ensayos como artículos completos y un ensayo como un resumen. No se pudieron extraer datos pertinentes de acuerdo con las medidas de resultado de 3 ensayos (Yeoh 1986; Zhu 1987; Grosheide 1993). Los estudios excluidos aparecen listados en "Características de los estudios excluidos" con la razón de la exclusión. Las dosis y los esquemas de inmunización en los ensayos incluidos variaron de manera significativa, como se describe más adelante. Las letras mayúsculas de las referencias se refieren a los brazos de intervención del ensayo, como se describe en la "Tabla de los estudios incluidos". Página 4

8 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Vacuna versus placebo o ninguna intervención La dosis de la vacuna utilizada fue de 3 microgramos (Ip 1989 CD), 16 microgramos (Xu 1995 AD), ó 20 microgramos (Liu 1987 A; Xu 1995 D). Los esquemas de vacunación fueron meses (Liu 1987 A; Xu 1995 AD/Xu 1995 D), meses (Ip 1989 CD), o meses (Khukhlovich 1996). VR versus VDP La dosis de las vacunas fue de 5 microgramos (Lee 1995 A/Lee 1995 C), 10 microgramos (Pongpipat 1989), ó 20 microgramos (Halliday 1992 A; Zhu 1994). Los esquemas de vacunación fueron meses (Pongpipat 1989; Halliday 1992 A; Zhu 1994) o meses (Lee 1995 A/Lee 1995 C). Vacuna en dosis alta versus vacuna en dosis baja Las dosis de VDP fueron 10 microgramos, 5 microgramos y 2 microgramos (Oon 1986 A, Oon 1986 CD, Pongpipat 1988; Theppisai 1990). Las dosis de VR fueron 20 microgramos y 10 microgramos (Halliday 1992 DC). Los programas de vacunación fueron meses (Halliday 1992 DC), meses (Oon 1986 A/Oon 1986 CD), o meses (Pongpipat 1988). VDP en tres dosis más inmunoglobulina de la hepatitis versus VDP en dos dosis más inmunoglobulina de la hepatitis Un ensayo evaluó la VDP en tres dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis versus la VDP en dos dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis (Piazza 1985). Ambos grupos recibieron 50 UI de inmunoglobulina de la hepatitis al nacer, luego 5 microgramos de VDP en un período de 5 días y a los 2 meses. El grupo experimental recibió una dosis adicional de VDP al mes. VDP al nacer versus VDP al mes Un ensayo evaluó 20 microgramos de VDP a meses versus 20 microgramos de VDP a meses (easley 1983b). Ambos grupos recibieron 145 UI de inmunoglobulina de la hepatitis al nacer. Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP Un ensayo evaluó diferentes tipos de VDP (VDP1 (NIAID) versus VDP2 (IVS) (Xu 1995 A). La dosis fue 16 microgramos de VDP1 y 20 microgramos de VDP2. Los esquemas fueron de meses. Cuatro vacunaciones con VR versus tres vacunaciones con VR Un ensayo evaluó 4 vacunaciones con VR ( meses) versus 3 vacunaciones con VR (0-1-6 meses) (Lolekha 2002). La dosis de cada VR fue 5 microgramos. Una VR versus otra VR con el mismo programa de vacunación Dos ensayos evaluaron diferentes tipos de VR (VR1 (eijing, China) versus VR2 (Instituto de Medicina Preventiva, China) (Kang 1995) y un ensayo evaluó la vacuna cubana versus Engerix- (Galban 1992). Dos ensayos evaluaron diferentes tipos de VR más la inmunoglobulina de la hepatitis (Hepavax-Gene versus Engerix-) (Hieu 2002) y H-VAX II versus Engerix- (Lee 1995 CA/Lee 1995 DE). Las dosis de VR fueron 5 versus 10 microgramos (Lee 1995 CA/Lee 1995 DE), 10 versus 10 microgramos (Hieu 2002), o 20 versus 20 microgramos (Kang 1995). Los programas de vacunación fueron meses (Kang 1995; Hieu 2002) o meses (Lee 1995 CA/Lee 1995 DE). Inmunoglobulina de la hepatitis versus placebo o ninguna intervención La dosis de la inmunoglobulina de la hepatitis varió de 90 a 260 UI. Se administró la inmunoglobulina de la hepatitis en las primeras 12 horas de vida en 7 ensayos (easley 1983a A/easley 1983a C; Lo 1985 A/Lo 1985 C; Theppisai 1987; Ip 1989 AC/ Ip 1989 C; Halliday 1992 CA; Xu 1995 C; Poovorawan 1997), dentro de las primeras 24 horas en 3 ensayos (Farmer 1987; Sehgal 1992; Assateerawatt 1993), o dentro de las primeras 48 horas en un ensayo (Liu 1987 CA). Los programas de vacunación fueron meses (easley 1983a A/easley 1983a C), 0-6 semanas -6 meses (Farmer 1987), meses (Ip 1989 AC/Ip 1989 C; Theppisai 1987; Xu 1995 C), meses ( Liu 1987 CA), semanas (Lo 1985 A/Lo 1985 C), y semanas (Sehgal 1992). Inmunoglobulina de la hepatitis múltiple versus inmunoglobulina de la hepatitis simple Un ensayo comparó 5 microgramos de VDP a semanas más 50 UI de inmunoglobulina de la hepatitis al nacer con o sin inmunoglobulina de la hepatitis adicional al mes (Lo 1985 CA). Un ensayo comparó 3 microgramos de VDP a meses más 200 UI de inmunoglobulina de la hepatitis al nacer con o sin inmunoglobulina de la hepatitis adicional a meses (Ip 1989 A) VDP más inmunoglobulina de la hepatitis versus placebo o ninguna intervención Un ensayo comparó 200 UI de inmunoglobulina de la hepatitis a meses más 3 microgramos de VDP a meses versus 200 UI de inmunoglobulina de la hepatitis al nacer más 3 microgramos de VDP a meses versus placebo (Ip 1989 AD/Ip 1989 D). Un ensayo comparó 20 microgramos de VDP a meses más inmunoglobulina de la hepatitis al nacer con placebo (Liu 1987 C). Un ensayo comparó 20 microgramos de VDP a meses más 250 UI de inmunoglobulina de la hepatitis al nacer versus placebo (Xu 1995 CD). Se administró la inmunoglobulina de la hepatitis dentro de las primeras 12 horas (Ip 1989 AD/Ip 1989 D), o dentro de las primeras 24 horas (Xu 1995 CD), y dentro de las primeras 48 horas (Liu 1987 C). Algunos ensayos tenían varios brazos de intervención. Para obtener detalles de los ensayos incluidos se proporcionó Tabla 02 mediante un registro de las comparaciones pertinentes y de los ensayos que evaluaron esta comparación. Las letras mayúsculas que se encuentran después del año de publicación en las referencias se refieren a los brazos de comparación del ensayo individual. Estado del HeAg de la madre Página 5

9 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Dieciocho ensayos incluyeron sólo madres con pruebas positivas para el HeAg. Tres ensayos incluyeron madres con pruebas positivas o negativas para el HeAg (Lee 1995 A; Oon 1986 A; Xu 1995 A), y en 8 ensayos no se informó el estado del HeAg de la madre. Peso al nacer de los recién nacidos Diez ensayos informaron la exclusión de los recién nacidos con bajo peso al nacer. Los límites para la exclusión variaron de a g. Los 19 ensayos restantes no informaron criterios de exclusión relacionados con el peso al nacer. La duración promedio del seguimiento fue 19 meses (rango de 6 a 60 meses). CALIDAD METODOLÓGICA La generación de la secuencia de asignación fue adecuada en 6 ensayos (Piazza 1985; Oon 1986 A/Oon 1986 CD; Farmer 1987; Halliday 1992 A/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC; Assateerawatt 1993; Hieu 2002). La asignación al tratamiento estaba adecuadamente oculta en 6 ensayos (Ip 1989 AD/Ip 1989 D/Ip 1989 CD; Piazza 1985; Liu 1987 A/Liu 1987 CA/Liu 1987 C; Halliday 1992 A/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC; Grosheide 1993; Hieu 2002). En 3 ensayos se informó un método adecuado de doble cegamiento (Ip 1989 AD/Ip 1989 D/Ip 1989 CD; Liu 1987 A/Liu 1987 CA/Liu 1987 C; Halliday 1992 A/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC). De acuerdo con los criterios, se clasificaron 5 ensayos como ensayos de alta calidad (Ip 1989 AD/Ip 1989 D/Ip 1989 CD; Piazza 1985; Liu 1987 A/Liu 1987 C; Halliday 1992 A/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC; Hieu 2002). El número y los motivos de los abandonos y retiros fueron informados de manera adecuada en 6 ensayos (easley 1983a A/easley 1983a C/easley 1983b; Piazza 1985; Theppisai 1987; Halliday 1992 A/Halliday 1992 CA/Halliday 1992 DC; Grosheide 1993). RESULTADOS Vacunas contra la hepatitis versus placebo o ninguna intervención (Comparación a 01-05) En la comparación con placebo/ninguna intervención, la vacunación contra la hepatitis disminuyó significativamente el riesgo de aparición de hepatitis (RR 0,28; IC del 95%: 0,20 a 0,40; 4 ensayos). El análisis mostró heterogeneidad (P = 0,07; I 2 = 54,2%). Los resultados de los análisis de sensibilidad con respecto a los abandonos fueron consistentes. Los análisis de VDP y VR individualmente mostraron que ambas vacunas disminuyeron significativamente el riesgo de aparición de hepatitis. Los análisis de subgrupos no encontraron una diferencia significativa entre los ensayos de alta y baja calidad, el estado de HeAg de la madre o el momento de administración de la vacuna (pruebas de interacción; P = 0,25; 0,07 y 0,11 respectivamente). El análisis de subgrupos post hoc de acuerdo con los programas de vacunación (0-1-6 meses versus o 12 meses) no mostró diferencias significativas (prueba de interacción, P = 0,75). No se informaron datos sobre eventos adversos. VR versus VDP (Comparación a 02-05) No se encontraron diferencias significativas entre la VR y la VDP en la aparición de hepatitis (RR 1,00; IC del 95%: 0,70 a 1,42; 4 ensayos). La heterogeneidad fue moderada (I 2 = 29,4%). Los resultados de los análisis de sensibilidad con respecto a los abandonos confirmaron el resultado. Los análisis de subgrupos no encontraron una diferencia significativa con respecto a la calidad metodológica o al estado de HeAg de la madre (ambas pruebas de interacción, P = 0,21). Significativamente menos recién nacidos con VR en comparación con VDP tuvieron anti-hs menores de 10 UI/L (RR 0,51; IC del 95%: 0,36 a 0,72; 3 ensayos). Vacuna con dosis alta versus vacuna con dosis baja (Comparación a 03-05) No se encontraron diferencias estadísticas en la aparición de hepatitis al comparar la vacuna con dosis alta versus la vacuna con dosis baja (VDP: RR 0,97; IC del 95%: 0,55 a 1,68; 3 ensayos; VR: RR 0,78; IC del 95%: 0,31 a 1,94; 1 ensayo). No hubo diferencias significativas entre la vacuna con dosis alta versus la vacuna con dosis baja en el título de anti-hs menor de 10 UI/L (RR 1,02; IC del 95%: 0,82; 1,27; 2 ensayos). VDP en 3 dosis versus VDP en 2 dosis (Comparación a 04-02) La VDP en 3 dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis no previno significativamente la aparición de hepatitis en comparación con la VDP en 2 dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis (RR 0,50; IC del 95%: 0,05 a 5,28; 1 ensayo). Sin embargo, la VDP de tres dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis resultaron en un número significativamente inferior de recién nacidos con anti-hs menor de 10 UI/L en comparación con la VDP en dos dosis más la inmunoglobulina de la hepatitis (RR 0,05; IC del 95%: 0,00 a 0,78; 1 ensayo). VDP al nacer versus VDP al mes (Comparación 05-01) La VDP administrada por primera vez al nacer no difirió significativamente de la VDP administrada por primera vez al mes de vida, con respecto al número de recién nacidos que tuvo hepatitis (RR 0,70; IC del 95%: 0,18 a 2,77; 1 ensayo). Un tipo de VDP versus otro tipo de VDP (Comparación 06-01) Un ensayo comparó dos tipos diferentes de VDP y no se encontraron diferencias significativas en la aparición de hepatitis (Xu 1995 A). Vacunación con VR en 4 dosis versus vacunación con VR en 3 dosis (Comparación a 07-02) Un ensayo (Lolekha 2002) comparó un tipo de VR con 4 vacunaciones ( meses) versus la misma VR con 3 Página 6

10 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis vacunaciones (0-1-6 meses). No se encontraron diferencias significativas en la aparición de hepatitis (RR 1,49; IC del 95%: 0,51 a 4,37) o el título de anti-hs menor de 10 UI/L (RR 0,53; IC del 95%: 0,10 a 2,77). Un tipo de VR versus otro tipo de VR con el mismo programa de vacunación (Comparación a 08-02) Se evaluaron VR de distintos fabricantes y no se encontraron diferencias significativas en la aparición de hepatitis o el anti-hs menor de 10 UI/L. Inmunoglobulina de la hepatitis versus placebo o ninguna intervención (Comparación a 09-08) En términos generales, la inmunoglobulina de la hepatitis disminuyó significativamente el riesgo de aparición de hepatitis en los recién nacidos (RR 0,52; IC del 95%: 0,44 a 0,63; 11 ensayos). En comparación con placebo/ninguna intervención, la inmunoglobulina de la hepatitis sola disminuyó significativamente la aparición de hepatitis (RR 0,50; IC del 95%: 0,41 a 0,60; 1 ensayo). En comparación con la vacunación, la vacunación más la administración de inmunoglobulina de la hepatitis fue igualmente superior (RR 0,54; IC del 95%: 0,41 a 0,73; 10 ensayos). Los análisis de sensibilidad con respecto a los abandonos fueron consistentes, lo que indicó la solidez de los resultados. En los análisis de metarregresión, ninguna de las características del ensayo (calidad metodológica, dosificación de la inmunoglobulina de la hepatitis o tiempo de la inyección de inmunoglobulina de la hepatitis ) se asoció de manera significativa con el efecto de la inmunoglobulina de la hepatitis (P = 0,92; 0,67 y 0,79; respectivamente). Los análisis de subgrupos no encontraron una diferencia significativa entre los ensayos de calidad alta y calidad baja, el estado de HeAg de la madre o el tiempo de la inyección de inmunoglobulina de la hepatitis (pruebas de interacción; P = 0,70; 0,62 y 0,63 respectivamente). La inmunoglobulina de la hepatitis no tuvo efectos significativos sobre el número de recién nacidos con un título de anti-hs menor de 10 UI/L (RR 1,55; IC del 95%: 0,89 a 2,73; 4 ensayos). Algunos ensayos informaron eventos adversos. Cuando los autores informaron los datos de los eventos adversos no especificaron en qué grupo de intervención ocurrieron. Por consiguiente, no se pudo realizar un metanálisis con los eventos adversos. En un ensayo (easley 1983a A/easley 1983a C), murió un recién nacido que recibió la inmunoglobulina de la hepatitis. La muerte no pareció estar relacionada con la inmunoglobulina de la hepatitis. Los gráficos de Egger y de egg y sus correspondientes pruebas sobre la aparición de la hepatitis no proporcionaron pruebas de asimetría (prueba de Egger, P = 0,31; prueba de egg, P = 0,23). Administración de la inmunoglobulina de la hepatitis múltiple versus de la inmunoglobulina de la hepatitis simple (Comparación 10-01) La inmunoglobulina de la hepatitis múltiple más VDP versus la inmunoglobulina de la hepatitis simple más VDP no disminuyó significativamente el riesgo de aparición de hepatitis (RR 0,87; IC del 95%: 0,30 a 2,47; 2 ensayos) sin heterogeneidad (I 2 = 0%). VDP más inmunoglobulina de la hepatitis versus placebo o ninguna intervención (Comparación a 11-06) En comparación con placebo/ninguna intervención la VDP más inmunoglobulina de la hepatitis disminuyeron significativamente la aparición de hepatitis (RR 0,08; IC del 95%: 0,03 a 0,17; 3 ensayos). Los análisis de sensibilidad confirmaron la solidez del resultado. Los análisis de subgrupos no encontraron una diferencia significativa entre los ensayos de calidad alta y calidad baja, el estado de HeAg de la madre o el tiempo de la inyección de inmunoglobulina de la hepatitis (pruebas de interacción; P = 0,13; 0,28 y 0,22 respectivamente). Un ensayo informó el número de eventos adversos: 3 de los 71 recién nacidos que recibieron vacunación versus 5 de los 34 del grupo control (Ip 1989 AD/Ip 1989 D). Los resultados no mostraron una diferencia significativa (0,29; 0,07 a 1,13) DISCUSIÓN Esta revisión sistemática demuestra que la vacuna contra la hepatitis, la inmunoglobulina de la hepatitis o la combinación de la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis administradas a los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg previenen la aparición de hepatitis. Además, la combinación de la vacuna más la inmunoglobulina de la hepatitis fue superior a la vacuna sola. Estos beneficios no estuvieron asociados significativamente con la calidad metodológica de los ensayos, el estado de HeAg de la madre, el tiempo de la inmunización o el número de recién nacidos que abandonaron. Esta revisión presenta varias limitaciones potenciales. Primero, algunos análisis incluyen pocos ensayos y un pequeño número de recién nacidos. Segundo, la mayoría de los ensayos eran de calidad metodológica baja. Sin embargo, no se encontró una asociación fuerte entre la calidad metodológica y los resultados del ensayo. Estos hallazgos apoyan la solidez de los resultados de la presente revisión, pero no excluyen la posibilidad de sesgo (Schultz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Als-Nielsen 2004). Tercero, aunque no se encontraron asimetrías en los gráficos en embudo (funnel plots), no se puede excluir el sesgo de publicación. Cuarto, sólo pocos investigadores respondieron a la solicitud de información adicional y a menudo la respuesta fue que se habían perdido los detalles de los datos. Quinto, la mayoría de los ensayos sólo informó medidas de resultado alternativas (estado de HsAg o título de anti-hs) y no medidas de resultado clínicas a largo plazo. Vale la pena mencionar el hecho de que un ensayo con seguimiento a largo plazo encontró más pacientes con hepatitis crónica en el grupo Página 7

11 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis de VDP más inmunoglobulina de la hepatitis en comparación con el grupo de VDP (Ip 1989 AC). Tal aumento de la hepatitis crónica puede deberse a la contaminación de la inmunoglobulina de la hepatitis con el virus de la hepatitis C. Los resultados de esta revisión demuestran convincentemente que la vacunación contra la hepatitis disminuye la infección por hepatitis en los recién nacidos de madres con pruebas positivas al antígeno de superficie de la hepatitis. No se encontraron diferencias significativas entre la VR y la VDP en las infecciones por hepatitis (RR 1,00; IC del 95%: 0,70 a 1,42). Sin embargo, fue mayor el número de recién nacidos con VDP que no logró un título de anti-hs mayor de 10 UI/L (RR 1,96; IC del 95%: 1,39 a 2,78). La ventaja de la VR quizá se deba a la diferencia en las características químicas y físicas de los antígenos que componen las vacunas (Heijtink 2002). La VR es la vacuna que se utiliza en los países de altos ingresos debido al temor a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y otras infecciones, incluidas las encefalopatías espongiformes transmisibles (MacGregor 2004). El resultado de esta revisión parece apoyar la introducción de las VR en la práctica clínica. El régimen de prevención recomendado para la profilaxis inmune difiere entre los países (David 1996; CDC 1999). De igual manera, en los ensayos incluidos las dosis y los esquemas informados variaron de manera significativa (Tabla 02). En general, no se pudo demostrar diferencias significativas entre las diversas dosis, programas, formas de VDP y VR sobre la aparición de hepatitis. Además, los análisis de subgrupos no mostraron asociaciones fuertes entre el tiempo de la inyección (en 12, 24 o 48 horas) y la magnitud de los efectos. El número de recién nacidos evaluado en estas comparaciones fue pequeño. Por consiguiente, los ensayos futuros deben ser mucho más grandes para que pueda establecerse que existe equivalencia o no inferioridad. Los metanálisis demostraron que la inmunoglobulina de la hepatitis, sola o cuando se administra junto con la vacuna contra la hepatitis, disminuyó significativamente el riesgo de infección por hepatitis (RR 0,52; IC del 95%: 0,44 a 0,63). Un reciente estudio no aleatorio no informó beneficios de incorporar inmunoglobulina de la hepatitis a la vacuna en madres con pruebas negativas para el HeAg (Yang 2003). Solamente un ensayo pequeño de los 11 ensayos revisados incluyó recién nacidos de madres con pruebas negativas para el HeAg (Xu 1995 A). Como era de esperar, el análisis de subgrupos no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los recién nacidos de madres con pruebas negativas y madres con pruebas positivas para el HeAg. En consecuencia, parece justificado realizar más ensayos aleatorios que agreguen la inmunoglobulina de la hepatitis a la vacuna para los recién nacidos de madres con pruebas negativas para el HeAg. Se debe tener en cuenta que la inmunoglobulina de la hepatitis, así como la VDP, tiene el potencial de transmitir infecciones hematógenas (CDC 1991). Pocos ensayos informaron los eventos adversos. De acuerdo con lo que se ha informado, la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis parecen seguras. Estos resultados están en conformidad con dos revisiones Cochrane recientes sobre la vacunación contra la hepatitis para pacientes en diálisis y profesionales de la salud (Niu 1996; Chen 2005). Además, varios estudios de cohortes encontraron que la vacunación contra la hepatitis se tolera bien y que los eventos adversos graves son raros (ICH 1997; Niu 1999; DuVernoy 2000; Kojouharova 2001; Lewis 2001; ohlke 2003; Deeks 2003). Sin embargo, un estudio de cohortes halló que la vacuna aumentó el riesgo de artritis crónica y de infecciones agudas del oído (Fisher 2001). No se puede determinar si este resultado es fiable debido a la debilidad metodológica de los estudios de cohortes (CDC 1999). Por otro lado, los ensayos clínicos aleatorios pueden pasar por alto los eventos adversos, debido al número relativamente escaso de participantes y/o a la notificación deficiente de los eventos adversos (Hayashi 1996; Ioannidis 2001; Etminan 2004). Los ensayos adicionales deben centrarse en estos eventos adversos según las guías de la ICH-GCP (ICH 1997). El riesgo de transmisión perinatal por madres con pruebas negativas para el HeAg se considera mucho menor que por madres con pruebas positivas para el HeAg (Okada 1976). Si se infectan, los recién nacidos de madres con pruebas negativas para el HeAg a menudo presentan una infección asintomática (Dusheiko 1998). Los resultados de esta revisión se basan principalmente en la profilaxis inmune de los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg y el HeAg. Las pruebas provenientes de ensayos clínicos aleatorios son insuficientes para apoyar o refutar la profilaxis inmune de los recién nacidos de madres con pruebas negativas al antígeno e de la hepatitis. Por consiguiente, la aplicabilidad de los resultados es limitada en las madres con pruebas negativas para el HeAg, que se encuentran en proporciones altas p.ej., en Estados Unidos y Europa del norte (Funk 2002). Los estudios de coste-efectividad indican que la vacunación contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg es efectiva en función de los costes en los países con prevalencia baja (loom 1993; Tormans 1993; Da Villa 1999; Harris 2001), intermedia y alta de hepatitis (Hall 1993; Liu 1995; Margolis 1995; Sriprakash 1997). No se identificaron estudios de coste-efectividad que evaluaran los efectos de agregar inmunoglobulina de la hepatitis a la vacuna. Como la inmunoglobulina de la hepatitis parece capaz de disminuir el riesgo de infección por hepatitis, parece justificada la necesidad de realizar estudios de coste-efectividad basados en ensayos aleatorios. No se incluyeron 2 ensayos que examinaron una nueva manera de prevenir la transmisión vertical de la hepatitis, por no estar de acuerdo con los criterios de inclusión de esta revisión (Lee 2004). Los dos ensayos asignaron al azar a mujeres embarazadas con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis a recibir la inmunoglobulina de la hepatitis versus Página 8

12 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis ninguna intervención antes del parto (Zhu 1997; Li 2003). En el grupo que recibió inmunoglobulina hubo menos recién nacidos con pruebas positivas al antígeno de superficie de la hepatitis durante el seguimiento. La calidad metodológica de los dos ensayos fue baja. Además, las madres están en riesgo de desarrollar una enfermedad por complejos inmunes debido a que la inmunoglobulina de la hepatitis reacciona con sus propios antígenos de superficie de la hepatitis circulantes. Por consiguiente, se necesitan más ensayos antes de que se pueda adoptar esta intervención. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Madres con pruebas positivas para el HsAg y el HeAg Las pruebas indican que la vacuna contra la hepatitis, la inmunoglobulina de la hepatitis y la combinación de la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis disminuyen el riesgo de transmisión perinatal de la hepatitis en los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg que también tienen pruebas positivas para el HeAg. Sin embargo, el régimen de tratamiento óptimo continúa incierto. Madres con pruebas positivas para el HsAg y con pruebas negativas para el HeAg No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de la vacuna contra la hepatitis, la inmunoglobulina de la hepatitis y la combinación de la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina en recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg y con pruebas negativas para el HeAg. El número necesario a tratar para prevenir un evento de hepatitis es probablemente mucho más grande que en las madres con pruebas positivas para el HsAg y el HeAg. Implicaciones para la investigación Se deben estudiar con mayor profundidad los potenciales eventos adversos relacionados con la profilaxis de la hepatitis, especialmente el riesgo de infección del oído y de artritis crónica. Se debe examinar en ensayos clínicos aleatorios de alta calidad la nueva forma de prevenir la hepatitis en recién nacidos, la administración de la inmunoglobulina de la hepatitis a la madre embarazada. Se debe evaluar con mayor profundidad el coste-efectividad de la vacunación contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis en base a los resultados de ensayos clínicos aleatorios. Los ensayos adicionales deben examinar los efectos de la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis en recién nacidos de madres con pruebas positivas para el HsAg que tienen pruebas negativas para el HsAg. Los ensayos adicionales deben examinar los efectos de la vacuna contra la hepatitis y la inmunoglobulina de la hepatitis en recién nacidos prematuros y de bajo peso al nacer de madres con pruebas positivas para el HsAg. Los ensayos futuros deben examinar si la vacuna contra la hepatitis más múltiples dosis de inmunoglobulina de la hepatitis es superior a la vacuna contra la hepatitis más una sola dosis de inmunoglobulina de la hepatitis. AGRADECIMIENTOS Se agradece a Jefferson, M Pratt, J uttery y N El-Shukri, que participaron en la elaboración del primer protocolo Cochrane sobre este tema. Se agradece al Dr. Nikolova, del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-iliary Group), por la traducción de un ensayo en idioma ruso y la recuperación de artículos. Damos las gracias a D Haughton, Grupo Cochrane de Neonatología, por la recuperación de artículos. Damos las gracias a Y Poovorawan y a M Piazza por aclarar información sobre sus ensayos. Se agradece a A Dutta, MM Hassan y SD Lee por proporcionar ayuda para identificar los autores de los ensayos, y a JU Olsen, GlaxoSmithKline, Dinamarca, por proporcionar información sobre ensayos clínicos aleatorios. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno conocido. NOTAS 1. Un protocolo de una revisión sistemática sobre este tema se publicó por primera vez en el Número 2 de 1998 de The Cochrane Library y continuó su publicación hasta el Número 1 de 2004 con el título "Vacunas para la prevención de la hepatitis en recién nacidos de alto riesgo". Los autores, Jefferson TO, Pratt M, uttery J, y El-Shukri N, han abandonado la revisión sistemática. Esta revisión requirió una actualización del protocolo y fue realizada por un nuevo equipo de revisores, ahora integrado por Lee C, Gong Y, rok J, oxall EH y Gluud C. 2. Se modificó la definición de aparición de hepatitis como se muestra en la presente revisión. 3. En este protocolo se exigió que cada ensayo debía evaluar la medida de resultado serológica en dos y más muestras consecutivas de sangre. Se comprendió que en la mayoría de los ensayos este requisito no se podía alcanzar. Por consiguiente se decidió ignorar este requisito. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos S.C. Van Foundation DENMARK Recursos internos Public Health Laboratory Service UK Tri-Service General Hospital TAIWAN Página 9

13 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, H:S Rigshospitalet DENMARK REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Assateerawatt 1993 {published data only} Assateerawatt A, Tanphaichitr VS, Suvatte V, Yodthong S. Immunogenicity and efficacy of a recombinant DNA hepatitis vaccine, GenHevac Pasteur in high risk neonates, school children and healthy adults. Asian Pacific Journal of Allergy Immunology 1993;11(1): easley 1983a A {published data only} *easley RP, Hwang LY, Stevens CE, Lin CC, Hsieh FJ, Wang KY, et al. Efficacy of hepatitis immune globulin for prevention of perinatal transmission of the hepatitis virus carrier state: final report of a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Hepatology 1983;3(2): easley RP, Hwang LY, Szmuness W, Stevens CE, Lin CC, Hsieh FJ, et al. 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14 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis *Wong VC, Ip HM, Reesink HW, Lelie PN, Reerink-rongers EE, Yeung CY, et al. Prevention of the HsAg carrier state in newborn infants of mothers who are chronic carriers of HsAg and HeAg by administration of hepatitis- vaccine and hepatitis- immunoglobulin. Double-blind randomised placebo-controlled study. Lancet 1984;1(8383): Ip 1989 CD {published data only} Ip HM, Lelie PN, Wong VC, Kuhns MC, Reesink HW. Prevention of hepatitis virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HV DNA. Lancet 1989;1(8635): Ip HM, Wong VC, Lelie PN, Reesink HW, Schaasberg W, Yeung CY, et al. Hepatitis infection in infants after neonatal immunization. Acta Paediatric Japanese 1989;31(6): *Wong VC, Ip HM, Reesink HW, Lelie PN, Reerink-rongers EE, Yeung CY, et al. 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19 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis MacGregor 2004 MacGregor IR. Screening assays for transmissible spongiform encephalopathies (TSEs). Vox Sanguinis 2004;87 Suppl 2:3-6. Margolis 1995 Margolis H, Coleman P, rown R, Mast E, Sheingold S, Arevalo J. Prevention of hepatitis virus transmission by immunization. An economic analysis of current recommendations. JAMA 1995;274(15): Moher 1998 Moher D, Pham, Jones A, Cook DJ, Jadad AR, Moher M, et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses. Lancet 1998;352(9128): Nayak 1987 Nayak NC, Panda SK, Zuckerman AJ, han MK, Guha DK. Dynamics and impact of perinatal transmission of hepatitis virus in north India. Journal of Medical Virology 1987;21(2): Niu 1996 Niu MT, Davis DM, Ellenberg S. Recombinant hepatitis vaccination of neonates and infants: emerging safety data from the Vaccine Adverse Event Reporting System. The Pediatric Infectious Disease Journal 1996;15(9): Niu 1999 Niu MT, Salive ME, Ellenberg SS. Neonatal deaths after hepatitis vaccine: the vaccine adverse event reporting system, Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 1999;153(12): Okada 1976 Okada K, Kamiyama I, Inomata M, Imai M, Miyakawa Y. E antigen and anti-e in the serum of asymptomatic carrier mothers as indicators of positive and negative transmission of hepatitis virus to their infants. New England Journal of Medicine 1976;294(14): Schultz 1995 Schultz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. The Journal of the American Medical Association 1995;273: Sriprakash 1997 Sriprakash I, Anil T. Routine prenatal screening of Indian women for HsAg: benefits derived versus cost. Tropical Doctor 1997;27(3): Stevens 1975 Stevens CE, easley RP, Tsui J, Lee WC. Vertical transmission of hepatitis antigen in Taiwan. The New England Journal of Medicine 1975;292(15): Szmuness 1981 Szmuness W, Stevens CE, Zang EA, Harley EJ, Kellner AA. A controlled clinical trial of the efficacy of the hepatitis vaccine: a final report. Hepatology 1981;1(5): Tormans 1993 Tormans G, Van Damme P, Carrin G, Clara R, Eylenbosch W. Cost-effectiveness analysis of prenatal screening and vaccination against hepatitis virus - the case of elgium. Social Society of Medicine 1993;37(2): WHO 2002 World Health Organization Department of Communicable Disease Surveillance and Response. Hepatitis. (Accessed 7 February 2006). Yang 2003 Yang Y, Liu C, Chen T, Lee M, Chen S, Shi H, et al. Role of hepatitis immunoglobulin in infants born to hepatitis e antigen-negative carrier mothers in Taiwan. Pediatrics Infection Disease Journal 2003;22(7): Yao 1996 Yao JL. Perinatal transmission of hepatitis virus infection and vaccination in China. Gut 1996;38 Suppl 2:S37-S38. Zhu 1997 Zhu Q, Lu Q, Gu X, Xu H, Duan S. A preliminary study on interruption of HV transmission in uterus. Chinese Medical Journal 1997;110(2): * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio Página 16

20 Inmunización contra la hepatitis para los recién nacidos de madres con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis Characteristics of included studies Assateerawatt 1993 TALAS Generation of allocation sequence: adequate - random permutation table. : unclear - not described. linding: not performed. Follow-up: inadequate - only number of dropouts reported in each group, the reasons not described. Country: Thailand. Publication language: English. Inclusion criteria: HsAg and HeAg positive mothers. Group A: HIG 100 IU at birth and GenHevac (RV) 20 microgram at birth, 1, 2 and 12 months. Group : GenHevac (RV) 20 microgram at birth, 1, 2 and 12 months. HsAg Anti-Hs Anti-Hc Follow-up time: 14, 18 or 30 months. Adverse events: there were no serious reactions to the vaccine, and the adverse effects observed were mild and transient. Local swelling and erythema were observed in 3.3% of neonates. easley 1983a A Generation of allocation sequence: unclear - not described. : unclear - not described. linding: unclear - described as double blind, but method of blinding not described. Follow-up: adequate - number and reasons reported. Página 17