Sofosbuvir, Daclatasvir y Ribavirina en pacientes cirróticos VHC, genotipo 3 con fracaso del tratamiento previo

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1 Sofosbuvir, Daclatasvir y Ribavirina en pacientes cirróticos VHC, genotipo 3 con fracaso del tratamiento previo Maialen Ramos Oñate ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquest document i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a RECERCAT (framing) ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de este documento y su utilización debe respetar los derechos de la persona autora. Puede ser utilizada para consulta o estudio personal, así como en actividades o materiales de investigación y docencia en los términos establecidos en el art. 32 del Texto Refundido de la Ley de Propiedad Intelectual (RDL 1/1996). Para otros usos se requiere la autorización previa y expresa de la persona autora. En cualquier caso, en la utilización de sus contenidos se deberá indicar de forma clara el nombre y apellidos de la persona autora y título. No se autoriza su reproducción u otras formas de explotación efectuadas con fines lucrativos ni su comunicación pública desde un sitio ajeno. Tampoco se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a RECERCAT (framing).

2 TRABAJO DE FIN DE GRADO Sofosbuvir,DaclatasviryRibavirina enpacientescirróticosvhc genotipo3confracasodel tratamientoprevio Grado en Medicina Autor: Maialen Ramos Oñate Tutor: Jordi Real Gatius Fecha de presentación: 29/03/2015 1

3 ÍNDICE: Resumen...4 Abstract...5 Introducción...6 Hipótesisoperativas...10 Hipótesisgeneral...10 Hipótesisespecífica...10 Objetivos...10 Objetivoprincipal...10 Objetivosecundario...10 Métodos...11 Diseñodelestudio...11 Gruposdeestudio...11 Población...11 Criteriosdeinclusión...12 Criteriosdeexclusión...12 Definicióndelasvariables...12 Variablesprincipales...12 Variablesdeseguimiento...13 Variablessecundarias...14 Instrumentos...14 Recoleccióndelainformación...15 Muestra...15 Plandeanálisis...15 Cronogramadeactividades...16 Aspectoséticosyconsideracionesadicionales...18 Limitacionesdelproyecto...18 Impactoesperadodelosresultados...19 Equipoinvestigador...19 Bibliografía

4 Anexos...22 Anexo1:HistorianaturaldelaenfermedadporVHC...23 Anexo2:Hojadeinformaciónyconsentimientoinformado...23 Anexo3:hojadeprimeraconsulta...27 Anexo4:hojadeseguimiento(paciente)...28 Anexo5:Hojadeseguimiento(médico)...28 Anexo6:cronogramadeactividades...30 Anexo7:resumenderesultadosdeestudiosanteriores

5 RESUMENDELPROYECTO: Introducción: La infección crónica por el virus de la hepatitis C es una entidad que ocurre entreun55785%delosinfectadosporestetipodevirus,siendounadelasprincipalescausas detrasplantehepáticoydehepatocarcinoma.hastahacepocosaños,eltratamientoestándar paralahepatitiscconsistíaenlacombinacióndeinterferónpegiladoyribavirina.losnuevos fármacosdeaccióndirectacontraelvirushanconseguidoaumentarlastasasderespuestaen la mayoría de los genotipos. Losnuevos avances en laterapia del VHC han demostrado ser todounretoparaelgenotipo3,unainfecciónconunaprevalenciaalta. Objetivos:Compararlaeficaciadelasdospautasdetratamiento(SofosbuvirDaclatasvir Ribavirina12semanasversus16semanas)paralainfecciónporgenotipo3delVHCenrelación alatasaderespuestaviralsostenida. Métodos:EnsayoclínicoaleatoriofaseIII,dobleciegoenpacientesconHCVHCcongenotipo 3yenfermedadhepáticaavanzada(F37F4)quenohayanpresentadorespuestapositivaaun tratamientoconpeginterferónyribavirina.muestrade60pacientesprocedentesde6centros hospitalariosenlos2gruposdetratamiento. Resultados:SeesperaqueencontrardiferenciasenlatasadeRespuestaViralSostenidaen pacientesconterapiabasadaensofosbuvirdaclatasvirribavirinaadministradadurante12 semanas o 16 semanas. La pauta del tratamiento también puede afectar al tiempo de apariciónderespuesta,frecuenciadeefectosadversosyprogresiónoempeoramientodela enfermedad hepática de base de cada paciente. Los mejores resultados clínicos recogidos, podrían encaminar hacia la elección de una pauta específica para el tratamiento óptimo en estegrupodepacientes quepermitalacuraciónconelmenornúmerodeefectosadversos posibles. Palabrasclave:HepatitisC,genotipo3,Antiviralesdeaccióndirecta,Sofosbuvir,Daclatasvir. 4

6 ABSTRACT: Bacground:ChronicinfectionwithhepatitisC,isanentitythatoccursbetween55785%of those infected with this virus, one of the leading causes of liver transplantation and hepatocellular carcinoma in Spain. Until recently, the standard treatment for hepatitis C, involvedthecombinationofpegylatedinterferonandribavirin,whichduetothehighrateof adverseeffectsistogointothebackground.althoughnewdrugsofdirectaction(daa)against thevirushavemanagedtoincreaseresponseratesinmostgenotypes,newadvancesinhcv therapy has proven to be a challenge for genotype 3 infection with a high prevalence worldwide. Aim:Tocomparetheefficacyofbothtreatments(SofosbuvirplusDaclatasvirplusRibavirinfor 12weeksversus16weeks)tocombatHCVgenotype3inrelationwiththeSVRrate. Methods: A phase III, double blind clinical trial has been conducted in patients with HCV genotype3infectionandadvancedliverdisease(f37f4)whohavenotrespondedtoprevious treatment with the combination of peginterferon and ribavirin. Patients have been divided into 2 groups from 6 centers throughout Spain. The first group was administered the combination based on Sofosbuvir Daclatasvir ribavirin for 12 weeks, while the second groupwasgiventhesametreatmentfor4moreweeks(16weeks). Results:ThetherapybasedonSofosbuvirDaclatasvirRibaviringiveusdifferencesinthe expectedresultsdependingonthetimeofadministration.thesedifferenceswillbeevaluated intermsoftherateofsvrachieved,thetimeoftheresponseappearance,theadverseevents andprogressionorworseningoftheliverdisease.thebestclinicalresultscollectedcouldsteer towardchoosingaspecificpatternforoptimaltreatmentinthisgroupofpatientswhichwill allowthecurewiththefewestpossiblesideeffects. Keywords:HepatitisC,genotype3,directactionantivirals,Sofosbuvir,Daclatasvir. 5

7 INTRODUCCIÓN: DATOSEPIDEMIOLÓGICOSDELVHC: La hepatitis por virus C (VHC) es una enfermedad hepática grave que afecta al 3% de la poblaciónmundial,entre130y150millonesdepersonas(1).esteviruspuedecausarinfección tantoagudacomocrónica(hcvhc),cuyasmanifestacionespuedenvariarentreunadolencia leve y una enfermedad grave de por vida. Aproximadamente un 15745% de las personas infectadas eliminan el virus espontáneamente en un plazo de seis meses, sin necesidad de tratamientoalguno,mientrasqueel55785%restante,desarrollaráninfeccióncrónica.deentre los pacientes con infección crónica, un 15730% de los pacientes evolucionarán a cirrosis hepáticaenunplazode20añosy,entreéstos,un175%ahepatocarcinoma(tablaresumenen Anexos).Además,hayquedestacarlaelevadamortalidadanivelmundial,siendoresponsable deunas muertesalaño(2).lagranvariabilidadgenéticaquepresentaelvirus,explica su gran capacidad para evadir el sistema inmunológico del huésped que, asociado a la dificultad para desarrollar una vacuna efectiva, justifica el elevado porcentaje de infección crónica (3). Además, la ausencia de sintomatología en gran parte de los casos, dificulta la investigación epidemiológica y explica el diagnóstico tardío de la hepatitis, en muchas ocasionesenestadoavanzadodelaenfermedad,enelquelaúnicaopciónterapéuticaesel trasplantehepático. ESTÁNDARESDELTRATAMIENTO: El avance del desarrollo del tratamiento de la hepatitis C ha sido espectacular durante los últimosaños,permitiendoalostratamientosactualestasasdecuraciónsuperioresal90%;sin embargo el acceso al diagnóstico y tratamiento de la infección crónica sigue siendo muy limitado en algunos países (4). EL objetivo principal del tratamiento del VHC crónico es la curación,asícomolaprevencióndelaprogresióndelaenfermedad,quesevaloramediante larespuestaviralsostenida(rvs),definidacomolaausenciaensangredernavhcalas12 semanasdelafinalizacióndelaterapiaantiviral. Durante muchos años, el tratamiento de la infección crónica del VHC ha tenido tasas de curaciónalrededordel50%,dependiendodelgenotipo(5).eltratamientoestándarhastael año 2011 se basaba en la combinación de Interferón Pegilado alfa subcutáneo, asociado a Ribavirinaoraldurante48semanasparatodoslosgenotiposdelahepatitisCcrónica(6).Esta combinación permitía la curación de los pacientes, sin prevenir futuras reinfecciones sobre todoenpacientesvihyhomosexuales,ademásdeasociarnumerososefectosadversos(riesgo de descompensación hepática, sepsis, mielosupresión grave, dolor de cabeza, mialgias y 6

8 artralgiasyefectospsiquiátricosdetipoansioso7depresivoeinsomnio),siendopeortoleraday menoseficazenpacientesconenfermedadavanzada(7).porlotanto,lasmoderadastasasde eficacia,lagrancantidaddeefectossecundariosdelasterapiasbasadaseninterferónasícomo la dificultad de adherencia al tratamiento, creó la necesidad de otros fármacos con mejor toleranciaymayorefectividadquepermitancombinacionesterapéuticaslibresdeinterferón (8). LaintroduccióndelosantiviralesdeaccióndirectaoDAA(Directactingantivirals)enelaño 2011, supuso una mayor tasa de RVS, marcando una nueva era en el tratamiento de la hepatitisc(9712).estosnuevosfármacossepuedendividiren3grupos: 1.InhibidoresdelaproteasaNS3/4A:Boceprevir(BOC),Telaprevir(TVR)ySimeprevir. 2.InhibidoresdelapolimerasaNS5B:sofosbuvir(SFV) 3.InhibidoresdelcomplejodereplicaciónNS5A:Daclatasvir,ledipasviryOmbitasvir. 4.InhibidoresdelapolimerasaNS5Bnonucleós(t)idos:Dasabuvir ESTRATEGIAACTUALPORGENOTIPOS: La estrategia terapéutica empleada actualmente busca la utilización de una terapia libre de interferón, basada en la combinación de los DAA. Así pues, en pacientes cirróticos con genotipo1,seemplealacombinacióndesofosbuvirsimepreviródaclatasvirasociadoonoa Ribavirina durante 12 o 24 semanas que, en pacientes naive (pacientes no tratados), alcanzaron tasas de RVS del 95797% independientemente de la duración y utilización de ribavirina (13,14). Por otro lado, la combinación de Sofosbuvir Ledipasvir ribavirina durante 12 semanas en pacientes cirróticos genotipo 1, alcanza tasas de RVS del % tantoenpacientesnaivecomoenlostratadospreviamente(15). Enpacientescongenotipo2,tantonaivecomolosqueyahanrecibidotratamientoprevio,se recomiendalacombinacióndesofosbuvirribavirinadurante12semanas,quealcanzauna RVS del 97% (16). Mientras que en pacientes cirróticos no respondedores a tratamiento previo,serecomiendalacombinacióndesofosbuvirinterferónpegiladoribavirinadurante 16semanas,quesegúnelestudioLONESTAR72,alcanzóunaRVSdel96%(17). EnGenotipo3,latripleterapiabasadaenInterferónpegiladoRibavirinaSofosbuvirdurante 12 semanas se recomienda tanto en pacientes naive como en los tratados previamente, obteniendo una tasa de RVS del 83790% en no cirróticos y cirróticos de genotipo 3 (17). También se emplea el Sofosbuvir asociado a daclatasvir 12 semanas ya que se obtuvieron resultados mostrando una RVS del 97794% en pacientes naive y tratados previamente, sin embargo,estacombinaciónseempleaúnicamenteenpacientesnocirróticos(18),debidoalas bajastasasderespuestaobtenidasenpacientesconenfermedadhepáticaavanzada.poreso 7

9 se está buscando actualmente la pauta terapéutica que mejor se adapte para conseguir la curacióncompletaconlamenortasadeefectosadversosposibles. En pacientes con genotipo 4, el sofosbuvir asociado a ledipasvir durante 12 semanas, ha demostrado alcanzar una RVS del 95% en cirróticos y no cirróticos (20), mientras que la combinacióndeparitaprevir/ribavirinaombitasvirribavirinaalcanzaunarvsdel100%en nocirróticos. PROBLEMÁTICAENELTRATAMIENTODELGENOTIPO3: Asípues,laintroduccióndeSofosbuvirhaproporcionadolaposibilidaddecurarpacientescon HC VHC mediante un tratamiento libre de interferón en la mayoría de los genotipos, permitiendoademásacortareltratamientohastalas12semanasconunamayoradherenciay disminucióndelosefectosadversosrespectoalaspautasanteriores.además,recientemente, conlallegadadelosnuevosdaa,sehapodidooptimizarlapautaempleada,aumentandolas tasasdervshastacasiel100%,sobretodoenpacientesgenotipo1independientementedel usodelaribavirina(14).noobstante,lainfeccióndelvhcgenotipo3siguesiendounretohoy en día, sobre todo por un incremento del riesgo de progresión a cirrosis, así como de desarrollo de esteatosis o hepatocarcinoma comparado con otros genotipos del VHC. Este genotiposuponeun30%(alrededorde infectadosenelnortedeeuropa)detodas las infecciones de todo el mundo, aumentando su incidencia en países altamente poblados comopakistáneindia,ademásdeaumentarentreusuariosadvp(1).elgenotipo3delvhces elqueasocialasmásaltastasasdeesteatosisdeentretodoslosgenotipos,llegandohastael 70%,yaqueexisteunacorrelaciónentrelaesteatosisyelniveldeRNAdeVHCdelgenotipo3. Sehavistoqueestegenotipotienetambiénunpapeldirectoenlaalteracióndelmetabolismo delaglucosa,favoreciendolaresistenciaalainsulinaydiabetes.poreso,lospacientesque presentanestegenotipoprecisandeuntratamientoprolongado,conaltastasasderecaídasy una baja tasa de RVS, sobre todo los cirróticos con fracaso de tratamiento previo (20). Los datos obtenidos hasta ahora en pacientes con genotipo 3 y tratamiento fallido mediante peginterferon y ribavirina, son escasos, con poca muestra y poco concluyentes, creando la necesidaddenuevosestudiosparallegaralapautadetratamientoquemejorencajeeneste tipodepacientes. FUTUROSESTUDIOS: Actualmente, se están realizando ensayos clínicos fase 2 y 3 de varios medicamentos que puedanserefectivoseneltratamientodelgenotipo3delahepatitiscrónicac,mejorenlas actualestasasdervsydisminuyaneltiempodetratamiento. 8

10 SeestánestudiandocombinacionesbasadasensofosbuvirasociadoaGS75816(inhibidordela NS5A) y otros medicamentos incluyendo daclatasvir, ledipasvir (siguiente generación de inhibidoresdens5a),asociadosalasiguientegeneracióndeinhibidoresdelapolimerasacon el fin de incrementar el número de pacientes con infección genotipo 3 que respondan a terapia(21).así,conlosnuevostratamientosantiviralesdeaccióndirecta,sehaconsiderado algenotipo3comoelmásdifícildetratar,elquenecesitalapautamáslargadetratamiento durante24semanasconlanecesidaddeañadirribavirinaparaalcanzarunatasadervsde aproximadamente90%(22). ESTUDIOACTUAL: Elobjetivoprincipaldenuestroestudio,consisteenevaluarelefectodeltratamientobasado enlacombinacióndesofosbuvirasociadoadaclatasviryribavirinadurante12semanasfrente al mismo tratamiento durante 16 semanas en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 3, conenfermedadhepáticaavanzada(cirrosis F3).Elseguimientoconsistiráenvalorarlastasas de RVS de ambos grupos hasta el año de finalizar cada pauta de tratamiento. Con esto se quiere establecer una pauta de tratamiento para este grupo de pacientes que hoy en día suponen un alto coste debido a las bajas tasas de respuesta y progresión aumentada de la enfermedad hepática presente con sus complicaciones consecuentes (hepatocarcinoma, necesidaddetrasplantehepático ). 9

11 HÍPOTESISOPERATIVA: dhipótesisgeneral: LaprolongacióndeltratamientomedianteSofosbuvirDaclatasvirRibavirinaenpacientes con hepatitis C (HC VHC) con genotipo 3, de 12 a 16 semanas aumenta la probabilidad de respuestaviralsostenidasinaumentarlafrecuenciadeefectosadversosrespectoalaspautas anterioresdetratamiento. dhipótesisespecíficas: Existendiferenciasentrelasdospautasdetratamientoobservadasencuantoa: Porcentaje de pacientes que alcanzan la Respuesta Viral Sostenida (RVS) tras la finalizacióndetratamiento. Porcentaje de pacientes que presentan recaída de la infección hepática desde la finalizacióndeltratamientoyhastalafinalizacióndelseguimiento. Frecuenciadeaparicióndelosefectosadversos. Disminuciónoenlentecimientodelaprogresióndelaenfermedadhepática. OBJETIVOS: dobjetivoprincipal: El principal objetivo de este estudio consiste en evaluar la eficacia de las dos pautas de tratamientoempleadas(sofosbuvirdaclatasvirribavirina12versus16semanas)mediante latasaderespuestaviralsostenidaalañotraslafinalizacióndeltratamiento. 7Objetivossecundarios: Describir los distintos efectos adversos con cada una de las pautas de tratamiento administrados,midiendotantolagravedaddelossíntomasdadoscomoelnúmerode efectosyrepercusiónenelestadodelpaciente,enfuncióndeltratamientoempleado. Determinar la posible relación entre las diferentes características de cada paciente (genotipo, edad, sexo, función hepática) identificadas como variables secundarias respectoalaapariciónderespuestaviralsostenida. Valorarelporcentajedeabandonosdelestudiodebidoalaapariciónderesistenciao imposibilidaddeseguimientodelosfármacosporlacausaquesea. 10

12 Identificarlaaparicióndeunaposiblerecurrenciadelaenfermedadtraslaaparición delarvs,identificandolapautadetratamientoutilizadoyvalorandosifueraposible elretratamientoconotrapautadiferentedeantiviral. MÉTODOS: ddiseñodelestudio: Se tratará de un ensayo clínico aleatorio fase III, de dos brazos paralelos a doble ciego, en pacientesconhcvhccongenotipo3yenfermedadavanzada(f37f4),quenohayanmostrado respuestaauntratamientopreviobasadoeninterferónpegiladoribavirna. Lospacientesseasignarándeformaaleatoriaaunodelossiguientesgrupos: dgruposdeestudio: 1) Grupo1:Sofosbuvir400mg/díaDaclatasvir60mgr/díaRibavirinaenfuncióndel peso (1000mg/día si <75Kg de peso o 1200 mg/día en > 75Kg de peso) durante 12 semanasplacebo(4semanas). 2) Grupo2:Sofosbuvir400mg/díaDaclatasvir60mgr/díaRibavirinaenfuncióndel peso (1000mg/día si <75Kg de peso o 1200 mg/día en > 75Kg de peso) durante 16 semanas. Seescogeráunamuestrade60pacientes,de6centroshospitalariosdeEspañaqueinvitemos alestudio.elperiododereclutamientoseráde6meseshastacompletarlamuestra.elperiodo de seguimiento comenzará con el inicio del tratamiento y finalizará al cumplir el año del reclutamientooporabandonodelpacienteporcualquiermotivo. dpoblación: La población de nuestro estudio estará constituida por pacientes mayores de 18 años que estén diagnosticados de hepatitis C crónica en la consulta de hepatología de 6 hospitales (Hospital Clínico de Barcelona, Hospital Universitario Cruces de Bilbao, Hospital Virgen del RocíodeSevilla,HospitalLaFedeValencia,HospitalClínicodeZaragozayHospitalCarlosIII7La PazdeMadrid)tomadoscomoreferenciadetodoEspaña. 11

13 dcriteriosdeinclusión: Pacientes con hepatitis C crónica, genotipo 3 con fracaso de tratamiento anterior mediantepeginterferónribavirina. Enfermedad hepática avanzada, valorada por biopsia hepática (Metavir) o Fibroscan (elastometría)f37f4. Pacientesmayoresde18años. RNAparaVHC>10.000IU/mlenelúltimoaño. Aceptarelestudioyfirmarelconsentimientodeparticipaciónenelensayo. dcriteriosdeexclusión: PacientesconVHCconhepatocarcinomaoinsuficienciahepática(ChildPugh>6). PacientesconinfecciónconcomitanteporVHBoVIH. Pacientesconhistoriadetrasplantehepáticoprevio. Pacientesconinsuficienciarenaloendiálisis. Pacientes embarazadas, periodo de lactancia o con deseo gestacional en un futuro próximo.encasodetomareltratamiento,handefirmarunconsentimientoinformado enelqueaceptentomarmedidasanticonceptivasdurantetodoeltratamientoyhasta 6mesesdespuésdefinalizarlo. Pacientesquepresentenalergiaoresistenciaalmedicamento. Pacientes que a juicio médico no podrán cumplir con el tratamiento o acudir a las visitasprogramadas. ddefinicióndelasvariables: Lasvariableshansidoclasificadasenfuncióndesuevaluación:enlaprimeravisitaoscreening delospacientesyenlasposterioresvisitasdeseguimientoduranteeltratamiento(2,4,8y12 semanasgrupo1)y(2,4,8,12,y16semanaselgrupo2)ytraslafinalizacióndeltratamientoa las12,24y48semanasparaambosgrupos. Variables)principales: Las variables principales de la eficacia se medirán en las visitas de seguimiento durante la administracióndeltratamientoydespuésdeltratamiento:visitabasal,2semanas,4semanas, 8 semanas, 12 semanas y 16 semanas durante el tratamiento. Y después del tratamiento (controlesalas12,24y48semanas). 12

14 Paravalorarlarespuesta,determinaremoslacargaviraldelVHC: Respuestavirológicasostenida(RVS):eslacargaviralnodetectabletras12semanas despuésdehaberfinalizadoeltratamiento.seevaluaráalfinaldenuestroestudio. Lassiguientesvariablesseevaluaránenlasvisitasdeseguimiento,duranteeltratamiento: Respuesta virológica rápida (RVR): virus no detectable después de 4 semanas de tratamiento. Respuestadefindetratamiento(RFT):virusnodetectablealfinaldeltratamiento.) ) Otras)variables)de)seguimiento:) Son las variables que nos permiten obtener la información sobre el transcurso de la enfermedaddeacuerdoacadamedicamentoadministrado. Apariciónderesistencia/intoleranciaalSofosbuviroDaclatasvir. Alergiaalosexcipientesquecontienenelmedicamento Abandonodelestudio Exitus Efectosadversosrelevantes: Anemia"0:grado1( g/dl),1:grado2( g/dl),2:grado3( g/dl). Otrosefectosadversos: Cefalea Fatiga Insomnio Náuseas Rashcutáneo Linfopenia Neutropenia Leucopenia Mialgia Diarrea Infeccióndeltractorespiratoriosuperior Dolorlumbar ) ) ) 13

15 Variables)secundarias)en)la)visita)basal: Sexo Edad IMC Tiempodeenfermedad Tratamiento previo con Peginterferón y tipo de respuesta: recidiva (reaparición del RNAtrasalcanzarlanegatividadalfindetratamiento),respuesta,parcial(RNApositivo ensemana12o24detratamiento)o,nula(ausenciadedescensode1logensemana 4detratamiento) dinstrumentosdemedida: 1. Historiaclínicafacilitadaporlosmédicosresponsablesquellevanacadapacienteen lasconsultasdehepatologíadecadahospitaldereferenciadenuestroestudio.enella se encuentran los datos relevantes sobre la patología actual, los antecedentes patológicos y familiares de cada paciente, la medicación habitual, los antecedentes quirúrgicosylahistoriadealergiasohábitostóxicos. 2. Cuestionariocumplimentadoenelscreeningporcadapaciente.Enélserecogenlos datossociodemográficos,asícomodatosdecontactopersonalydesusfamiliares.es importante que se presente con el consentimiento informado leído, comprendido y firmado. 3. PresenciadelvirusensangremediantelapresenciadeanticuerposantiVHCporPCR enlaprimeraconsulta,esdecir,laconfirmacióndelaexistenciadelaenfermedad. 4. CuantificacióndelacargaviralensangredelVHCmediantelapresenciadeRNAde VHCensangre.DeterminacióndelgenotipoporPCR. 5. Analítica sanguínea con bioquímica, hemograma, enzimas hepáticas (AST, ALT, FA, GGT,BiyAlb)paravalorarlafunciónhepáticatantoaliniciocomoalfinaldelestudio. 6. Biopsiahepáticaofibroscanque permitirá valorar la función hepática o el grado de fibrosissegúnlaclasificaciónmetavir: a. F0=Nofibrosis b. F1=Fibrosisportalsinseptos c. F2=Fibrosisportalconalgúnsepto d. F3=Numerososseptosdefibrosissincirrosis e. F4=Cirrosis 7. Formularioarellenarporelmédico.Enélseincluiráelmedicamentoadministradoal paciente, los síntomas y signos que cada paciente explica en las diferentes visitas 14

16 (especificar número de semana pre o post7tratamiento) y los valores de función hepática,asícomolacargaviralensangre. Todoslosefectosadversosfueronconstatadosyevaluadosdeacuerdoaladivisiónde AIDStableforGradingtheSeverityofAdultandpediatricAdverseevents. drecoleccióndelainformación: Larecogidaserádeunamaneradirectapormediodelexamendelospacientesparticipantes ennuestroestudio.lainformaciónserecogerádelosformularios(tantoporpartedelmédico como del paciente) que deberán llevar una identificación correcta y ordenada. Además, se recogerántodaslaspruebasdelaboratorioyfuncionalesyserándetalladasenfuncióndecada grupo, introduciéndolas en una base de datos informática, adjudicando cada hallazgo al medicamentoadministrado.traslafinalizacióndelestudio,yportantolaúltimavisitaenla quesetomarálarvs,lainformaciónseenviaráalnodoreclutador. dmuestra: Eltamañodemuestraestablecidoesde60pacientes(30porgrupo)reclutadosde6centros hospitalarios de todo España durante 6 meses. Esta muestra permitiría encontrar unas diferenciasdelordendel30%encuantoarvs12semanastraslafinalizacióndeltratamiento entregrupos(90%versus60%),aceptandounriesgoalfade0,05yunriesgobetade0,2enun contrastebilateral. dplandeanálisis: Serealizaráunadepuracióndelabasededatosconelfindeeliminarloserroresydevalidar losdatosintroducidos.serealizaráademásunadescriptivadelascaracterísticasdemográficas basalesdelospacientesyunacomparativabasalentregrupos. El análisis principal, consistirá en la estimación de la probabilidad de la respuesta al tratamiento en base a la Respuesta viral sostenida tras las 12 semanas de finalización del tratamiento. Se valorará la significación estadística de las diferencias porcentuales de los pacientes que presenten una RVS al final del tratamiento mediante la comparación de proporciones, por medio del test de significación de la Chi cuadrado. Se describirá la frecuenciadeaparicióndecomplicaciones(efectosadversos,resistencias )eneltranscurso del tratamiento entre los pacientes participantes de nuestro ensayo comparando los diferentes grupos. Se realizará un análisis de supervivencia del tiempo hasta alcanzar RVS mediantelaestimacióndelascurvasdekaplan7meierysecompararánmediantelapruebade 15

17 log7rank. En caso de encontrar diferencias basales en variables que fueran clínicamente relevantesentrelosgruposdeseguimiento,seplantearíalaposibilidadderealizarunanálisis comparativoestratificadopornivelesdeestavariable,asícomodelascaracterísticasbasales con las variables consideradas de eficacia. Se estimará el intervalo de confianza al 95% (IC 95%). El análisis estadístico se realizará mediante SPSS, considerando como nivel de significaciónunalfadel0,05. CRONOGRAMADELASACTIVIDADES: 1eraño: 7Preparacióndelprotocoloyprocedimientos(1d4meses): Redacción de protocolo y de información para los profesionales que se encarguen del seguimiento de nuestros pacientes. Se indicará las pautas a seguir en cada consulta, los formulariosquedebendeentregarles,laspruebasalasquelestienenquesometeryquéy cómodebeninformaralospacientesalolargodelensayoclínico. 7Presentacióndelestudioyformacióndelosprofesionales(5d6ºmes): Charladepresentacióndenuestroestudioysesióninformativaydeformaciónparaelequipo investigador clínico que se encargará del seguimiento de los pacientes. Se les entregará el formulario que deberán ir rellenando a lo largo de las consultas y se les informará sobre la dosisymétododeadministracióndeltratamiento. 7Periododereclutamiento(7,8,9,10,11,12mes): Selección de la muestra a estudiar, valorando que cada paciente cumpla los criterios de inclusiónyquenopresentenningunodeloscriteriosdeexclusiónredactados.serealizaráen las consultas de hepatología de los 4 hospitales españoles tomados como referencia para nuestroestudio. Comunicaralospacientesseleccionadossuparticipaciónenelensayoclínico.Selesinformará sobrelosmedicamentosacomparar,losresultadosdelosestudiosrealizadoshastaahoraylos posiblesefectosadversosquepuedanpresentar.selesproporcionaráunformulariocontoda lainformaciónnecesariadelestudioquedebensaber,asícomounconsentimientoinformado quedeberánfirmar.selesharáunaprimeraevaluación(visitabasal)enlaqueserecogerála historia clínica, datos de contacto personal y de familiares, así como la realización de las pruebasquenosharándividiralospacientesenlosdiferentesgruposdecomparación. 16

18 Trabajo de campo: consiste en el inicio y el desarrollo del estudio. Se trata de la administración de la primera dosis de cada fármaco y de una primera evaluación de cada paciente,continuadoporelseguimientodelospacientesdeunamanerapersonalizada. Es importante incidir en la correcta recolección de los formularios que deberán rellenar los pacientescadasemanaenlaqueintroduciránlosposiblessíntomasquepresenten.además, losmédicosencargadosdeberánrellenartodalainformaciónrelativaalossignosvisiblestras cadadosisylosresultadosanalíticosyfuncionalesrealizadosencadaconsulta.todoestoserá guardadoenunprogramainformáticoenlaqueacadapacienteseleasignaráuncódigo. El seguimiento de los pacientes comienza con la toma de la primera dosis, en función del fármaco administrado: grupo 1 (SFVDCVRBV) 12 semanas, grupo 2 (SFVDCVRBV) 16 semanas y concluye con la finalización del tratamiento. Será de manera presencial en las consultasexternasdelosdiferenteshospitaleselegidos.lasvisitasserán:basal,2semanas,4 semanas,8,semanas,12semanasy16semanasduranteeltratamiento.traseltratamiento, controlesalas12,24y48semanas.esimportantequetodoslospacientesacudanatodaslas visitasprogramadasyencasodequenolohagandeberánjustificarlacausa,nuncasuperando las2faltas,traslascualesseprocederáalaretiradadelsujetodelprograma.encasodequese produzcaelabandonodecualquierpacientedeberánrecogerselascausas,yaseanajenasono alosefectosdeltratamiento.setendránencuentalosabandonosdelestudioporcualquier causaysenotificaráenlosformulariospertinentes. 2ºaño 7Finalizacióndelestudio(13d24): Consisteenelanálisisfinaldelosresultadosyfinalizacióndenuestroensayotrasdosañosde reclutamientoyseguimiento.paraquelosefectosdeseadosseanválidos,sehandetomarlos pacientesquehayanfinalizadoeltratamientoyhayanacudidoatodaslasconsultasrealizadas. SemedirálacargaviralensangredelVHCentodoslosparticipantesanotandolosresultados de cada paciente de manera trimestral durante el último año tras la finalización del tratamiento administrado. En las consultas, se les realizará un examen físico completo así como una analítica sanguínea (hemograma, bioquímica, función hepática y renal y coagulación) para valorar el estado del paciente. Además, se realizará un fibroscan para evaluarlafunciónhepáticaysecuantificarálacargaviralensangreparaconfirmarlacuración oensudefectovalorarunarecidivadeltratamiento. Los investigadores se encargarán de la valoración final del estudio y cierre del mismo. Elaborarán un informe con resultados y las conclusiones descritas. Posteriormente, se procederá a la publicación de los resultados en revistas científicas con la difusión de los resultadosencongresoscientíficosespecialistasenlamateria. 17

19 ASPECTOSÉTICOSYCONSIDERACIONESADICIONALES: Elestudioserállevadoacaboconsiderandotodoslosaspectoséticosquesurjan,teniendoen cuenta los contenidos que se plasman en la Declaración de Helsinki, así como en sucesivas revisionesynormasdelabuenaprácticaclínica.elprotocoloaseguirduranteelestudiose valoraráporelcomitééticodeinvestigaciónclínica(ceic)queseencuentreencadacentrode referencia y obtendrá la autorización por la agencia española del medicamento (AEMPS). Además, se indicarán los números de registro de autorización del Comité de ética de investigaciónclínicadeloscentrosenlosquesellevaráacaboelestudio. Setendrámuyencuentaelrespetoalaconfidencialidaddedatosrealizadosdurantetodoel estudio,siendoúnicamentelosinvestigadoresyprofesionalessanitariosencargadosdellevara los pacientes los que tengan acceso a la información de cada paciente participante en el ensayo clínico. Para ello, todos los investigadores, profesionales sanitarios así como colaboradoresyasociadosdelestudioencuestión,firmaránuncompromisodecolaboración en el que se comprometerán a aceptar las normas éticas y de buena práctica clínica, asegurandolaproteccióndedatosdelospacientessegúnseindicaenlaley41/2002,del14 de noviembre (ley reguladora de la autonomía del paciente de derechos y obligaciones en materiadeinformaciónydocumentaciónclínica). Respecto a los pacientes participantes del estudio, será necesario que firmen un consentimiento informado (adjunto en apartado de anexos), en el que se recalcará la voluntariedad de la participación permitiendo la posibilidad de abandono del estudio si se desease,sinningunarepercusiónnegativa.estainformaciónseráproporcionadatantoverbal comodeformaescritaantesdeliniciodelprograma.elimpresodeconsentimientoinformado siguelasnormascontenidasenladeclaracióndehelsinki,asícomoloestipuladoeneltítuloi, Artículo12delRealDecreto561/1993del16deabril. POSIBLESLIMITACIONES: La realización del ensayo se ha establecido con el fin de demostrar la forma más eficaz de tratamiento para pacientes infectados por el Virus de la Hepatitis C genotipo 3. Los nuevos fármacosdeaccióndirectacontraelvirushanconseguidoaumentarlastasasderespuestaen lamayoríadelosgenotiposperohaydesconocimientodelarespuestasobreelgenotipo3.por lo tanto puede suceder que el número de participantes de nuestro estudio no permita demostrar diferencias significativas ni por falta de potencia estadística, debido a que no se cumplanlosresultadosprevistosy/olosposiblesabandonosenfasesinicialesdelestudio. 18

20 Silosresultadosmuestranciertatendencia,esteestudiopuedeserunareferenciayestablecer lasbasesparaestudiosdemayorenvergaduraconunamayorprecisiónenlaplanificaciónde losresultadosesperados. Por otro lado, el elevado coste económico actual de los tratamientos puede suponer una limitaciónparalarealizacióndeesteestudio.elestudioserápresentadoaconvocatoriasde ayudaseconómicasconelfindeencontrarfinanciación. IMPACTOESPERADO: Elresultadoqueseesperasobrenuestrotrabajoesdemostrarlamejorpautaterapéuticaque seaeficazparacombatirlainfeccióncrónicaporelgenotipo3delvhc.estamedidaseverá reflejadamediantelarvsdelvhcensangre,esdecir,laeliminacióndelacargaviraldelvirus enlasangredelospacientes,asícomoeltiempoquesetardaenconseguiresteobjetivocon laaparicióndelmínimodeefectosadversosposibles. El beneficiariodelestudioloconstituirán todos los pacientes afectos de genotipo 3 VHC en Españacontratamientoprevioquehayafracasado,pudiendoasícomenzardenuevoconla pauta que mejor les convenga en función de genotipo, edad, comorbilidades y función hepática. Losresultadosencontrados,seránpublicadosenrevistascientíficasmédicasconelfindellegar a un consenso internacional sobre la pauta de tratamiento correcta en función del tipo de paciente.ademásdeesto,seprepararánconferenciasmédicasespecializadasenlamateria, con el fin de formar a los profesionales que se dedican a este campo a llevar un correcto manejodelainfecciónporelvhcdebidoalgranimpactoquetieneennuestromedio. EQUIPODEINVESTIGACIÓN: Paralarealizacióndenuestroensayoclínico,secontaráconlaparticipaciónde6hepatólogos representandoalos6centroshospitalariosescogidosdetodaespaña,queseencargarándel reclutamiento y seguimiento de los pacientes durante el tiempo de estudio. Además, contaremos también con la participación de 6 data managers que se encargarán de la introduccióndelainformaciónrecogidadurantelasconsultasenunabasededatoscomún,así comodeunmonitorresponsablequereúnatodaestainformaciónylacontrasteconelfinde llegaralosresultadosesperados. 19

21 BIBLIOGRAFÍA: 1. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus infection.world J Gastroenterol May 7;13(17): PerzJF,ArmstrongGL,FarringtonLA,HutinY,BellB:ThecontributionsofhepatitisBvirus andhepatitiscvirustocirrhosisandprimarylivercancerworldwide.j,hepatol2006,45: Blackard JT, Shata MT, Shire NJ, Sherman KE. Acute hepatitis C virus infection: a chronic problem.hepatology.2008;47(1): Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology2014;146: Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa72a plus ribavirin for chronic hepatitiscvirusinfection.n,engl,j,med,2002;347: PoynardT,MarcellinP,LeeSS,etal,andtheInternationalHepatitisInterventionalTherapy Group(IHIT).Randomisedtrialofinterferonα2bplusribavirinfor48weeksorfor24weeks versus interferon α2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitiscvirus.lancet,1998;352: Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon alpha72a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirindose.,ann,intern,med2004;140: Lauren Fusfeld, Jyoti Aggarwal, Carly Dougher, Montserrat Vera7Llonch, Stephen Bubb. Assessmentofmotivatingfactorsassociatedwiththeinitiationandcompletionoftreatment forchronichepatitiscvirus(hcv)infection.bmcinfectiousdiseases2013,13; TarikAsselahandPatrickMarcellin.Reviewarticle:Interferonfreetherapywithdirectacting antiviralsforhcv.liverinternational2013;issn Lisa C. Casey and William M. Lee. Hepatitis C virus therapy update Curr Opin Gastroenterol2013,29: EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLrecommenda7tionsontreatmentof hepatitisc2014.jhepatol2014;61: PawlotskyJM.NewhepatitisCvi7rus(HCV)drugsandthehopeforacure:conceptsinanti7 HCVdrugdevelopment.SeminLiverDis2014;34:

22 13.EricLawitz,MarkSSulkowski,ReemGhalib,MaribelRodriguez7Torres,ZobairMYounossi. Simeprevirplussofosbuvir,withorwithoutribavirin,totreatchronicinfectionwithhepatitisC virusgenotype1innon7responderstopegylatedinterferonandribavirinandtreatment7naive patients:thecosmosrandomisedstudy.thelancet2014;vol384,no MarkS.Sulkowski,DavidF.Gardiner,MaribelRodriguez7Torres,K.RajenderReddy,Tarek Hassanein. Daclatasvir plus Sofosbuvir for Previously Treated or Untreated Chronic HCV Infection.NEnglJMed2014;370: NezamAfdhal,K.RajenderReddy,DavidR.Nelson,EricLawitz,StuartC.Gordon.Ledipasvir andsofosbuvirforpreviouslytreatedhcvgenotype1infection.nengljmed2014;370: EricLawitz,AlessandraMangia,DavidWyles,MaribelRodriguez7Torres,TarekHassanein. Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2013; 368: E.Lawitz,F.Poordad,F.E.Membreno,R.H.Hyland,X.Ding.SofosbuvirRibavirinfor12or 24WeeksCuresMostGenotype273HepatitisCPatients.AASLD Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros P. All7Oral 127Week Combination TreatmentWithDaclatasvirandSofosbuvirinPatientsInfectedWithHCVGenotype3:ALLY73 Phase3Study.AASLD2014BostonNov RamaKapoor,AnitaKohli,SreethaSidharthan,ZayaniSims,TessPetersen.Treatmentof HepatitisCGenotype4withLedipasvirandSofosbuvirfor12weeks:ResultsoftheSYNERGY Trial.AASLD2014Nov7711Boston. 20. Probst A, Dang T, Bochud M, Egger M, Negro F, Bochud PY. Role of hepatitis C virus genotype3inliverfibrosisprogression7asystematicreviewandmeta7analysis.jviralhepat 2011;18: Daniel P Webster, Paul Klenerman, Geoffrey M Dusheiko. Hepatitis C. The Lancet AASLD/IDSA/IAS7USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 21

23 ANEXOS 22

24 ANEXO1:HISTORIANATURALDELAENFERMEDADPORVHC: ANEXO2:HOJADEINFORMACIÓNYCONSENTIMIENTOINFORMADO: Por favor, compruebe que entiende todos los puntos de este documento y confirme con el médicoqueleproponeparticiparenesteregistro toda la información que precise. Nuestra intención es tan solo que usted reciba la información correcta y suficiente para que pueda evaluaryjuzgarsiquiereonoentraraformarpartedeesteregistro.paraelloleaestahoja informativa con atención y nosotros le aclararemos todas las dudas que le puedan surgir despuésdelaexplicación.ademáspuedeconsultaralaspersonasqueconsidereoportuno. El estudio propuesto, se trata de un ensayo clínico que propone comparar dos pautas de tratamiento antiretroviral contra el virus de la Hepatitis C de reciente diagnóstico. Varios centros sanitarios a nivel de toda España están actualmente contribuyendo con los datos clínicosdediferentespacientesqueparticiparánenelensayo. Cuáleselobjetivodelregistro? Sequierellevaracabounestudiocomparativodelasdiferentesopcionesdetratamientoque existenactualmenteparaeltratamientodelainfeccióndelvirusdelahepatitiscenpacientes de reciente diagnóstico que aún no hayan desarrollado cirrosis hepática, con el fin de demostrar que el tratamiento precoz mejora a largo plazo la supervivencia y respuesta al tratamiento administrado. Se tratará de administrar a 3 diferentes grupos de pacientes divididos de forma aleatoria, una de las dos pautas de tratamiento con su posterior seguimiento,pararegistrartodoslosresultadosencontradosconelpasodeltiempo.durante eltiempodeduracióndelestudio(2años),serealizaránvisitasdeseguimientoenlasquese tomará toda la información que haga referencia a los efectos del tratamiento. Para ello el paciente deberá de entregar un diario en el que anotará todos los síntomas que vaya 23

25 encontrando a lo largo del tratamiento. El médico responsable de dirigir las visitas, anotará todolopertinenteyllevaráacabounaspruebas(fibro7scan,analíticas)parallevaruncontrol rigurosodelestadodecadapaciente.todaestainformaciónseráintroducidaenunabasede datos,quesehacreadodentrodelaprácticaclínicaasistencialhabitual,independientedela historiaclínica. Para ello, nuestro objetivo es poder elaborar un registro en red con fines de investigación científica, particularmente en el caso de pacientes que, como Vd., están recibiendo los tratamientos de nuestro estudio. Mediante proyectos de investigación que exploten esta informaciónclínica,sepretendeahondarenelconocimientodeltratamientodelahepatitisc, permitiendoasímejorarlaasistenciaanuestrospacientes,parapoderofrecereltratamiento máseficazenfuncióndelasdiferentescaracterísticasestudiadas. Seleccióndeparticipantes: Lehemoselegidoaustedcomoparticipante,yaqueestamosestudiandoatodoslospacientes mayores de 18 años diagnosticados de hepatitis C crónica genotipo 3 con rechazo al tratamientoprevio. Tengoqueparticiparenelregistro? Debe saber que su participación en este registro es voluntaria y que puede decidir no participarocambiarsudecisiónyretirarelconsentimientoencualquiermomento,sinquepor ellosealterelarelaciónconsumédiconiseproduzcaperjuicioalgunoensutratamiento. Siusteddecideretirarelconsentimientoparaparticiparenelregistro,ningúndatonuevoserá añadidoalabasededatos(registro). En qué consiste la participación? Qué beneficios y riesgos conlleva participar en este registro? La única diferencia con respecto a los pacientes que, estando en su misma situación, no participan en el registro es que los datos derivados de las visitas clínicas de seguimiento habitualconsumédico,quedaránregistradasenunregistroonlineyqueposteriormenteesta informaciónpodráserutilizadaconfinesdedivulgacióncientífica.lainformaciónalmacenada ennuestrabasededatosseráfundamentalmentedecarácterclínico. Debeentenderque,comocualquierotrofármaco,estáexpuestoalaposibilidaddepresentar efectosadversosrelacionadosconlatomadelosdiferentesmedicamentos. 24

26 Si presentase cualquiera de los síntomas indicados a continuación, o cualquier efecto no esperado,porfavornodudeenponerseencontactoconsumédico. Posiblesefectosadversos: 7Cefalea 7Mialgia 7Diarrea 7Prurito 7Infeccióndevíasrespiratoriasaltas 7Disminucióndelapetito 7Fatiga 7Insomnio 7Náuseas 7Rashcutáneo Confidencialidad Eltratamiento,lacomunicaciónycesióndelosdatosdecarácterpersonaldetodoslossujetos participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal. De acuerdo a lo que establece la legislación mencionada, usted puede ejercer los derechos de acceso, modificación, oposición y cancelacióndedatos,paralocualdeberádirigirsealmédicoresponsabledelregistro. Losdatosrecogidosenesteregistroseránidentificadosmedianteuncódigoysoloelmédico encargadodelregistroysuscolaboradorespodránrelacionardichosdatosconustedyconsu historiaclínica. El acceso a su información personal quedará restringido al médico del registro y sus colaboradores, al Comité Ético de Investigación Clínica y a personal autorizado por el responsable del registro, cuando lo precisen para comprobar datos y procedimientos del estudio,perosiempremanteniendolaconfidencialidaddeacuerdoalalegislaciónvigente. Entodomomento,lainformaciónqueserecojaenesteregistrosemantendráanónimapara las personas que realicen los análisis de los datos o que escriban informes o artículos científicos. Este registro se utilizará única y exclusivamente con fines de investigación científica. Se le garantizaquelosproyectosdeinvestigaciónqueutilicenlainformacióncontenidaenhepatic seránaprobadosporcomitéséticosycientíficos.losresultadosdelosestudiosllevadosacabo pueden ser publicados en revistas científicas o congresos médicos, sin que ello suponga la revelacióndeningúndatopersonalquepuedallegaraidentificarle. 25

27 Personasdecontacto Porfavor,nodudeenpreguntaracercadecualquierdudaquetengaosideseatenermayor información,asumédicodr/dra. enelteléfono. Tambiénpuedecontactarconellasencualquiermomentoparaconocercualquierdatosobre elregistro. REGISTRODEPACIENTES: Yo,D./Dña...(Nombreyapellidosdel paciente), 7HeleídoycomprendidolainformaciónquesemehadadosobreelregistroHEPATIC. 7Hepodidohacerlaspreguntassobreelregistro. 7Herecibidosuficienteinformaciónsobreelregistro He hablado con... (Nombre del Investigador). Por la presente consiento a participar en el mencionado registro. Comprendo que mi participaciónesvoluntariayquepuedoretirarmedelestudio: 7Voluntariamente 7Sintenerquedarexplicaciones 7Sinqueestorepercutaensuscuidadosmédicos Firmadelpaciente Firmadelresponsabledelregistro Nombre: Nombre: Fecha: Fecha: 26

28 ANEXO3:HOJADEPRIMERACONSULTA: Fecha: Nºdepaciente: Lossiguientesapartadosdeberánsercumplimentadosporelpaciente: (Marque,con,una,cruz,la,opción,que,corresponda):, Fechadenacimiento: Sexo:Hombre Mujer Estáustedembarazadaotieneplanesdeembarazoenelpróximoaño?Sí No Antecedentespersonales: - Alergias:. - Enfermedadesimportantes: Intervencionesquirúrgicas:.... dantecedentesfamiliaresdeinterés:.... Escribaacontinuaciónsumedicaciónhabitual:

29 Profesión:. Datosdecontacto: - Nºdeteléfonopersonal:... - Nºdecontactodefamiliar/acompañante:... ANEXO4:HOJADESEGUMIENTO(PACIENTE): - Número)de)paciente:) - A)continuación)deberá)de)especificar)los)síntomas)o)signos)que)presente)durante)el) número)de)dosis)de)tratamiento)así)como)de)la)semana)en)que)le)aparezca:)...: :......:......:......:......:......:......:... ANEXO)5:)HOJA)DE)SEGUIMIENTO)(MÉDICO):) - Tratamiento)administrado:)...) - Fecha)de)visita:)... - Nº)de)dosis)de)tratamiento:)... - Síntomas)y)signos)encontrados: o... o... o... o... o... - Pruebaspendientesdevisitaanterior: o... o... o... 28

30 o... - Pruebasrealizadaspararevisarenpróximavisita: o... o... o... - Encuentranecesariorealizaralgunapruebamás?: o... o... o... ANEXO)6:)CRONOGRAMA)DE)ACTIVIDADES 29

31 ACTIVIDADES) Elaboracióndeprotocolo estudio Presentacióndelestudioy formacióndeprofesionales 1ERAÑO(MESES) (12sem)(16sem) 2ºAÑO(MESES) Reclutamiento Seguimiento (Intervenciones) 1ªDosis1ªvisita Dosissucesivas visitas(2,4,8,12y 16sem) o Grupo1(SFV DCVRBV)12sem o Grupo2(SFV DCVRBV)16sem Seguimientotrasfin Tratamiento 1ºVisita12semanas postvtto 2ªVisita24semanas postvtto 3ªvisitaalañopostVtto 30

32 ANEXO&7:&DESCRIPCIÓN*DE*LOS*PRINCIPALES*RESULTADOS*OBTENIDOS** Resultados*obtenidos*en*pacientes&Genotipo&3:&&.**Sofosbuvir&&PEG<IFN&&RBV&12&semanas.*La*triple*terapia*PEG**RBV**sofosbuvir*durante*12* semanas* en* no* respondedores* previos* obtuvo* un* 83%* (20/24)* de* RVS12* tanto* en* cirróticos* como*en*no*cirróticos*(19)***.**sofosbuvir&más&daclatasvir.*la*combinación*sofosbuvir*y*daclatasvir*durante*12*semanas*se* ha*evaluado*en*152*pacientes*infectados*por*genotipo*3*y*obtiene*tasas*de*rvs*del*97*y*94%* en* pacientes* naïve* y* tratados* previamente* sin* cirrosis,* respectivamente.* Es* subóptima* para* pacientes*con*cirrosis*con*tasas*de*rvs*del*58%*para*pacientes*naïve*y*del*69%*para*pacientes* con*cirrosis*y*fallo*a*tratamientos*previos*con*ifn*y*rbv*(21).*no*existen*datos*sobre*la*eficacia* de*esta*combinación*en*fallos*a*sofosbuvir.***.**sofosbuvir&y&rbv.*esta*combinación*durante*24*semanas*ha*sido*estudiada*en*250*pacientes* infectados*por*genotipo*3,*obteniéndose*rvs12*del*93%*en*pacientes*naïve*no*cirróticos,*92%* en*pacientes*naïve*con*cirrosis*y*del*86%*en*pacientes*previamente*tratados*sin*cirrosis*y*del* 60%*en*pacientes*previamente*tratados*con*cirrosis*(22).*Esta*combinación*es*subóptima*para* pacientes*con*cirrosis*y*fallo*previo*al*tratamiento.***.* *PEG<IFN& & RBV& 24& semanas.* La* tasa* global* de* RVS* en* pacientes* naïve* es* 66%* y* 55%* en* cirróticos.*en*pacientes*que*consiguen*respuesta*viral*rápida*(semana*4)*se*obtiene*tasas*de* RVS*de*83%*en*naÏve*no*cirróticos*y*69%*en*naÏve*cirróticos.*Este*esquema*terapéutico*no*se* debe*utilizar*en*pacientes*tratados*con*anterioridad*con*ifn,*independientemente*del*tipo*de* no*respuesta.***.**sofosbuvir& & PEG<IFN& & RBV& 12& semanas.* La* triple* terapia* PEG* * RBV* * SOF* durante* 12* semanas*en*no*respondedores*previos*obtuvo*un*83%*(20/24)*de*rvs12,*tanto*en*cirróticos* como*en*no*cirróticos.*** <&&Sofosbuvir&&RBV&24&semanas.*La*tasa*de*RVS12*en*pacientes*naÏve*no*cirróticos*fue*de*94%* (86/92),* 92%* (12/13)* en* naïve* cirróticos,* 87%* (87/100)* en* pretratados* no* cirróticos* y* 60%* (27/45)*en*pretratados*cirróticos*(22).*** * & & 31