Analisis de los Esquemas de Tratamiento contra la TB Recomendados en México

Transcripción

1 Analisis de los Esquemas de Tratamiento contra la TB Recomendados en México Prof. José A. Caminero Luna LXXIV Congreso Nacional Sociedad Mexicana Neumología y Cirugía Tórax Puerto Vallarta, México, 6 al 1 de Abril de 215 Servicio de Neumología. Hospital Dr. Negrín Las Palmas de G.C. España Union Internacional contra la TB (La Union)

2 Destino de los Pacientes TB Sin Tratamiento. India % * 5 4 * 3 2 * 1 Curados Cured Positivos Positives Muertes Dead TB Smear + * Grzybowski S, Enarson DA Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1978;53(2):7-5. TB Smear -

3 Dr. Selman A. Wasksman - Descubrió la ESTREPTOMICINA en Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

4 Ma Z, Lienhard C. Clin Chest Med 3 (29)

5 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 1. Asociación de Fármacos 2. Tratamiento Prolongado

6 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 1. Asociación de Fármacos La Asociación de Fármacos previene la aparición de Resistencias, al evitar la selección de los Mutantes Resistentes Naturales

7 Una Población virgen de M. tuberculosis (no seleccionada) Regimen: HRZE H S E E R S H E Cortesía Chiang CY

8 Seleccionando resistencia a Isoniazida en una población de Mycobacterium tuberculosis por Monoterapia con INH Regimen: H H S E H H H H R H H E S H H H H HR H H H H H E H S H H H H R H H H H Cortesía Chiang CY

9 Cuantas Drogas son Necesarias para el Tratamiento de la Tuberculosis? - Bacteriológicamente, con 2-3 buenas drogas puede ser suficiente (Mutantes resistentes naturales >1 15 ) - Sin embargo, en el terreno muchas veces algunas drogas están comprometidas, o son Débiles - Por esta razón, en condiciones PNT, un régimen para la TB debe tener al menos CUATRO drogas - A veces, cuando muchas drogas están comprometidas o son muy débiles, puede justificarse Más de 4 Drogas

10 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 1. Asociación de Fármacos 2. Tratamiento Prolongado

11 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 2. Tratamiento Prolongado Permite la Acción sobre todas las Poblaciones Bacilares (condiciones metabólicas)

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14 Características Deseables de los Fármacos con acción frente a M. tuberculosis 1. Actividad Bactericida Capacidad para matar los bacilos en fase de multiplicacíón rápida, metabolicamente muy activos y localizados en las paredes de las cavernas y en el esputo de los pacientes con TB Pulmonar baciloscopia positiva

15 Características Deseables de los Fármacos con acción frente a M. tuberculosis Elevada Actividad Bactericida: Rápidamente hace que el paciente deje de infectar Reduce la posibilidad de seleccionar drogo resistencia Produce una Rápida Mejoría Clínica Rápidamente reduce la capacidad de morir del paciente

16 INH RIF Fq SLDI Lz Bq Dm Pto?

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19 Características Deseables de los Fármacos con acción frente a M. tuberculosis 2. Actividad Esterilizante La Capacidad del Fármaco para Matar los bacilos persistentes, que están en estado metabólico durmiente o en crecimiento intermitente, que son lo responsables de las Recaídas Una Buena y Rápida Esterilización Facilitará el Acortamiento del Tratamiento

20 Actividad Esterilizante Tasa de Recaídas después del Tratamiento Regímenes actuales muy Eficaces Se requieren muchos pacientes para nuevos estudios Seguimiento for al menos 2 años despues de curación Es necesario buscar otros parámetros que puedan valorar esta actividad Esterilizante

21 PZ Tiempo?

22 RIF Lx/Mx Lz Cfz? Bq Dm

23 Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 1. Al Menos 4 Drogas Nuevas, o con probable eficacia 2. DOS de estas Drogas deberían ser ESENCIALES, al menos UNA con buena actividad Bactericida y UNA con buena actividad Esterilizante Deberían mantenerse todo el Tratamiento 3. Otras DOS drogas deberían ser ACOMPAÑANTES, para proteger la acción de las drogas ESENCIALES Habitualmente no son necesarias después de la negativización de la Bk o Cult. 4. Tiempo Suficiente para Curar sin Recaídas Drogas con mayor Actividad Esterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamiento Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 213

24 Clasificación Racional de Fármacos anti-tb Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 21; 1; Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral Todos los Posibles - H, R, Z (Esenciales) - E (Acompañantes) Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Grupo 5: Hasta completar 4 Posibles Drogas de Refuerzo?: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina?, Delamanid? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

25 Clasificación Racional de Fármacos anti-tb Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 21; 1; Deberíamos pensar en Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral una re-clasificación de Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): estos Grupos basado en Grupo Inyectables S.L (Esenciales): la3: experiencia acumulada Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: en los últimos años Grupo respecto 5: Posibles Drogas de Refuerzo: del Grupo 5? Todos los Posibles - H, R (Esenciales) - E, Z (Acompañantes) Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Km, Ak, Cm Sólo 1 Hasta completar 4 - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina?, Delamanid? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

26 Tratamiento Ideal Inicial de la Tuberculosis 2 HRZE / 4 HR

27 Analisis de los Esquemas de Tratamiento contra la TB Recomendados en México

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29 Analisis de los Regímenes de Tratamiento de la TB de México 1. Casos Nuevos Tratamiento Primario 2 HRZE / 4 H3R3 2. Abandono, Recaida, Reconquista Retratamiento Primario 2HRZES/1HRZE/5H3R3E3 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E 4. Fracaso al Retratamiento Estandarizado Tratamiento Individualizado con DSL

30 1. Casos Nuevos Tratamiento Primario 2 HRZE / 4 H3R3 - OPINION: Excelente, pero tiene casi 4 años, cuando en el mundo practicamente no había resistencia a INH y/o RIF - PREOCUPACION: - Calidad y Concentration Sérica de RIF, sobre todo en HIV y Diabéticos - B*+ al final del 2º mes (1-2%) Resistencia Initial a INH (+ Fracasos? y posible amplificación Resistencias)- y Mayor Tasa Recaídas

31 Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 212; 56: % de los pacientes presentaban absorción lenata - La concentración sérica de RIF fue de 1,6 mg/l a 3,2mg/L. 1% 16% - Cmax. Normal solo se consiguió en 1-16% de los enfermos 31

32 - 21 adult patients with newly PTB - Blood samples were collected 1, 2, 4, 6 and 24 h after simultaneous H, R, Z, E - Wide variations in pharmacokinetic parameters were observed among patients. - In respectively 8 (38%), 17 (81%), 3 (14%) and 1 (5%) patients, the maximum H, R, Z and E serum concentrations were below the accepted therapeutic concentrations

33 - 6 pulm. TB in-patients at a tertiary care university-affiliated hospital in Tehran, Iran. - Drug samples were drawn 2 and 6 h post dose for H, R and Z. - The median peak plasma concentrations (Cmax) of INH, RMP and PZA were respectively 2.5, 4. and 43.6 μg / ml; - 81% of the patients had drug plasma concentrations lower than the target ranges for at least one administered drug. - Respectively 49.1%, 92.5% and 8.7% of the patients had low concentrations of INH, RMP and PZA. - CONCLUSION: The results indicate that RMP concentrations are below the reference range in most patients, while PZA is within the target range of the standard doses.

34 - Of 14 trials (4256 participants) identified, 12 were conducted before Several trials suggested an advantage in terms of likelihood of culture conversion among patients receiving at least 9 mg RMP. However, an increased incidence of flu-like syndrome was seen when RMP doses of 9 mg and higher were given intermittently. - CONCLUSION: Historical trials suggest that higher than standard RMP dosing results in improved culture conversion rates. Phase 2 and 3 clinical trials evaluating higher doses of RMP and other rifamycins are needed to confirm efficacy and assure tolerability.

35 1. Casos Nuevos Tratamiento Primario 2 HRZE / 4 H3R3 - OPINION: Excelente, pero tiene casi 4 años, cuando en el mundo practicamente no había resistencia a INH y/o RIF - PREOCUPACION: - Calidad y Concentration Sérica de RIF, sobre todo en HIV y Diabéticos - B*+ al final del 2º mes (1-2%) Resistencia Initial a INH (+ Fracasos? y posible amplificación Resistencias)- y Mayor Tasa Recaídas

36 Posibilidad de seleccionar MDR-TB y X-DR en condiciones de PNT 2 HRZE / 4 H2-3 R2-3 Bk (-) 2º Mes % CURACION Prolongar 1ª fase R. Inicial H Bk (+) 2º Mes Pasar 2ª Fase Alto Riesgo MDR-TB!, pero Sensible ZE

37 Mono o Poli Resist. Primaria INH: 6,4%

38 EMB para proteger a RIF en el posible caso de Resistencia Inicial a INH Cuanto Tiempo? Al menos hasta: 1. Bk Negativo o 2. Conocer Susceptibilidad a H+R Porque no EMB (o incluso toda la Fase Intensiva) durante Todo el Tratamiento en Pacientes con Bk+ al final del 2º Mes o 6-9 HRZE, para evitar recaídas, para evitar recaídas

39 Una BUENA Propuesta previo al Fracaso para Evitar la posible Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares 2 HRZE/4 H3R3 Caso Nuevo Bk+ 2º Mes GenXpert para R* Sensible a R Seguir con HRZE hasta conocer TS Convencional * Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R ** Realizar TS a Fq+Inyect.. RR-TB** Tratamiento Estandarizado DSL + H

40 LA MEJOR Propuesta previo al Fracaso para Evitar la posible Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares Caso Nuevo Bk+ 2º Mes Susceptible Cambiar a Fase de Continuación 2 HRZE/4 H3R3 LPA TSD a HR (Genotype/Hain)* Mono-Resist Isoniazida Seguir con HRZE hasta 9-12 Months * Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R ** Realizar TS a Fq+Inyect.. MDR-TB** Tratamiento Estandarizado DSL

41 Lo ideal es realizar LPA (Genotype/HAIN), en los Bk+ al segundo mes. Aquí preferible LPA que GeneXpert

42 1.Cuál es el mejor Tratamiento que el PNT de México puede recomendar para los Casos Iniciales de TB (Categoría 1)? 2 HRZE / 4 HR - Diario, al menos en la Fase Intensiva. Si Intermitente en Fase de Continuación, al menos 3 veces por Semana - EMB (o toda la Fase Intensiva) durante todo el Tratamiento, si Bk+ al Final del 2º mes, o al menos hasta conocer sensibilidad a H+R, o porque no 6 HRZE, para evitar Recaídas Estudiar Concentración Sérica RIF en pacientes TB México

44 Pueden Amplificar el Patrón Inicial de Resistencias las Recaídas y los Abandonos? SI, porque en el Terreno están influenciando muchos Factores

45 Prevalencia de MDR-TB según Categoría de TB y Edad, P re v a le n c e o f M D R b y T u b e rc u lo s is C a s e C a te g o ry, Vietnam, V ie tn a m, O th e r re -tre a tm e n t Prevalence (% ) (log scale) 4 2 R e la p se s 1 4 N e w ca se s Edited: HL Rieder QuyuHT. Int JaTuberc A g e g ro p (ye rs ) Lung Dis 26; 1: 16-6 Q u y H T, e t a l. In t J T u b e rc L u n g D is 2 6 ;1 :1 6-6

46 - Un total de 423 aislados de M. tuberculosis fueron estudiados. - La resistencia inicial global a INH, RMP y MDR fue respectivamente de 6,6%,,9% y,6%. - La resistencia adquirida global fue 35,9% (n = 13) ; siendo este porcentaje de 29,3%, 8,9% y 7,9% para INH, RMP y MDR, respectivamente. - Esta tasa de MDR adquirida fue: - 44,4% en Fracasos al régimen Categoría I - 3,8% en recaídas - 2,7% en Abandonos recuperados (2,7%). - Todas las tasas de resistencia encontradas en este estudio fueron inferiores a lasdetectadas en MDR-TB Primaria:,6%

47 El Cambio que ha podido ocurrir en el Patrón de Resistencias de las Recaídas en los últimos 2-3 años - Hace 2-3 años, cuando la mayoría de los Casos de TB en la Comunidad eran susceptibles a las Drogas anti-tb, habitualmente las Recaídas venían de los Bacilos Durmientes que no fueron matados por las Drogas - Sin embargo, actualmente, cuando la Resistencia Inicial a INH es bastante elevada en muchos países, muchos Fracasos están viniendo de estos casos con Resistencia Inicial a INH selección Resistencia a RIF en la Fase de Continuación

48 Por qué las Recaídas y los Abandonos pueden Incrementar el Patrón Inicial de Resistencias? - La Definición de Caso Curado se basa en Bk algunos casos pueden ser Bk- pero Cultivo+ en el PNT son clasificados como curados pero realmente son Fracasos - Con frecuencia detrás de una Recaída hay un paciente con una permanente Mala Adherencia Peligro de seleccionar resistencia - Estas condiciones pueden ser más frecuentes con las Recaídas Tempranas (meses siguientes a Curación) CUIDADO

49 WHO 21 Global Report

50 México. Una Propuesta Razonable de Tratamiento Case Nuevo - Recaída - Abandono 2HRZES/1HRZE/5HRE (DOT Estricto) 2 HRZE/4 H3R3 Cultivo+DST HR (Preferible DST Rápido) Susceptible MDR? FRACASO?

51 México. La Mejor Propuesta de Tratamiento si Amplio Acceso a Pruebas Moleculares Caso Nuevo - Recaida - Abandono 2HRZE / 4-7HR (DOT Estricta) 2 HRZE/4 H3R3 Test Molecular HR* Susceptible MDR** Fracaso Esandarizado DSL * Realizar simultáneamente T.S. Convencional a H+R ** Realizar TS a Fq+Inyect..

53 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E - OPINION: Excelente, porque lleva DOS drogas ESENCIALES (Kn-Lx) dos con Actividad Bactericida y una con Actividad Esterilizante- y Dos Drogas Acompañantes (Pto-Cs) - PREOCUPACION: - Resistencia a las Dos Drogas ESENCIALES (Kn y Lx) - Necesario Mejorar Tasa de Exito Régimen muy largo y no bien tolerado RAFAs y posibles Abandonos

54 - Of 1571 isolates from New patients 1236 (78.7%) were susceptible to all FLD (11%) had any INH resistance; - MDR-TB was found in 37 (2.4%, 95%CI ). - Of 147 isolates from previously treated patients 564 (54%) were susceptible FLD (37%) had any INH resistance - MDR-TB was found in 182 (17.4%, 95%CI %). - Among 216 MDR-TB isolates 52 (24%) were ofloxacin (OFX) resistant; seven cases of extensively drug-resistant TB (XDR-TB) were found, all of whom were previously treated cases.

55 - OFL 37 / 336 (11%) Resistant by Agar - KM 28 / 332 (8,4%) Resistant by Agar - CPM 26 /332 (7,8%) Resistant by Agar

56 Line Probe Assay (LPA/Genotype/HAIN) para Drogas anti-tb de Segunda Línea 56

57 WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 214

58 Theron G, et al. The Cochrane Library 214, Issue 1

59 The Cochrane Library 214, Issue 1

60 The Cochrane Library 214, Issue 1 - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. - Como test para detección de Resistencia a FQ medido contra TSD basados en cultivo: - Sensitivilidad Global: - Realizado Indirectamente: 83.1% - Realizado Directamente: 85.1% - Especificidad Global: - Realizado Indirectamente: 97.7% - Realizado Directamente: 98.2%

61 The Cochrane Library 214, Issue 1 -Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl Siempre y el Resultado Susceptible solo tendrá un 15% de realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo resultados Falsos realiaron directa e indirectamente. - -Conocer Como test un pararesultado detección de Resistencia aalfq medido contra TSD RESISTENTE inicio del tratamiento basados en cultivo: pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo - Sensitivilidad Global: Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para - Realizado Indirectamente: 83.1% Reforzar el Regimen - Realizado Directamente: 85.1% - Especificidad Global: - Realizado Indirectamente: 97.7% - Realizado Directamente: 98.2%

62 The Cochrane Library 214, Issue 1 - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. - Como test para detección de Resistencia a DISL medido contra TSD basados en cultivo: - Sensibilidad Global: - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 76.91% - Ak: 87.9% // - Kn: 66.9% // - Cm: 79.5% - Realizado Directamente para todas las DISL: 94.4% - Epecificidad Global: - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 99.5% - Ak: 99.5% // - Kn: 98.6% // - Cm: 97.3% - Realizado Directamente para todas las DISL: 98.2%

63 The Cochrane Library 214, Issue 1 - -Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse Incluyeron 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados Siempre21yestudios: el Resultado Susceptible solo tendrá un 25% de directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e resultados Falsos (menos para Ak) indirectamente. - Como test para detección de Resistencia a DISL medido contra TSD basados en cultivo: -Conocer un Resultado RESISTENTE al inicio del tratamiento - Sensibilidad Global: pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 76.91% Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para - Ak: 87.9% // - Kn: 66.9% // - Cm: 79.5% - Realizado Directamente para todas las DISL: 94.4% Reforzar el Regimen - Epecificidad Global: - Realizado Indirectamente para todas las DISL: 99.5% - Ak: 99.5% // - Kn: 98.6% // - Cm: 97.3% - Realizado Directamente para todas las DISL: 98.2%

64 The Cochrane Library 214, Issue 1 - Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. - Como test para detección de TB-XDR, medido contra TSD basados en cultivo: - Sensibilidad Global: 7.9% - Especificidad Global: 98.8%

65 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E - OPINION: Excelente, porque lleva DOS drogas ESENCIALES (Kn-Lx) dos con Actividad Bactericida y una con Actividad Esterilizante- y Dos Drogas Acompañantes (Pto-Cs) - PREOCUPACION: - Resistencia a las Dos Drogas ESENCIALES (Kn y Lx) - Necesario Mejorar Tasa de Exito Régimen muy largo y no bien tolerado RAFAs y posibles Abandonos

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68 Cohorte de casos con TB-MFR 21 N= 266 casos con TB-FR en tratamiento el 85% son MFR Clasificación Inicial del Paciente Status de Clasificación Caso Nuevo (sin Tx. previo) Recaída Reingreso por Abandono Fracaso a Tratamiento Primario Fracaso a Retratamiento Abandono a Esquemas de 2da Línea Fracaso a Fármacos 2da Línea Recaída a Esquemas de 2da Línea Otro Total General Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Curado 2 5% 5 27% 1 13% 43 5% 44 46% 1 2% 1 2% % % 97 43% Término de Tx 2 5% 9 5% 3 37% 21 24% 27 28% 1 2% 2 4% 1 25% 1 5% 66 29% Éxito de TX 4 1% 14 77% 4 5% 64 74% 71 74% 2 4% 3 6% 1 25% 1 5% % Abandono % 4 23% 1 13% 13 15% 12 13% % % % 1 5% 31 14% Fracaso % % % 3 4% % % 1 2% % % 4 2% Defunción por otra causa % % 2 25% 2 2% 7 7% % % 2 75% % 13 6% Defunción por TB % % 1 13% 4 5% 6 6% 3 6% 1 2% % % 15 7% Total general % de éxito de tx 14% Abandono Cortesía: Dr.Martin Castellano. Director PNT Mexico Fuente: MACRO TB-MFR, PNT, DAPP, CENAPRECE, 28 FEBRERO 213.

69 Cohorte de casos con TB-MFR 211 N= 24 casos con TB-FR en tratamiento El 71% son MFR Clasificación Inicial del Paciente Status de Clasificación Caso Nuevo (sin Tx. previo) Recaída Reingreso por Abandono Fracaso a Tratamiento Primario Fracaso a Retratamiento Abandono a Esquemas de 2da Línea Fracaso a Fármacos 2da Línea Otro Total General Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % 1 33% % % 3 5% 3 5% % 1 2% 1 5% 9 7% % % % 1 2% 2 5% % % % 3 2% 1 33% % % 4 7% 5 1% % 1 2% 1 5% 12 9% 2 67% 3 6% 3 75% 44 68% 39 67% 4 1% 3 6% 1 5% 98 68% Abandono % 2 4% 1 25% 9 14% 6 1% % 1 2% % 19 13% Fracaso % % % 1 2% 1 2% % % % 2 1% % % % 3 5% 3 5% % % % 6 4% % % % 3 5% 3 5% % % % 6 4% 3 1% 5 1% 4 1% 63 1% 57 1% 4 1% 5 1% 2 1% 143 1% Curado Término de Tx Éxito de Tx. En Tratamiento Defunción por otra causa Defunción por TB Total general

70 Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp , 21 - Bangladesh: 427 MDR-TB ( ) not receiving previously SLD - 26 (4 Kn-Pth-H-Gx-Cfz-E-Z / 5 Gx-Cfz-E-Z) CURE 87.9% (relapse-free) (95% CI, ) - Major adverse drug reactions were infrequent and manageable. - Compared with the 221 patients treated with regimens based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the hazard ratio of any adverse outcome was.39 (95% confidence interval,.26.59).

71 - The 4-month intensive phase was extended until sputum smear conversion. - Of the 515 patients (enrolled from 25 to 211) 84.4% had a bacteriologically favorable outcome. - Due to extensive disease with delayed sputum conversion, only half of the patients completed treatment within 9 months however, 95% complete treatment within 12 months. - Eleven patients failed or relapsed, and 93.1% of the 435 patients who were successfully treated completed at least 12 months post-treatment follow-up. - The strongest risk factor for a bacteriologically unfavorable outcome was high-level FQ resistance, particularly when compounded by initial pyrazinamide (PZA) resist. - Low-level FQ resistance had no unfavorable effect on treatment outcome.

72 3. Fracaso al Tratamiento Retratamiento Primario (MDR-TB) Estandarizado Segunda Línea 6 Kn(Ak,Cm)-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E 6 Kn-Lx-Pto-Cs-Z-E / 18 Lx-Pto-Cs-Z-E - Recomendaciones para Asegurar la Eficacia del regimen: - LPA (Genotype/HAIN) a DSL previo al inicio del Tratam., o Encuesta Resistencias a Lx y Kn en MDR-TB no habiendo recibido antes Fq y DISL para TB - Trabajar para Mejorar Tasa de Exito Regímenes Cortos MDR-TB?

74 Casos MDR-TB Recibiendo DPL y DSL en el pasado 1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL, o Nuevos XDR-TB (Nunca han recibido DPL y DSL) Tratamiento Estandarizado: Mx-Cm-PAS-Lz-Clof-Imp/Clav-(Bq?) 2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado Tratamiento Individualizado

75 Peru. Tratamiento Estandarizado con DSL para pacientes TB-XDR Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones 3 mg/kg/día dividido c/12h IV 12 meses Ideal Vía venosa central 1 mg c/12h VO Todo el esquema 6 mg/día VO Todo el esquema 3-8 mg/día VO Todo el esquema Inicio progresivo Inyectable Segunda línea 15 mg/kg/d IV 12 meses Moxifloxacino 4 mg/día VO Todo el esquema Imipenem/ Cilastatina Amoxicilina/ Ácido Clavulánico Linezolid Tioridazina Suspender en Intolerancia Ideal Vía venosa central 8 mg en >6 kg Cortesía: A. Alarcon. Directora PNT, Peru

76 CATHETER PORT A- CATH Catéter subcutáneo tunelizado de larga duración Dispositivo que proporciona un acceso venoso permanente que consta de: catéter propiamente dicho y el reservorio. El reservorio puede tener uno o dos (lúmenes) independientes entre sí. El tiempo de vida útil de un Port-a-Cath puede ser hasta de tres a cinco años. A través del Port-a-Cath pueden administrarse medicamentos y realizarse tomas de muestras. Cortesía: A. Alarcon. Directora PNT, Peru

77 CATHETER PORT A- CATH Cortesía: A. Alarcon. Directora PNT, Peru

78 CATHETER PORT A- CATH Agujas tipo Gripper o Huber Cortesía: A. Alarcon. Directora PNT, Peru

79 Propuesta IDEAL para Evitar la posible Amplificación de Resistencias en un PNT con amplio accesos a TSD Moleculares (IDEAL) Caso Nuevo Susc. RIF 2 HRZE / 4 HR Susc. Fq+DISL GenXpert Res. RIF. TSD Convencional DSL BK+ 2º m LPA Estandarizado DSL LPA DSL Pre-XDR o XDR Individualizado DSL

80 México. Propuestas para un Futuro cercano 1. Régimen Estandarizado con DPL para Casos Nuevos 6 HRZE? 2. Recaídas, Abandonos recuperados y Fracasos al Régimen Estandarizado con DPL, con SENSIBILIDAD a RIF 6-9 HRZE? 3. Régimen Estandarizado con DSL para pacientes con TB-RR o TB-MDR, no tratados previamente con DSL 9-18 Mx-Lz-Cf-Z-Bq? 4. Régimen Estnadarizado con DSL para pacientes con TB-XDR Ak-Lx-Eto (>>INH)-PAS-Cs (Imp/Clav?)