XVIII Taller Internacional sobre TB. UITB Prof. José A. Caminero. Barcelona, 29 Octobre 2014

Transcripción

1 Actualización n en el Tratamiento de la TB con Resistencia a FármacosF XVIII Taller Internacional sobre TB. UITB Barcelona, 29 Octobre 2014 Prof. José A. Caminero University Hospital Gran Canaria Dr. Negrín Las Palmas. SPAIN MDR-TB Unit Coordinator The Union

2 Dr. Selman A. Wasksman - Descubrió la ESTREPTOMICINA en Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

3 Ma Z, Lienhard C. Clin Chest Med 30 (2009)

4 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 1. Asociación de Fármacos 2. Tratamiento Prolongado

5 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 1. Asociación de Fármacos La Asociación de Fármacos previene la aparición de Resistencias, al evitar la selección de los Mutantes Resistentes Naturales

6 Resistencias de M. Tuberculosis Mutantes Resistentes según n Población n Bacilar INH 1 x Bacilos RIF 1 x Bacilos SM 1 x Bacilos EMB 1 x Bacilos PZ 1 x Bacilos? Quinolonas 1 x Bacilos? Resto 1 x Bacilos?

7 Resistencias de M. Tuberculosis Población n Bacilar según n Lesiones en Rx TB BK Bacilos Cavitaria Bacilos Infiltrado Bacilos Nódulos Bacilos Adenopatías Bacilos TB Renal Bacilos TB Extrap Bacilos

8 Resistencias de M. Tuberculosis Mutantes Resistentes según n Población n Bacilar Como cada Fármaco tiene una diferente diana de ataque al bacilo, la mutación genómica que condiciona la R. es diferente para cada uno de ellos. Es por ello que la probabilidad de encontrar un bacilo con 2 mutaciones genómicas, que expresen resistencia a 2 fármacos, es igual a la suma exponencial de sus tasas respectivas de mutación: para INH+RIF para INH+RIF+EMB

9 Cuantos Fármacos son Necesarios para Tratar la Tuberculosis? - Desde un p/v Bacteriológico, con 2-3 Buenas DSL puede ser suficiente (Mutantes resistentes naturales >10 15 ) - Sin embargo, en el terreno muchas veces algunas drogas están n comprometidas, o son DébilesD - Por esta razón, en condiciones PNT, un tratam. para la TB debe tener..al menos CUATRO - Pero si se conoce la sensibilidad inicial, quizás s sería suficiente con SOLO TRES

10 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 1. Asociación de Fármacos 2. Tratamiento Prolongado

11 Bases Bacteriológicas del Tratamiento de la TB 2. Tratamiento Prolongado Permite la Acción sobre todas las Poblaciones Bacilares (condiciones metabólicas)

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13 Características Deseables de los Fármacos F con acción n frente a M. tuberculosis 1. Actividad Bactericida Capacidad para matar los bacilos en fase de multiplicacíó íón n rápida, r metabolicamente muy activos y localizados en las paredes de las cavernas y en el esputo de los pacientes con TB Pulmonar baciloscopia positiva

14 Características Deseables de los Fármacos F con acción n frente a M. tuberculosis Elevada Actividad Bactericida: Rápidamente hace que el paciente deje de infectar Reduce la posibilidad de seleccionar drogo resistencia Produce una Rápida R Mejoría a Clínica Rápidamente reduce la capacidad de morir del paciente

15 INH RIF Fq SLDI Lz Bq Dm Pto?

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18 Características Deseables de los Fármacos F con acción n frente a M. tuberculosis 2. Actividad Esterilizante La Capacidad del Fármaco F para Matar los bacilos persistentes, que están n en estado metabólico durmiente o en crecimiento intermitente, que son lo responsables de las Recaídas Una Buena y Rápida R Esterilización n Facilitará el Acortamiento del Tratamiento

19 PZ Tiempo?

20 RIF Lx/Mx Lz Cfz? Bq Dm

21 Tratamiento de la TB. Principios BásicosB 1. Asociación de Fármacos: F 1. Mínimo de 3 en Situaciones muy Favorables 2. Preferible 4 por posible Resistencia a alguno Tratamiento Prolongado: Combinar Fármacos Bactericidas y Esterilizantes Va a depender de los Fármacos F Asociados La selección de los Fármacos F a Asociar es Fundamental

22 Características deseables de las Drogas anti-tb 1. Bactericida Capacidad de eliminar rápidamente r el volumen de bacilos en fase de multiplicación n rápidar 2. Esterilizante Capacidad de matar a los bacilos durmientes o en multiplicación n intermitente 3. Prevención n de Resistencias en combinacion de drogas 4. Mínima M Toxicidad

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24 Quimioterapia de la TB Acción n de los FármacosF Adaptada de: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: Prevención n de Actividad Resistencias Actividad Bactericida Actividad Esterilizante Toxicidad Alta Moderada Rifampicina Isoniazida Ethambutol Inyectables Fluoroquinol. Ethionamida Cicloserina PAS Linezolid? Isoniazida Rifampicina Inyectables Fluoroquinol. Linezolid? Rifampicina Pirazinamida Nuevas Fq? Fluoroquinol. Inyectables Linezolid? Etambutol Rifampicina Isoniazida Fluoroquinol. Inyectables Pirazinamida Baja Moderada Baja Pirazinamida Ethionamida Pirazinamida Isoniazida Resto Alta

25 Requerimientos MínimosM para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 1. Al Menos 4 Drogas Nuevas, o con probable eficacia 2. DOS de estas Drogas deberían ser ESENCIALES,, al menos UNA con buena actividad Bactericida y UNA con buena actividad Esterilizante Deberían mantenerse todo el Tratamiento 3. Otras DOS drogas deberían ser ACOMPAÑANTES ANTES,, para proteger la acción n de las drogas ESENCIALES Habitualmente no son necesarias después s de la negativización n de la Bk o Cult. 4. Tiempo Suficiente para Curar sin Recaídas das Drogas con mayor Actividad Esterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamiento Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013

26 Clasificación n Racional de Fármacos F anti-tb Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral - H, R, Z (Esenciales) - E (Acompañante) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda LíneaL nea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina?, Delamanid? - Acompañantes: antes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

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28 Clasificación n Racional de Fármacos F anti-tb Deberíamos pensar en Grupo 1: Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; Drogas Primera Línea, L Oral una re re-clasificaci - H, R (Esenciales) - E, Z (Acompañantes) clasificación de Todos los Posibles estos Grupos basado en Grupo estos 2: Quinolonas Grupos (Esenciales): basado Altas dosis Lfx, o Mx en Sólo 1 la experiencia acumulada Grupo la 3: experiencia Inyectables S.L (Esenciales): acumulada Km, Ak, Cm Grupo 4: en Otras los Drogas últimos de Segunda LíneaL nea: años a Eth/Pth, Cs/Tz, PAS respecto del Grupo Grupo 5: Posibles Drogas Refuerzo: Grupo 5? - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina?, Delamanid? - Acompañantes: antes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Sólo 1 Hasta completar 4 Si < 4

29 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. F Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia INH (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a RIF, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo drogo-resistente resistente (H+R), pero sin Resist. FSL 5. TB Extensamente drogo-resistente resistente (H+R+Fq+DISL) Es Necesario intentar Estandarizar y Simplificar, en la medida de los posible, el Manejo de estos enfermos

30 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. F Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo drogo-resistente resistente (H+R mínimo), m pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente drogo-resistente resistente (H+R+Fq+DISL mínimo)

31 1.Cu Cuál l es el mejor Tratamiento que un PNT puede recomendar para los Casos Iniciales de TB (Categor( Categoría a 1)? 1 2 HRZE / 4 HR - Diario,, al menos en la Fase Intensiva. Si Intermitente en Fase de Continuación, n, al menos 3 veces por Semana - EMB (o toda la Fase Intensiva) durante todo el Tratamiento, si Bk+ al Final del 2º 2 mes, o al menos hasta conocer sensibilidad a H+R.

32 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. F Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo drogo-resistente resistente (H+R mínimo), m pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente drogo-resistente resistente (H+R+Fq+DISL mínimo)

33 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con suscept. RIF 2 (R-E-Fq Fq-Z) / 7 (R-E-Fq) - Posibilidad de Éxito > 95% - Reacciones Adversas < 10% - Precio < 100 US$ - Requiere Manejo algo Especializado

34 Tratamiento de la Mono y Poli-Resistencia no MDR-TB 1. Resistencia a H,, pero no a R Resist. Régimen Duración Comentarios - Pero esto sólo es válido para OMS, 2008 enfermos antes de empezar Tratamiento, o si el resultado se conoce antes del final del 1er mes. - Si el Resultado se conoce al final del 2º mes (lo + %), mejor seguir con HRZE No se debe añadir sólo la Fq (monoterapia encubierta?)

35 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. F Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo drogo-resistente resistente (H+R mínimo), m pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente drogo-resistente resistente (H+R+Fq+DISL mínimo)

36 2. Resistencia a R,, pero no a H En el terreno más del 95% de los enfermos previamente tratados y son Resistentes a RIF, lo son también a INH (MDR) Aunque la Credibilidad Clínica del Test de Susceptibilidad a INH es muy elevada, no es del 100% La Prioridad en los Pacientes con Resistencia a RIF debe ser la de Proteger a las Fluoroquinolonas

37 2. Resistencia a R,, pero no a H Resistencia Régimen Duración Comentarios Es Mejor tratarlos como MDR-TB, añadiéndoles INH

38 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. F Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo drogo-resistente resistente (H+R mínimo), m pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente drogo-resistente resistente (H+R+Fq+DISL mínimo)

39 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 4. Multi-drogo drogo-resistencia resistencia (H+R mínimo), m pero sin Resist. a FSL Kn/Cm - Lx/Mx - Pto-Cs / Lx/Mx -Pto-Cs - Posibilidad de Éxito > % - Reacciones Adversas % - Precio > US$ - Requiere Manejo Especializado

40 Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp , 692, Bangladesh: : 427 MDR-TB ( ) not receiving previously SLD (4 Kn-Pth Pth-H-Gx-Cfz-E-Z Z / 5 Gx-Cfz Cfz-E-Z) CURE 87.9% (relapse-free) (95% CI, ) - Major adverse drug reactions were infrequent and manageable. - Compared with the 221 patients treated with regimens based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% confidence interval, ). 0.59).

41 - The 4-month intensive phase was extended until sputum smear conversion. - Of the 515 patients (enrolled from 2005 to 2011) 84.4% had a bacteriologically favorable outcome. - Due to extensive disease with delayed sputum conversion, only half of the patients completed treatment within 9 months however, 95% complete treatment within 12 months. - Eleven patients failed or relapsed, and 93.1% of the 435 patients who were successfully treated completed at least 12 months post-treatment follow-up. - The strongest risk factor for a bacteriologically unfavorable outcome was high-level FQ resistance, particularly when compounded by initial pyrazinamide(pza) resist. - Low-level FQ resistance had no unfavorable effect on treatment outcome.

42 Tratamiento de la TB según n Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. F Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo drogo-resistente resistente (H+R mínimo), m pero sin Resistencia a FSL 5. TB Extensamente drogo-resistente resistente (H+R+Fq+DISL mínimo)

43 TB-XDR y Casos MDR-TB Recibiendo DPL y DSL en el pasado 1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL, o Nuevos XDR-TB (Nunca han recibido DPL y DSL) Tratamiento Estandarizado: Mx-Cm-PAS-Lz-Clof-Imp/Clav-(Bq?) 2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado Tratamiento Individualizado

44 Resistencias en TBC Se nos está haciendo INCURABLE la Tuberculosis? No,, porque con un adecuado manejo de los fármacos y recursos disponibles, siempre existe una posibilidad elevada de Curación