Universidad ORT Uruguay Facultad de Ingeniería. Entregado como requisito para la obtención del título de Ingeniero en Biotecnología

Transcripción

1 Universidad ORT Uruguay Facultad de Ingeniería Herramientas para generar un plan de negocios que permita la incorporación de un estudio genético en cáncer hereditario por parte del Laboratorio Genia Entregado como requisito para la obtención del título de Ingeniero en Biotecnología Nicolás Tambucho Tutor: Carlos Sanguinetti 2016

2 Declaración de autoría Yo, Nicolás Tambucho, declaro que el trabajo que se presenta en esta obra es de mi propia mano. Puedo asegurar que: - La obra fue producida en su totalidad mientras realizaba el Proyecto de grado para Ingeniería en biotecnología; - Cuando he consultado el trabajo publicado por otros, lo he atribuido con claridad; - Cuando he citado obras de otros, he indicado las fuentes. Con excepción de estas citas, la obra es enteramente mía; - En la obra, he acusado recibo de las ayudas recibidas; - Cuando la obra se basa en trabajo realizado conjuntamente con otros, he explicado claramente qué fue contribuido por otros, y qué fue contribuido por mí; - Ninguna parte de este trabajo ha sido publicada previamente a su entrega, excepto donde se han realizado las aclaraciones correspondientes. Nicolás Tambucho Montevideo, 03 de Marzo de

3 Dedicatoria Gracias a esas personas importantes en mi vida, que siempre estuvieron listas para brindarme toda su ayuda. Con todo el cariño esta tesis se la dedico a ustedes. Especialmente a mis padres que siempre me apoyaron, en todo sentido, para poder crecer como profesional y principalmente como persona. Brindándome apoyo, consejos, comprensión y ayuda en todo momento. Me han dado todo lo que soy como persona, valores, principios y carácter, empeño, perseverancia y coraje para conseguir mis objetivos. 3

4 Agradecimientos Este trabajo se realizó gracias a la colaboración de muchas personas que de una manera u otra me brindaron su apoyo. Primero que nada agradecerle a Andrés, quien desde el primer momento que le comenté mi idea de tesis me dio apoyo, se comprometió y movió todos los recursos para que se pudiera encaminar y sacar adelante este proyecto. Sinceramente muchas gracias por eso, por las experiencias y enseñanzas compartidas en este camino: académicas, laborales, pero sobre todo humanas. Fundamental el apoyo, la ayuda y el aguante de todos los que trabajan en el Laboratorio Genia. Siempre pendientes de los problemas que surgían en el camino y buscando la forma de solucionarlos, respondiendo mis dudas, proporcionando conocimientos, información, consejos, preguntando por los avances, las idas y vueltas, y todo lo que involucró el proceso. Gracias Carlos, Jerónimo, Rosina, Jimmy, que me dieron la oportunidad de realizar el proyecto, y confiaron en mí para llevar adelante tareas totalmente distintas a las que realizaba dentro del Laboratorio. Excelente grupo humano al que le estoy muy agradecido. Quiero destacar la colaboración de Jerónimo, Juan Martín y Florencia, quienes me ayudaron a entender las diferentes perspectivas del proyecto. Gracias a la paciencia que tuvieron para explicarme cada concepto, para responder mis preguntas, es que pude concretar esta tesis. A todo el grupo de Biotecnología de la ORT, que me acompañó en todo este camino recorrido desde que comencé la carrera. A mis padres y hermano, a mis tíos y primos, a mis dos abuelas, y a mis amigos, Los Migos que siempre están para dar ese aguante incondicional. A mi novia muchas gracias por bancar los períodos de estrés y ansiedad, y siempre estar presente sin importar la ocasión. Muchas gracias a todos!!! 4

5 Abstract El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, y los indicadores demográficos y epidemiológicos globales señalan que el aumento de la incidencia en los países de bajos y medios recursos será cada vez más acelerado. Si bien la mayoría de las personas que desarrollan algún tipo de cáncer lo hacen de forma esporádica, existe hasta un 10% de los casos en que las personas son portadoras de una variante patogénica heredada que predispone al desarrollo de un proceso tumoral. El asesoramiento genético en cáncer hereditario y el conocimiento actual de las bases moleculares de la enfermedad, permiten la identificación de individuos y familias con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer, además de una valoración individualizada para recomendar estrategias de prevención y diagnóstico precoz adecuadas en cada caso. De esta forma es posible evitar, o al menos minimizar las consecuencias de esta enfermedad. Los estudios de predisposición genética al cáncer hereditario son la herramienta utilizada para lograr identificar tempranamente a estas personas. Los avances en las tecnologías como la secuenciación masiva en paralelo han permitido, de forma más rápida, económica, y eficaz, secuenciar en forma completa mayor número de genes relacionados con la susceptibilidad genética a desarrollar cáncer. Estos avances, conjuntamente con la necesidad planteada por los especialistas de estudios más abarcativos que los ya disponibles, han llevado al desarrollo de novedosos paneles genéticos. En el presente trabajo se planteó un plan de negocios para estudiar si es conveniente que el Laboratorio Genia desarrolle un panel de 22 genes relacionados a la predisposición al cáncer hereditario. El mismo podría agregar valor a la empresa en un rubro muy prometedor y que está en continua actualización. También se trata de un estudio genético que posee un valor social muy importante ya que su desarrollo en el país permitiría tener un test genético para cáncer hereditario más accesible para la población. El plan de negocios se elaboró con la siguiente estructura: se describió el producto a desarrollar, se analizó el mercado y la competencia, hubo que plantear una estrategia de marketing, elaborar un plan de desarrollo y operaciones, determinar la organización del personal que necesitaría el estudio, se realizó un modelo de negocio y plan financiero, y finalmente se llegó a ciertas conclusiones. Se analizó desde el punto de vista técnico y económico la metodología más viable para el desarrollo del panel teniendo en cuenta la incorporación de una de las cuatro plataformas posibles. El análisis económico utilizando la plataforma MiSeq resulta en un valor de TIR negativo. Las opciones que utilizan el PGM y el MiniSeq, presentan valores de TIR positivos (5% y 15%, respectivamente) pero que no superan la TRR del 15%. Como la opción del MiniSeq iguala la TRR, desde el punto de vista netamente económico significa que para la empresa sea indiferente realizar o no la inversión. La única opción que permite superar el umbral establecido a cambio del riesgo asumido por el inversor (15%) es la opción del S5, 5

6 que presenta un valor de TIR del 26%. Por lo tanto, es en el único caso que la VAN tendrá un valor positivo, igual a USD , que significa que el proyecto crea valor para la empresa. El análisis económico de los 4 equipos (valores de TIR y VAN), junto con el análisis del punto de equilibrio de la opción más rentable, así como las facilidades en el procesamiento de muestras que otorga cualquiera de los equipos evaluados si se los compara con la tecnología actual, hacen que la compra tanto del equipo S5 como la del MiniSeq sean opciones de inversión para utilizar en el desarrollo del panel genético de 22 genes para cáncer hereditario. 6

7 Palabras clave Asesoramiento genético. Cáncer hereditario. Estudio genético. Panel. Plan de negocios. 7

8 Abreviaturas ADN: Ácido Desoxirribonucleico APC: del inglés, Adenomatous polyposis coli ASCO: del inglés, American Society of Clinical Oncology ATM: del inglés, Ataxia telangiectasia mutated BRCA1: del inglés, Breast cancer 1 BRCA2: del inglés, Breast cancer 2 BRIP1: del inglés, BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1 CDH1: del inglés, Cadherin 1 CHEK2: del inglés, Checkpoint kinase 2 CHPR: Centro Hospitalario Pereira Rossell dntp: desoxinucleótido trifosfato EPCAM: del inglés, Epithelial cell adhesión molecule FAP: del inglés, Familial adenomatous polyposis FODA: Fortalezas, Oportunidades, Debilidades, Amenaza GLOBOCAN: del inglés, Global burden of cancer study H + : protón hidrógeno HBOC: del inglés, Hereditary Breast and Ovarian Cancer INSE: Índice de Nivel Socioeconómico ISPs: del inglés, Ion Spheres Particles MLH1: del inglés, MutL homolog 1 MLPA: del inglés, Multiple ligation-dependent probe amplification 8

9 MSH2: del inglés, MutS homolog 2 MSH6: del inglés, MutS homolog 6 MUTYH: del inglés, MutY homolog (E.coli) NGS: del inglés, Next Generation Sequencing NSGC: del inglés, National Society of Genetic Counselors OT: del inglés, One Touch PAF: Poliposis Adenomatosa Familiar PALB2: del inglés, Partner and localizer of BRCA2 PGM: del ingles, Personal Genome Machine PMS2: del inglés, Postmeiotic segregation increased 2 POLD1: del inglés, Polymerase (DNA directed), delta 1, catalytic subunit POLE: del inglés, Polymerase (DNA directed), epsilon, catalytic subunit PTEN: del inglés, Phosphatase and tensin homolog RAD51C: del inglés, RAD51 paralog C RAD51D: del inglés, RAD51 paralog D RINT1: del inglés, RAD50 interactor 1 RB: Retinoblastoma STK11: del inglés, Serine/threonine kinase 11 TIR: Tasa interna de retorno TRR: Tasa requerida de retorno TP53: del inglés, Tumor protein p53 VAN: Valor actual neto 9

10 VHL: Von Hippel-Lindau 10

11 Índice 1 INTRODUCCIÓN GENERALIDADES DEL CÁNCER Epidemiología del cáncer Cáncer hereditario Prevención del cáncer hereditario ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER HEREDITRIO Consejo genético Estudios genéticos GENERALIDADES DEL LABORATORIO GENIA Antecedentes Misión Visión SITUACIÓN ACTUAL DEL LABORATORIO GENIA CON RESPECTO AL CÁNCER HEREDITARIO Estudios disponibles Rol y proceso de ventas PLAN DE NEGOCIOS Definición de un plan de negocios Importancia de un plan de negocios Estructura de un plan de negocios OBJETIVOS OBJETIVOS ESPECÍFICOS METODOLOGÍA TRABAJO DE CAMPO EN ÁREA VINCULADA AL CÁNCER HEREDITARIO DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO ANÁLSIS DEL MERCADO Y DE LA COMPETENCIA ESTRATEGIA DE MARKETING ESTADÍO DE DESARROLLO Y PLAN DE OPERACIONES ORGANIZACIÓN Y PERSONAL ANÁLISIS ECONÓMICO RESULTADOS Y DISCUSIÓN TRABAJO DE CAMPO DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

12 4.2.1 Propuesta de valor Origen de la idea Funcionalidades y características Importancia clínica Usuarios: Población de riesgo para cáncer hereditario Beneficios para el usuario luego de realizado el estudio Genes que se estudian ANÁLISIS DEL MERCADO Y DE LA COMPETENCIA Mercado Público objetivo Competencia P del marketing Mercado argentino ESTRATEGIA DE MARKETING Posicionamiento y diferenciación Principales medios utilizados para la comunicación Interlocutores o proveedores de servicios ESTADÍO DE DESARROLLO Y PLAN DE OPERACIONES Next Generation Sequencing (NGS) Pasos del estudio por NGS Plan de implantación ORGANIZACIÓN Y PERSONAL Perfiles de cargos ANÁLISIS ECONÓMICO CONCLUSIONES PERSPECTIVAS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS ANEXO Mapa de incidencia del cáncer en el mundo Mapa de mortalidad por cáncer en el mundo ANEXO Encuesta del trabajo de campo ANEXO

13 8.3.1 Ejemplo de ficha descriptiva del estudio ANEXO Proceso de realización del estudio ANEXO Workflow Ion Torrent Workflow Illumina ANEXO Organigrama Laboratorio Genia ANEXO Flujo de fondos ANEXO Punto de equilibrio S Punto de equilibrio MiniSeq

14 1 INTRODUCCIÓN 1.1 GENERALIDADES DEL CÁNCER Epidemiología del cáncer El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Según los datos recogidos en el proyecto GLOBOCAN 2012, se estimaron alrededor de 14,1 millones de nuevos casos y 8,2 millones de defunciones ocurridas a causa del cáncer en todo el mundo en 2012 (mapas mundiales de incidencia y mortalidad en Anexo 1) 1, 2. Las continuas transiciones demográficas y epidemiológicas globales señalan un aumento cada vez más acelerado de la incidencia del cáncer en las próximas décadas, en particular en los países de ingresos bajos y medios, con más de 20 millones de nuevos casos en el Cáncer hereditario La mayoría de las personas que desarrollan algún tipo de cáncer lo hacen de forma esporádica, es decir, no hay ningún riesgo hereditario de padecer la enfermedad. No obstante, existe un porcentaje de pacientes que padece un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer o desarrollo de tumores, el cual es identificado en base a su historia personal o familiar, y que se debe a factores genéticos de susceptibilidad que la persona porta desde su nacimiento 4. Alrededor del 5 al 10 por ciento de todos los casos de cáncer se originan directamente de defectos genéticos (llamados mutaciones) hereditarios. Es importante tener en cuenta que no es el cáncer lo que se hereda, sino la predisposición o susceptibilidad genética a desarrollarlo. Por tanto, el hecho de heredar una susceptibilidad genética a desarrollar cáncer no significa que se acabe desarrollando un tumor, sino que el riesgo de desarrollar la enfermedad es significativamente superior al observado en la población general Prevención del cáncer hereditario El conocimiento que se ha logrado sobre las bases genéticas del cáncer, permite llevar a cabo una prevención encaminada a evitar las consecuencias o, al menos, a minimizarlas. La identificación de individuos y familias con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer permite, además de crear una valoración individualizada del riesgo de desarrollar la enfermedad, recomendar estrategias de prevención y diagnóstico precoz adecuadas para cada caso 4. Las personas procedentes de familias que manifiesten alguna de las siguientes características deberían ser evaluadas por sospecha sobre la probabilidad de cáncer hereditario 6 : Dos o más familiares diagnosticados con cáncer. 14

15 Un miembro de la familia diagnosticado de cáncer antes de los 50 años de edad. Varios miembros de la familia afectados por el mismo tipo de cáncer. Un familiar afectado por más de un tipo de cáncer. Uno o más miembros de la familia afectados de un cáncer raro. 1.2 ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER HEREDITRIO Consejo genético La Sociedad Nacional Americana de Asesores Genéticos (NSGC) define el consejo genético como el proceso de asesoramiento que permite a los individuos entender y adaptarse a las implicancias médicas, psicológicas y familiares de los aspectos genéticos de una enfermedad 7. Este proceso integra los siguientes elementos 7 : Interpretación de la historia médica y familiar para establecer el riesgo de aparición de la enfermedad genética y/o su recurrencia. Educación acerca de aspectos hereditarios, estudios genéticos, manejo clínico, prevención e investigación de la enfermedad genética. Asesoramiento para facilitar la toma de decisiones informadas y la adaptación al riesgo de desarrollar la enfermedad genética. El proceso de asesoramiento genético en cáncer se divide en varias etapas 8 : Sospecha clínica de un síndrome de cáncer hereditario: elaboración del árbol genealógico detallado incluyendo al menos tres generaciones consecutivas; motivos por los que el paciente acude a la visita y evaluación de las razones que tiene para solicitar las pruebas; valoración de la percepción del riesgo de cáncer; educación sanitaria sobre prevención primaria; adopción de hábitos de vida saludables y promoción de la salud. Valoración de la indicación del estudio genético: determinar si existe la sospecha clínica de un síndrome determinado del cual se conocen los genes asociados y cuyo resultado puede interpretarse a nivel clínico. Información sobre las implicaciones médicas personales y familiares de la identificación de una susceptibilidad genética. 15

16 Asesoramiento sobre los beneficios y limitaciones de cada tipo de estudio genético: implicaciones sobre la toma de decisiones médica de detección precoz, prevención y tratamiento, así como las limitaciones relacionadas con la sensibilidad limitada de algunas técnicas diagnósticas o la posibilidad de identificar variantes de significado incierto. Realización del estudio genético, previo consentimiento informado en los casos en que se considere indicado. Interpretación e información del resultado del estudio genético cuando se haya realizado. Plan de seguimiento médico en función del resultado del estudio genético o de la historia personal y familiar si no se consideró oportuno realizar el test Estudios genéticos Podemos definir al test genético de predisposición al cáncer como el análisis que nos informa si un individuo ha heredado una alteración genética que aumente el riesgo para ciertos tipos de cánceres. Los resultados del test genético tienen repercusiones tanto en el individuo como en sus familiares 8. Según la ASCO, el estudio genético sólo debería ofrecerse cuando 9 : 1. El individuo tenga altas probabilidades de ser portador de mutación. 2. Se pueda garantizar con fiabilidad la interpretación del resultado. 3. Los resultados puedan ayudar al diagnóstico y manejo médico del paciente o sus familiares con riesgo hereditario al cáncer. 4. Las pruebas genéticas se realicen en el marco de asesoramiento genético. Previo a realizar cualquier estudio genético, los individuos en riesgo deben estar informados de las opciones para la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento. Se recomienda iniciar el estudio genético en una familia a partir de la persona que tenga más posibilidades de ser portadora de la mutación (caso índice o probando). Si se identifica la mutación en el caso índice, podrá ampliarse el estudio a otros familiares a riesgo de ser portadores 8. El estudio genético puede tener los siguientes resultados o interpretaciones 8 : Resultado no concluyente o de significado incierto: es un resultado negativo en ausencia de una mutación conocida en la familia o un resultado del cual se desconoce su significado clínico. 16

17 Resultado verdadero positivo: en la primera persona estudiada en la familia si se identifica una mutación patogénica en alguno de los genes estudiados, el resultado es informativo y se interpreta como la existencia de predisposición a padecer un tipo determinado de cáncer hereditario. Es una oportunidad para que esta persona pueda informar a otros familiares interesados en clarificar su riesgo. Resultado verdadero negativo: existe una mutación identificada en la familia, pero el individuo testado no es portador de dicha mutación. Por lo tanto, no tiene riesgo de padecer cáncer hereditario y su riesgo es similar al de la población general. 1.3 GENERALIDADES DEL LABORATORIO GENIA Antecedentes Genia es una empresa uruguaya creada en 1993 que basa su actividad en el área de la biología molecular. Desde sus comienzos ha llevado a cabo servicios basados en estudios de ADN, primero en Uruguay, y luego en el resto de la región. Actualmente cuenta con un laboratorio filial en Argentina, y oficinas comerciales en Brasil y Paraguay 10. La estrategia de Genia consiste en poner a punto técnicas basadas en ADN aplicando los últimos adelantos en investigación básica a nivel internacional. Esto ubica al laboratorio en una posición de liderazgo al brindar los más modernos servicios de biotecnología con tecnología de última generación Misión Acortar el plazo que demanda que los últimos desarrollos en biología molecular, se transformen en aplicaciones que agreguen valor a la industria alimenticia, la producción agropecuaria y la salud humana Visión Ser una empresa de referencia a nivel latinoamericano en asesoramiento, investigación, desarrollo y aplicación de servicios de biología molecular SITUACIÓN ACTUAL DEL LABORATORIO GENIA CON RESPECTO AL CÁNCER HEREDITARIO Estudios disponibles Actualmente el Laboratorio Genia ya cuenta con una cartera de estudios genéticos para cáncer hereditario 11, y en todos los casos brinda la consulta genética con asesor de riesgo para cáncer hereditario. 17

18 Los estudios disponibles son secuenciación completa por secuenciación de nueva generación (NGS, de sus siglas en inglés Next Generation Sequencing), estudio de grandes rearreglos genómicos por MLPA, y análisis de mutación puntual familiar, en los genes mencionados a continuación y asociados a las distintas patologías 11 : Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios (HBOC): BRCA1 y BRCA2. Síndrome de Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MUTYH. Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF): APC y MUTYH. Li-Fraumeni: TP53. Von Hippel-Lindau: VHL (solo NGS). Retinoblastoma: RB (solo NGS) Rol y proceso de ventas En la unidad de negocios de Uruguay, Genia tiene un responsable del área comercial, con una persona a su cargo desde Agosto 2015, dedicada exclusivamente al sector oncológico. Entre sus funciones está conservar la cartera de clientes actual y realizar la búsqueda de nuevas oportunidades. Para facilitar el entendimiento del proceso actual de ventas se categorizará a los clientes en tres grandes grupos: 1) Institucionales (públicos y privados); 2) particulares; y 3) potenciales. Basados en esta división se plantean objetivos de ventas anuales, se marcan visitas trimestrales a clientes públicos y privados, y al menos dos visitas mensuales a clientes potenciales. Con los clientes particulares la acción no es proactiva sino receptiva, ya que son ellos quienes concurren al laboratorio. Para llegar a estos clientes y tener un alcance masivo, mensualmente se actualiza el sitio web y se entrega material promocional de manera impresa. 1.5 PLAN DE NEGOCIOS Definición de un plan de negocios Según Jack Fleitman un plan de negocios se define como un instrumento clave y fundamental para el éxito, que consiste en una serie de actividades relacionadas entre sí para el comienzo o desarrollo de una empresa o proyecto con un sistema de planeación tendiente a alcanzar metas determinadas. El plan define las etapas de desarrollo de un proyecto de empresa y es una guía que facilita la creación o crecimiento de la misma

19 1.5.2 Importancia de un plan de negocios Los planes aplicados durante la etapa inicial determinan el fracaso o el éxito. Elaborar un plan de negocios puede significar el éxito, ya que en él se analizan todos los posibles escenarios y los caminos que se tomarán en cada uno de los mismos. Se debe planear previo a la toma de decisiones, o la curva de aprendizaje puede ser mucho más costosa, complicada y dolorosa si no se tiene un plan de negocios bien concebido Estructura de un plan de negocios No existe una guía oficial que indique los pasos a seguir en la elaboración de un plan de negocios, pero en los documentos analizados la estructura en líneas generales es similar Una estructura conveniente para un plan de negocios es la siguiente: A. Resumen Ejecutivo B. Plan de Negocios 1. Descripción del producto o servicio 2. Análisis del mercado y de la competencia 3. Estrategia de marketing 4. Estadio de desarrollo y plan de operaciones 5. Organización y personal 6. Modelo de negocio y plan financiero 7. Conclusiones 19

20 2 OBJETIVOS I. Analizar la conveniencia de desarrollar un panel de 22 genes asociados a cáncer hereditario a desarrollar por el Laboratorio Genia. II. Colaborar en el entendimiento de la importancia de realizar estudios de prevención en cáncer hereditario. 2.1 OBJETIVOS ESPECÍFICOS i. Lograr una descripción de las funcionalidades y características del producto. ii. iii. iv. Entender y conocer los hábitos de los consumidores. Estimar el mercado potencial. Conocer los canales por los cuales los consumidores se enteran de las propuestas. v. Conocer cuál es la estrategia de marketing para el sector. vi. vii. viii. ix. Conocer y entender los factores claves de éxito en éste rubro. Entender cuáles son las variables del macro y micro entorno que influyen en la industria. Conocer la aceptación del servicio por parte del segmento. Conocer cómo valoran los consumidores los servicios prestados. x. Conocer los roles en el proceso de compra. xi. Seleccionar la metodología más viable para el desarrollo, técnica y económicamente. 20

21 3 METODOLOGÍA 3.1 TRABAJO DE CAMPO EN ÁREA VINCULADA AL CÁNCER HEREDITARIO Una de las finalidades de esta tesis es servir de base para el desarrollo de un estudio genético en cáncer hereditario. Por este motivo es que se consideró fundamental realizar un trabajo de campo para saber la opinión y el conocimiento de médicos especialistas en distintas áreas con respecto a los estudios genéticos en cáncer hereditario. En primer lugar se elaboró la encuesta que se muestra en el Anexo 2. Luego se realizó una búsqueda en las cátedras de mutualistas públicas y privadas, así como en centros de referencias, teniendo en cuenta las siguientes especialidades: oncología ; cirugía mastológica 17 ; ginecología ; gastroenterología 26 ; Se creó una base de datos de médicos, la cual se fue enriqueciendo de acuerdo a recomendaciones de ellos mismos. Con esta información se elaboró un plan de visitas de acuerdo a la disponibilidad de cada uno de ellos. Se entrevistaron a 25 médicos, de los cuales 20 fueron especialistas y 5 residentes. 3.2 DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO En este apartado se realiza la descripción del producto y cuáles son sus objetivos. Para ello es necesario detallar sus características, necesidades que cubre y descripciones de su uso 13. A continuación se resumen los aspectos que fueron abordados en la descripción del producto: Propuesta de valor. Origen de la idea. Funcionalidades y características. Importancia clínica. Usuarios. 21

22 Beneficios para el usuario. Genes que se estudian. Procesos del estudio ( workflow ). La información sobre la descripción del producto se obtuvo a través de una comunicación personal con la Dra. Florencia Neffa, asesora de riesgo para cáncer hereditario. En base a esta también se elaboró una ficha informativa que se muestra en el Anexo ANÁLSIS DEL MERCADO Y DE LA COMPETENCIA La información obtenida a través del análisis del sector es lo que determina la validez del modelo de negocio. Además brinda herramientas que facilitan el análisis de la viabilidad técnica, económica, y financiera de nuestro proyecto, y finalmente determina la existencia de un mercado para nuestro producto. Con un análisis detallado del sector, de la competencia, y la aplicación del modelo de negocios propuesto, podremos diseñar una estrategia de posicionamiento y diferenciación. 13 El estudio del sector se dividió en 3 grandes grupos: 1) Mercado; 2) Público objetivo; 3) Competencia. A su vez, analizaron en profundidad cada uno de ellos siguiendo los lineamientos que se muestran en la Tabla 1. 22

23 Tabla 1. Pautas para el análisis del mercado y de la competencia. SECCIÓN MERCADO PÚBLICO OBJETIVO COMPETENCIA PAUTAS ESPECÍFICAS Usuarios del servicio Comprador técnico Comprador económico Descripción del mercado Grado de consolidación del sector Grado de madurez del mercado Situación actual con respecto al servicio Factores claves para éxito Barreras de entrada y salida Tendencias Análisis FODA Segmentación del mercado Principales factores de crecimiento del segmento Factores claves de compra para los consumidores Rentabilidad esperada del segmento Competidores existentes Comparación de los competidores con nuestro negocio Fortalezas y debilidades Este análisis se inició con la información recabada en el trabajo de campo en el área vinculada al cáncer hereditario. También fue fundamental una búsqueda en internet, principalmente para un mayor conocimiento sobre los competidores. Cabe destacar que la experiencia y el conocimiento en las partes comercial, técnica, y clínica, vinculadas al cáncer hereditario de distintos actores dentro de Genia, fueron fundamentales para el análisis del mercado y de la competencia. Esta información se obtuvo a través de comunicaciones personales con Santiago Cuadra, coordinador comercial; Andrés Pereira, responsable comercial; Juan Martín Marques, director científico; y Florencia Neffa, asesora de riesgo para cáncer hereditario. 3.4 ESTRATEGIA DE MARKETING La estrategia de marketing es utilizada para explotar la oportunidad del negocio y las ventajas competitivas propias. Es de las más directamente asociadas con el éxito o fracaso de una iniciativa empresarial. El posicionamiento y la segmentación son las respuestas claves que debe ofrecer el modelo de negocios y son desarrollos fundamentales de un buen plan de marketing

24 Se describieron claramente 3 factores claves: Posicionamiento y diferenciación. Principales medios utilizados para la comunicación. Interlocutores o proveedores de servicios. Se utilizó la información recabada del estudio de mercado realizado y la información obtenida en las encuestas a médicos vinculados al área de cáncer hereditario. Conjuntamente se realizó un relevamiento de medios para conocer las alternativas existentes para promocionar el estudio y la posibilidad de alcanzarlas. 3.5 ESTADÍO DE DESARROLLO Y PLAN DE OPERACIONES El plan de operaciones debe incluir las fases de la cadena de valor relativas al diseño, desarrollo, producción, y logística concernientes al producto 13. Lleva al lector a través de las etapas de desarrollo del producto, desde la idea, hasta la posibilidad de ser vendido. Identifica los problemas de diseño y desarrollo previstos y los acercamientos para sus soluciones 14. Para el desarrollo del panel para cáncer hereditario en primer lugar se seleccionaron los genes que se deseaban incluir en el mismo. Esta selección estuvo a cargo de la Dra. Ángela Solano y de la Dra. Florencia Neffa. Ángela Solano es bioquímica especialista en genética y biología molecular, jefa de genotipificación y cáncer hereditario del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC) de Buenos Aires, y asesora del Laboratorio Genia en el área de cáncer hereditario. Florencia Neffa es doctora en medicina general especializada en asesoramiento de riesgo para cáncer hereditario, y trabaja en la policlínica de riesgo para cáncer hereditario en el Banco de Tumores del Hospital Militar de Montevideo y en la policlínica de riesgo para cáncer hereditario del Laboratorio Genia. Los genes se seleccionaron de acuerdo a evidencia bibliográfica sobre la asociación clínica de cada uno de ellos con distintos tipos de cáncer hereditario. Se tuvo en cuenta la ascendencia étnica de la población que se realizaría el estudio, ya que ni las mutaciones ni las frecuencias de mutaciones son las mismas de una población a otra. (F. Neffa, comunicación personal, 10 de Agosto de 2015) Una vez seleccionados los genes se evaluó su viabilidad técnica. Se diseñó un protocolo para el desarrollo del estudio por NGS, utilizando la tecnología de Ion Torrent y la plataforma Ion Personal Genome Machine (PGM ) System 27, con la cual actualmente cuenta el laboratorio. (J. Marqués, comunicación personal, 18 de Noviembre de 2015) A efectos de mejorar los costos de procesamiento por muestra tomando en cuenta la demanda actual y la estimada, se interrumpió el desarrollo y se estudió la posibilidad de adquisición de un nuevo equipo que permitiera reducir costos de procesamiento. Las alternativas fueron el 24

25 Ion S5 System 28, que utiliza la misma tecnología que el Ion PGM, y las plataformas que utilizan la tecnología Illumina MiniSeq 29 y MiSeq 30. Se realizó una evaluación del costo de procesamiento por muestra utilizando la plataforma PGM y las alternativas de adquisición. La misma se hizo gracias a las cotizaciones enviadas vía por TAGACA y Biosystems representantes de las empresas Thermo Fisher Scientific e Illumina, respectivamente. 3.6 ORGANIZACIÓN Y PERSONAL En este apartado se debe incluir una descripción de las funciones directivas de los puestos así como una descripción del personal, perfil requerido, responsabilidades y detalle de tareas 13. Es necesario aclarar que el organigrama utilizado es el propio del Laboratorio Genia (Anexo 6). Lo que se hizo fue detallar los recursos humanos necesarios, así como las responsabilidades y tareas de cada puesto para este desarrollo en particular. La remuneración para cada puesto fue calculada de acuerdo a la dedicación horaria que implique el desarrollo del estudio y el procesamiento rutinario de las muestras para este estudio, tomando como base la remuneración percibida por 40 horas semanales. 3.7 ANÁLISIS ECONÓMICO El plan económico financiero tiene como propósito evaluar el potencial económico de un proyecto empresarial, y presentar alternativas viables de financiamiento. Antes de llegar a este punto concreto, y luego de haber realizado el análisis de mercado y el diseño del modelo de negocio del proyecto, deberán existir estadísticas que nos indique la viabilidad económica y financiera del negocio 13. Como se explicó en el apartado 3.5 Estadío de desarrollo y plan de operaciones, se realizó una evaluación del costo de procesamiento por muestra utilizando las distintas plataformas. Para el análisis económico se seleccionaron las opciones de acuerdo a las necesidades del laboratorio, y se compararon con la ya existente. Se desarrolló el plan financiero con: Costos fijos y costos variables. Flujo de fondos. Cálculo de VAN y TIR. Punto de equilibrio. 25

26 4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 TRABAJO DE CAMPO A continuación se muestran los resultados de la encuesta realizada a los médicos vinculados al sector de cáncer hereditario: Solicita estudios de biología molecular para cáncer hereditario? No 24% Sí 76% Sí No Figura 1. Respuesta de los médicos encuestados sobre su situación respecto a la solicitud de estudios de biología molecular para cáncer hereditario. Un 76% respondió que sí (19 respuestas) y un 24% que no (6 respuestas). En caso de respuesta afirmativa sobre la solicitud de estudios para cáncer hereditario se consultó si el envío se realizaba en Uruguay o en el exterior. Envía a Uruguay o al exterior? 21% 26% 53% Uruguay Exterior Uruguay y Exterior Figura 2. Lugares a donde envían sus estudios para cáncer hereditario. 53% envía solamente a Uruguay (10 encuestados); 26% envía solamente al exterior (5 encuestados); y 21% envía a Uruguay y al exterior (4 encuestados). 26

27 En caso de respuesta negativa sobre la solicitud de estudios para cáncer hereditario se preguntó si esto se debía a desconocimiento de la posibilidad de hacerlo o falta de pacientes que hayan consultado. Alguna vez tuvo algún paciente que haya concurrido a la consulta y que necesitara un estudio genético en CH? 5 1 Sí No Figura 3. Motivo por el cual no solicitan estudios para cáncer hereditario. 5 encuestados no han tenido consultas; 1 encuestado desconocía dónde podía hacerlo. A los médicos que solicitan estudios en Uruguay se les preguntó en qué lugares lo hacen. Lugares en Uruguay donde se solicitan estudios 7% Genia 14% 43% Militar Pasteur 36% Genia, Militar y Quadrelli Figura 4. Lugares donde envían estudios en Uruguay. 43% envía solamente a Genia (6 encuestados); 36% envía solamente al Hospital Militar (5 encuestados); 14% envía solamente a una empresa incubada en la spin-off del Instituto Pasteur de Montevideo (2 encuestados); 7% envía a Genia, Hospital Militar y al Instituto de Genética Médica del Dr. Quadrelli (1 encuestado). De la misma manera que a los anteriores, a los médicos que solicitan estudios en el exterior se les preguntó en qué lugares lo hacen. 27

28 Lugares en el exterior donde solicitan estudios 56% 22% 11% 11% Invitae Argentina Southgenetics No especifica Figura 5. Lugares donde envían estudios en el exterior. 11% envía a Argentina, sin especificar lugar en particular (1 encuestado); 11% envía por medio de Southgenetics (1 encuestado); 22% envía a Invitae (2 encuestados); 56% no especifica a qué lugar envía (5 encuestados). Con respecto a las características que buscan en los estudios las respuestas fueron las siguientes. Características que buscan en los estudios 72% 20% 0% 4% 4% Calidad Precio Rapidez Calidad y Precio Todas Figura 6. Características que buscan los médicos en los estudios para cáncer hereditario. Ninguno de los encuestados seleccionó únicamente la opción precio. 4% buscan únicamente rapidez en el tiempo de realización del estudio (1 encuestado); 4% le interesan calidad y precio (1 encuestado); 20% buscan únicamente calidad (5 encuestados); 72% buscan todas las opciones, calidad, precio y rapidez (18 encuestados). Conocer los lugares donde se deberían difundir estos estudios es de interés primordial en este análisis, por lo tanto se les preguntó a través de qué medios la obtenían y por medio de cuáles les gustaría recibir información y actualizaciones sobre el tema. 28

29 Lugares de donde obtienen información sobre los últimos estudios y avances en cáncer hereditario 4% 2% 48% 0% 0% 46% Congresos Revistas médicas Referentes Ateneos Medios masivos Otro Figura 7. Lugares de donde obtienen información los médicos sobre los últimos estudios y avances en cáncer hereditario. 48% de revistas médicas; 46% de congresos; 4% de referentes; 2% de ateneos; 0% de medios masivos u otro medio. Medios a través de los cuales les gustaría recibir información 20% Mail 19% 61% Visita Periódica Información en revista médica Figura 8. Medios a través de los cuales les gustaría recibir información. 61% prefiere recibir a través de mail; 20% a través de revistas médicas; y 19% a través de visitas periódicas al consultorio. En la última pregunta se les consultó si prefieren un único estudio genético para cáncer hereditario, que estudia genes vinculados a cáncer de mama, ovario, colon, recto, útero, poliposis, intestino delgado, páncreas, sarcomas, piel, etc., o prefieren solicitar un estudio genético individual de cada cáncer. 29

30 Prefiere un estudio abarcativo para cáncer hereditario o uno específico? 44% 56% Estudio abarcativo Estudio específico Figura 9. Estudio abarcativo vs. estudio específico. 56% prefiere un estudio abarcativo (14 encuestados); 44% prefiere un estudio específico para cada cáncer (11 encuestados). Es importante destacar que de los 25 encuestados, 20 fueron médicos de las especialidades antes mencionadas, donde la incidencia de cáncer hereditario es mayor, de los cuales más de las mitad son profesores de cada cátedra. Este dato tiene especial valor cuando se analiza la primera pregunta, ya que solamente 1 de los médicos especialistas nunca solicitó un estudio genético para cáncer hereditario, los otros 5 que nunca lo hicieron coinciden con los residentes de las distintas especialidades. A pesar de que más de la mitad solicita los estudios en Uruguay, un 26% envía al exterior y un 21% envía tanto a Uruguay como al exterior. Estos últimos, al ser consultados si enviarían a Uruguay todos contestaron que sí. Dentro de Uruguay la mayoría contestó que envía a Genia (43%), Hospital Militar e Instituto de Genética Médica del Dr. Quadrelli. En este sentido es importante mencionar que un porcentaje de las muestras tomadas a los pacientes que son enviados al asesoramiento genético del Banco de Tumores del Hospital Militar son remitidas a Genia, y otro porcentaje son enviadas al exterior a la empresa Invitae (F. Neffa, comunicación personal, 10 de Agosto de 2015). Una situación similar ocurre con la clínica de Quadrelli (A. Pereira, comunicación personal, 10 de Agosto de 2015). Cuando se pregunta qué buscan en los estudios, la gran mayoría está igual de interesada por la calidad, el precio y la rapidez en la respuesta; y todos respondieron que es de suma importancia la capacidad de interacción o feedback que puedan tener con el laboratorio, ya que esto les permite solucionar inconvenientes, dudas o diferencias que existan en la interpretación del informe, aclarar el alcance del estudio, recibir orientaciones, enviar datos clínicos, les genera confianza y sobre todo aprendizaje mutuo. Se recabaron importantes datos acerca de los medios a través los cuales acceden a la información sobre los últimos avances en cáncer hereditario. Principalmente lo hacen en congresos y revistas médicas, un dato importante a tener en cuenta al momento de definir dónde hay que difundir esta información. Todos los encuestados se mostraron interesados en recibir información sobre estudios genéticos y desarrollos vinculados a cáncer ofrecidos por 30

31 el Laboratorio Genia, y los medios de preferencia fueron mail, revistas médicas, y visitas periódicas (en ese orden). Finalmente se observa que está dividida la opinión de los médicos con respecto a estudios abarcativos o estudios específicos (56% vs. 44%, respectivamente). Lo que hay que mencionar es en este punto es que muchos hacen la aclaración de que optarían por un estudio específico cuando la clínica es clara, y cuando no lo es tanto, se inclinarían por un estudio más abarcativo. 4.2 DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO Propuesta de valor La propuesta de valor del panel para cáncer hereditario desarrollado por el Laboratorio Genia será un estudio genético, desarrollado y realizado en Uruguay, que analiza genes relacionados a todos los cánceres con asociación hereditaria. Precisamente por ser realizado en el país es que se podrá lograr una velocidad de respuesta de 15 días en el resultado del estudio y diaria ante cualquier consulta técnica o clínica. Se pretenderá fortalecer la marca Genia como empresa uruguaya de referencia en el sector de estudios genéticos para cáncer, y ser la primera opción de consulta en el mercado Origen de la idea Los novedosos paneles genéticos para cáncer hereditario que se desarrollaron en el mundo gracias al avance de las tecnologías de secuenciación de nueva generación, junto con la necesidad planteada por la Dra. Florencia Neffa de un estudio genético más abarcativo, que no solo se limite a estudiar por separado los genes incluidos en los ya disponibles paneles para síndrome de Cáncer de Mama y Ovario hereditarios (BRCA1 y BRCA2), síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MUTYH), o Poliposis Adenomatosa Familiar (APC y MUTYH), motivaron el desarrollo de un panel para cáncer hereditario por parte del Laboratorio Genia. Con la justificación de que distintos genes incluidos en un panel para determinada patología también se asocian con otra estudiada en un panel distinto, como sucede con genes del síndrome de Lynch que se asocian a cáncer de mama; o la necesidad de inclusión de nuevos genes para el diagnóstico genético de una patología (como el gen CHEK2, entre otros, para el diagnóstico genético de cáncer de mama), la Dra. Neffa impulsó esta idea. (F. Neffa, comunicación personal, 10 de Agosto de 2015) La experiencia adquirida en el análisis y diagnóstico de estudios relacionados al cáncer hereditario, a partir de la adquisición de un secuenciador masivo en el año 2012, es lo que ha permitido al Laboratorio Genia plantear el desarrollo de un estudio genético que incluye el análisis de 22 genes cuyas mutaciones en la línea germinal se asocian al cáncer hereditario. 31

32 4.2.3 Funcionalidades y características A continuación se detallan las principales características de este estudio genético: Se estudian 22 genes donde se han descrito mutaciones patogénicas en la línea germinal y se han asociado con mayor posibilidad de desarrollar algún tipo de cáncer heredo-familiar. Se ofrece secuenciación completa de estos genes mediante la tecnología NGS. Estudio de grandes rearreglos genómicos. Servicio de Counselling o asesoramiento genético, brindado por un médico especializado en asesoramiento de riesgo para cáncer hereditario. Tiene lugar antes y después de realizado el estudio genético. Para complementar el estudio se ofrece un servicio de control de variantes. Las bases de datos sobre mutaciones de cáncer hereditario están en continua actualización, y existen mutaciones de significado clínico incierto que pueden con el tiempo ser reclasificadas. Por este motivo es que se ofrece éste servicio, que consiste en el control periódico de las bases de datos de referencia, y de encontrar una variante que haya sido reclasificada (dentro de los 6 meses posteriores al estudio) y que sea de relevancia para el paciente y su familia, éste será comunicado a la brevedad durante una consulta de asesoramiento genético. Toma de muestra en consulta de asesoramiento genético a partir de un cepillado de la mucosa bucal. No es necesario estar en ayuno. Una vez obtenida la muestra, el plazo para la entrega de resultados es 15 días Importancia clínica Este panel realiza el análisis de mutaciones hereditarias asociadas a distintos tipos de cáncer, específicos para la población de la región. Un ejemplo son los cánceres de mama y ovario, principal causa de muerte de mujeres de la región, y de los cuales hasta un 10% son hereditarios. El síndrome de Lynch es otro ejemplo, responsable de hasta el 7% de todos los cánceres de colon y recto que se diagnostican, además de aumentar el riesgo para cáncer de estómago, páncreas, intestino delgado, ovarios, endometrio y de las vías urinarias. También contiene genes asociados a poliposis, síndrome de Li-Fraumeni, cáncer de estómago y síndrome de Peutz-Jeghers. Varios de estos genes pueden afectar tanto a adultos, como a niños. La identificación de mutaciones en la línea germinal, también llamadas mutaciones hereditarias, son de una importancia clave para el consejo genético y para la toma de medidas 32

33 preventivas en pacientes con un riesgo elevado de desarrollar cáncer. Las medidas son variadas, pudiendo ir desde controles periódicos comenzando en edades más tempranas en comparación al resto de la población, a, cirugías profilácticas. Se discuten las opciones según el sexo, edad y proyectos de cada individuo, para que luego las evalúe con su médico tratante. Para aquellos portadores de mutaciones previamente diagnosticados que estén bajo tratamiento, se puede en algunos casos utilizar la información brindada por el estudio genético, para orientar el tratamiento. Esto es posible debido a que la biología tumoral de algunos tumores tipo hereditario ya se conoce, lo que ayuda a saber el comportamiento frente a diferentes tratamientos. Así se puede optar por los que tienen mayor eficacia Usuarios: Población de riesgo para cáncer hereditario Los usuarios son todas aquellas personas que presenten alguno de los elementos que hacen sospechar sobre la probabilidad de cáncer hereditario en la familia. Estos son: Diagnóstico de cáncer de mama antes de los 45 años. Diagnóstico de cáncer de ovario a cualquier edad. Tener 2 familiares directos con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 50 años. Cáncer de mama bilateral, con primer tumor diagnosticado antes de los 50 años. Diagnóstico de cáncer de mama triple negativo antes de los 60 años. Cáncer de mama y ovario en la misma rama de la familia, independiente de la edad. Cáncer de mama a cualquier edad en una familia judía Ashkenazí. Cáncer de colon o recto antes de los 50 años. Cáncer de endometrio antes de los 50 años. Cáncer de estómago antes de los 50 años. Más de 10 pólipos intestinales. Diagnóstico de sarcoma antes de los 45 años. Diagnóstico de carcinoma plexo coroideo, o carcinoma suprarrenal a cualquier edad. 33

34 4.2.6 Beneficios para el usuario luego de realizado el estudio El estudio concluye con un informe cuyo resultado puede ser positivo o negativo, estando asociado o no a variantes de significado clínico aún incierto o variantes inciertas, con respecto a las mutaciones estudiadas para cada gen. En base a esto el asesor genético explica resultados y su implicancia médica. La detección de portadores sanos dentro de la familia, permite iniciar medidas preventivas de forma temprana disminuyendo la morbi mortalidad de individuos que sin un plan de prevención ajustado a su: sexo, edad y tipo de mutación, podrían desarrollar cáncer antes de los 40 años y detectarlo de forma tardía. Aumentando así los costos en salud (tratamientos de alto costo, QT, HT, cirugías de urgencia, tiempo de internación, complicaciones) e impactando negativamente en la sociedad a nivel laboral (ya que las personas pueden enfermar y/o morir en la plenitud de su vida laboral / productiva) y por supuesto familiar (familias destruidas por el paso de la enfermedad en varios de sus miembros). Es importante tener en cuenta que esto es un diagnóstico familiar, por lo tanto la persona que se realiza el estudio tiene que ser lo más representativa posible (que haya transcurrido la enfermedad que afecta a la familia), para evitar negativos no informantes, que son personas a las que el resultado les da negativo pero no se descarta que pueda existir una mutación patogénica en la familia Genes que se estudian Los genes que estudian en el panel y la asociación clínica de cada uno de ellos se describen en la Tabla 2. 34

35 Tabla 2. Lista de genes y asociación clínica. # GENES ASOCIACIÓN CLÍNICA 1 APC Poliposis Adenomatosa Familiar 2 ATM Cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de páncreas 3 BRCA1 Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios 4 BRCA2 Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios 5 BRIP1 Cáncer de mama, cáncer de ovario 6 CDH1 Síndrome de Cáncer Gástrico Hereditario Difuso 7 CHEK2 Cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon 8 EPCAM Síndrome de Lynch 9 MLH1 Síndrome de Lynch 10 MSH2 Síndrome de Lynch 11 MSH6 Síndrome de Lynch 12 MUTYH Síndrome de Lynch, poliposis hereditaria 13 PALB2 Cáncer de mama, cáncer de páncreas 14 PMS2 Síndrome de Lynch 15 POLD1 Síndrome de Poliposis Asociado a Polimerasas 16 POLE Síndrome de Poliposis Asociado a Polimerasas 17 PTEN Síndrome de Cowden 18 RAD51C Cáncer de mama, cáncer de ovario 19 RAD51D Cáncer de ovario 20 RINT1 Cáncer de mama, cáncer de colon 21 STK11 Síndrome de Peutz-Jeghers 22 TP53 Síndrome de Li-Fraumeni Descripción de la asociación de genes a trastornos APC: Las mutaciones en el gen APC están asociadas al síndrome de Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP, por sus siglas en inglés) 31. ATM: Las mutaciones en el gen ATM se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama, y posiblemente otros tipos de cáncer. También se asocia con ataxia-telangiectasia (AT), de herencia autosómica recesiva 32. BRCA1 y BRCA2: Los genes BRCA1 y BRCA2 están asociados al síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios (HBOC, por sus siglas en inglés). Como genes supresores tumorales, la pérdida de función de las proteínas BRCA1 y BRCA2 conduce a la inestabilidad genómica y transformación maligna 33. Las mutaciones de BRCA1 se asocian con un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, ovario y próstata. Las mutaciones de BRCA2 se asocian con un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, ovario, próstata y páncreas. 35

36 BRIP1: Las mutaciones en el gen BRIP1 se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario de herencia autosómica dominante en individuos que portan una sola variante BRIP1 patogénica. Dicho gen también se asocia con anemia de Fanconi 34. CDH1: El gen CDH1 se asocia con síndrome de Cáncer Gástrico Difuso Hereditario (HDGC, por sus siglas en inglés) de herencia autosómica dominante, y el cáncer de mama lobular 35. CHEK2: Las mutaciones en el gen CHEK2 se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y posiblemente otros tipos de cáncer 36. EPCAM: Las mutaciones en el gen EPCAM se asocian con síndrome de Lynch 37. MLH1: Las mutaciones en el gen MLH1 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, ovario, útero y otros cánceres relacionados con el Síndrome de Lynch 38. MSH2: Las mutaciones MLH2 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, ovario, útero y otros cánceres relacionados con el síndrome de Lynch 39. MSH6: Las mutaciones MLH6 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, ovario, útero y otros cánceres relacionados con el síndrome de Lynch 40. MUTYH: Las mutaciones en el gen MUTYH se asocian con poliposis. Además, la evidencia de varios grados sugiere una posible asociación entre el gen MUTYH y varios tipos de cáncer 41. PALB2: Las mutaciones en el gen PALB2 se asocian con cáncer de mama, y posiblemente, cáncer de ovario y pancreático. Dicho gen también se asocia con anemia de Fanconi con un patrón de herencia autosómica recesiva 42. PMS2: Las mutaciones en el gen PMS2 se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, ovario, útero y otros cánceres relacionados con el síndrome de Lynch 43. POLD1: El gen POLD1 se asocia con predisposición a poliposis, cáncer colorrectal, y posiblemente con cáncer endometrial 44. POLE: El gen POLD1 se asocia con predisposición a poliposis, cáncer colorrectal, y posiblemente con cáncer endometrial 45. PTEN: Las mutaciones en PTEN se asocian con síndrome de Hamartoma, síndrome de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y síndrome de Proteus 46. RAD51C: El gen RAD51C se asocia con mayor riesgo para cáncer de ovario y posiblemente cáncer de mama. También se asocia con anemia de Fanconi

37 RAD51D: El gen RAD51D se asocia con mayor riesgo para cáncer de ovario, y posiblemente cáncer de mama 48. RINT1: Las mutaciones en RINT1 se asocian con cáncer de mama 49. STK11: Las mutaciones en STK11 se asocian con síndrome de Peutz-Jeghers 50. TP53: El gen TP53 está asociado al síndrome de Li-Fraumeni Procesos del estudio La forma en que se gestiona cada uno de los estudios genéticos del Laboratorio Genia es basándose en procesos, siendo estos definidos como una secuencia de actividades orientadas a generar valor y conseguir un resultado que satisfaga los requerimientos de los clientes. El proceso de realización de panel para cáncer hereditario es el que se muestra en el Anexo 4. Se gestionan actividades que son fundamentales ya que es allí donde se agenda la consulta del paciente con asesor de riesgo para cáncer hereditario, tiene lugar la consulta, la solicitud del estudio, procesamiento de la muestra, y nueva consulta para la entrega de resultados. 4.3 ANÁLISIS DEL MERCADO Y DE LA COMPETENCIA Mercado Usuarios del servicio Ver elementos descriptos en Usuarios: Población de riesgo para cáncer hereditario Comprador técnico Es la persona encargada de juzgar si el producto funciona perfectamente, evalúa costo, calidad, y beneficios que se obtienen 52. Se pueden identificar tres compradores técnicos: Médico tratante. Porque si bien el que se ve beneficiado al final del camino es el paciente, es él el encargado de derivarlo al laboratorio de referencia, y por lo tanto, quien influye directamente en la realización del estudio. Pacientes particulares. Que independientemente de recomendaciones médicas, se interesan y deciden realizarse el estudio (encontraron información a través de terceros, medios masivos de comunicación, redes sociales). 37

38 Prestadores de servicios de salud. Podrían incluir dentro de sus prestaciones la cobertura total o parcial del estudio genético Comprador económico Es la persona que pagará por el producto. Posee el poder financiero pero no tiene el conocimiento técnico, por lo que muchas veces tomará la decisión en base al comprador técnico 52. Se pueden identificar tres compradores económicos: Pacientes particulares. Fundaciones o fondos de subvención. Prestadores de servicios de salud Descripción del mercado Para determinar nuestro mercado potencial segmentamos el mismo en base a los siguientes parámetros: Incidencia anual de cáncer de mama y cáncer colorrectal en Uruguay. Estrato alto según Índice de Nivel Socioeconómico (INSE) 53. Personas que podrían desarrollar alguno de los síndromes de cáncer hereditario más frecuentes: cáncer de mama hereditario, ovario hereditario, o cáncer de colon no 54, 55 poliposo hereditario (también conocido como síndrome de Lynch). Relación entre la cantidad de pacientes con indicación para estudio genético en cáncer hereditario y pacientes a los que se le detecta una mutación patogénica. Licitaciones y compras de servicio por parte de organismos públicos; convenios con fundaciones vigentes en la actualidad, que cubren estudios para cáncer hereditario a pacientes de bajos recursos. En base a estas condiciones, los resultados obtenidos fueron: 1819 hombres y mujeres, aproximadamente, desarrollan cáncer colorrectal anualmente mujeres, aproximadamente, desarrollan cáncer de mama anualmente

39 20%, aproximadamente, de los uruguayos pertenece al estrato alto 57. Hasta el 5% del total de los casos de cáncer de colorrectal son hereditarios 54, 55. Hasta 10% del total de los casos de cáncer de mama son hereditarios 54, 55. Aproximadamente al 25% de los pacientes estudiados se les detectaron mutaciones patogénicas tanto en el Hospital Militar (F. Neffa, comunicación por , 15 de Octubre de 2015) como en el Laboratorio Genia (base de datos del Genia). Por lo tanto, por cada paciente al que se le detectó una mutación, hubo que estudiar a tres más. 10 estudios anuales son cubiertos por licitación con Centro Hospitalario Pereira Rossell; 20 estudios anuales solicitados a través de compra directa por el Hospital Militar; y mínimo 20 estudios anuales son abonados por la Fundación Génesis Uruguay (base de datos Laboratorio Genia). Figura 10. Estimación del mercado potencial. Los datos de incidencia anual se obtuvieron a partir del Registro Nacional del Cáncer (1891 para cáncer colorrectal y 1834 para cáncer de 39

40 mama). Del total de pacientes afectados, un 20% podría costear el estudio de manera particular (364 para cáncer colorrectal y 367 para cáncer de mama). Para cáncer colorrectal un 5%, de esta cantidad, son hereditarios (18); y para cáncer de mama un 10% (37); lo que da un total de 55 pacientes que tendrían cáncer hereditario. Pero para llegar a estos 55 es necesario estudiar a 220 (1 de cada 4 son mutados). Al sumar 50 estudios más por concepto de licitaciones, compras directas y fundaciones, se obtiene un total de 270 casos. El precio del panel se estimó en USD 950, por lo que se infiere que el mercado total es USD (anuales). La participación que se pretende lograr en el mercado es de un 80% en un plazo no menor a 3 años, comenzando con un 60% el primer año, 70% el segundo y 80% el tercero, con una reducción del 10% anual del precio del estudio (USD 950 el primer año, USD 855 el segundo año, y USD 770 el tercer año), lo que representa una facturación anual promedio de USD , aproximadamente (teniendo en cuenta para el promedio los primeros 3 años) Grado de consolidación del sector Si bien el mercado en Uruguay y la región puede definirse como inmaduro si se lo compara con Europa y Estados Unidos, donde este estudio se realiza prácticamente de rutina, la evolución que ha logrado en los últimos 10 años es notable. (F. Neffa, comunicación personal, 14 de Octubre de 2015) Para tener una idea, en 2005 en el Hospital Militar la consulta genética era de 27 familias. Según registros actuales, en 2015, la consulta genética fue de 205 familias. Una situación similar ocurre en el Laboratorio Genia, la misma se puede observar en la Tabla 3. Según los datos obtenidos del Sistema de Gestión de Muestras del laboratorio, en el año 2014 las consultas genéticas fueron 37, de las cuales 16 se realizaron un estudio para cáncer hereditario; mientras que en 2015, fueron 67 las consultas (1,8 veces más que el año anterior), de las cuales 40 se realizaron el estudio genético (2,5 veces más que el año anterior). No solo es notable el crecimiento en número de consultas y de estudios, sino que la relación estudio/consulta aumentó de 0,4 a 0,6. Por lo tanto, podemos afirmar que existe una tendencia de crecimiento del sector. (F. Neffa, comunicación personal, 14 de Octubre de 2015) Tabla 3. Evolución en el tiempo del sector. Situación del Laboratorio Genia. Laboratorio Genia % Crecimiento N de consultas genéticas % N de estudios realizados % Relación estudio/consulta 0,4 0,6 50% 40

41 Consultas Estudios realizados Figura 11. Crecimiento de consultas y estudios realizados, de 2014 a 2015, en Genia Situación actual con respecto a este servicio Según los datos obtenidos del trabajo de campo mencionado en el apartado 3.1, se identifican 3 situaciones distintas: 1. Los médicos mismos solicitan el estudio a laboratorios en el exterior. 2. Los médicos derivan a lugares de referencia en consejo genético. Laboratorio Genia, Hospital Militar, Hospital Italiano, Hospital de Clínicas, referentes en genética. Estos centros nos derivan el estudio genético o lo envían al exterior. 3. Los pacientes se dirigen por iniciativa propia a estos lugares de referencia Factores claves para el éxito en este mercado Diferenciación con respecto al resto de los competidores. Confianza de los usuarios en el estudio y en el laboratorio. Flexibilidad en precios y financiación del estudio. Recursos humanos con capacidad de desarrollo y de adaptarse a cambios en el mercado. Tecnología de última generación que permita competir con el mercado internacional. Volumen de muestras. Cuanto mayor es volumen, menor es el costo por muestra, lo que permite a su vez disminuir el precio del estudio. 41

42 Fuerza comercial destinada al sector Barreras de entrada y salida Barreras de entrada Si bien no se identifican barreras de entrada para Genia, se destacan las que serían barreras para sus competidores: Marca Genia dentro del segmento de estudios genéticos en oncología. Inversión en equipamiento e infraestructura. Experiencia de recursos humanos trabajando con NGS y analizando variantes relacionadas al cáncer hereditario. Fijación de precios más bajos ante posible amenaza. Barreras de salida Inversión en equipamiento. Salir del mercado de oncología tiene cierto costo para Genia desde el punto de vista de la marca y del personal dedicado exclusivamente al asesoramiento en cáncer hereditario Tendencias del mercado No se debe estar ajeno a ciertos indicadores de crecimiento del mercado, como lo son las consultas genéticas derivadas por médicos, muchas de ellas oncólogos, y los cuales suelen repetirse en los distintos pacientes. Esto es un indicador de que los médicos quedan satisfechos con el estudio, ya que continúan enviando a sus pacientes a realizárselo, de esta forma se logra un crecimiento sostenible en el tiempo. (F. Neffa, comunicación personal, 14 de Octubre de 2015) Hay que destacar que muchos pacientes que han concurrido al Laboratorio Genia, han ido a consultar a otros lugares antes, o después de la consulta en Genia, y finalmente deciden realizar el estudio aquí mismo porque se sienten más seguros y a gusto con el servicio y atención que reciben. (F. Neffa, comunicación personal, 14 de Octubre de 2015) 42

43 Análisis FODA Fortalezas Recursos humanos con experiencia en el sector y en constante actualización. Equipamiento de última generación. Permite competir con empresas en el exterior en cuanto a costos y velocidad de respuesta. Habilidades para la innovación y desarrollos propios. Es fundamental para la diferenciación del estudio. Servicio de asesoramiento genético. Contar con médico asesor con conocimiento del sector y del mercado. Control de variantes con significado incierto. Oportunidades Tendencias de crecimiento del mercado. Ser los únicos en el mercado que ofrecen un panel desarrollado en Uruguay. Hacer valer la marca Genia y la experiencia adquirida. Ofrecer un servicio completo que incluya el servicio de asesoramiento genético, panel desarrollado en Uruguay, y control de variantes. Debilidades Costos más altos respecto a competidores que se encuentran en el exterior. Bajo volumen de muestras que impide bajar los costos. Falta de difusión de estudios oncológicos entre los médicos. Amenazas Paneles que realizan más genes. Desconocimiento de médicos respecto a implicancia de cada gen incluido en un panel. Decisión del médico por un panel con más genes pero con menos información de relevancia. 43

44 Empresas extranjeras con precios agresivos debido a economías de escala Público objetivo Segmentación del mercado La participación que se pretende en el mercado sería del 80%. Esto se estimó tomando en cuenta que Genia es el único laboratorio en Uruguay en desarrollar este estudio, lo que permitiría disminuir el precio en caso que aparezca un competidor agresivo en cuanto a precios y que derive el estudio al exterior Principales factores de crecimiento del segmento Tendencia de médicos a derivar pacientes a consultas de asesoramiento genético. Conciencia de los pacientes con respecto a los beneficios del estudio genético. Volumen de muestras que permita disminuir costos y de esa manera disminuir valor del estudio en caso de ser necesario. Testimonios que revelen el beneficio de haberse realizado el estudio. Promoción y apoyo por parte del Gobierno a estudios preventivos en cáncer hereditario. Satisfacción de los usuarios y accesibilidad a medidas preventivas post-estudio. Confianza y recomendación de los médicos Factores claves de compra para los consumidores Precio accesible para el segmento del mercado. Derivación médica. Asesoramiento genético claro y confiable. Brindar seguridad al paciente. 44

45 4.3.3 Competencia Competidores existentes A. Estudios que se derivan al exterior: Estos no tienen un servicio de asesoramiento genético personalizado local (sí por medio de internet). En este estudio es muy importante que el paciente sienta seguridad y confianza, se trata de casos y situaciones muy delicadas. Es muy difícil lograr lo mencionado sin un seguimiento personalizado, capaz de interpretar resultados y responder a consultas. Esto es lo que el servicio de asesoramiento genético ofrece. Ejemplos: Panel para cáncer hereditario de la empresa americana Invitae 58. Panel para cáncer hereditario ofrecido por la empresa uruguaya Southgenetics y enviado al exterior. Precio U$S 990. (P. Monzó, comunicación por , 25 de Noviembre de 2015) B. Instituciones o empresas que brindan asesoramiento genético: En estos casos derivan el estudio genético al Laboratorio Genia o lo envían al exterior. Ejemplos: Servicio de asesoramiento del Banco de Tumores del Hospital Militar. (C. Acevedo, comunicación personal, 19 de Noviembre de 2015) Instituto de genética médica del Hospital Italiano 59. Centro Hospitalario Pereira Rossell. (Licitación) Genodiagnosis 60. C. Laboratorios emergentes en Uruguay Se identificaron algunos laboratorios que empezaron a ofrecer este tipo de estudios con posibilidad de desarrollo local. Ejemplos: Genlives 61. Empresa incubada en la spin-off del Instituto Pasteur de Montevideo 62,

46 P del marketing Producto El producto comprende: 1) secuenciación, análisis e interpretación de variantes en los genes mencionados en Tabla 2 (4.2.7); 2) el servicio de asesoramiento genético, previo al estudio para identificación de individuos con componentes hereditarios que presenten riesgo incrementado a desarrollar la enfermedad, y posterior al mismo para la entrega de resultados y explicación de los mismos junto con estrategias de prevención en caso de necesitarlas; y 3) el servicio de control de variantes para monitoreo de variantes con significado incierto a las cuales se les pueda encontrar una asociación clínica en las bases de datos internacionales en los 6 meses posteriores al estudio. El paciente debe agendar consulta con asesor genético y en la misma consulta en caso de decidirse la realización del estudio, se toma la muestra (no es necesario ayuno). Esa muestra es procesada, y en un plazo de 15 días se contacta al paciente para agendar una nueva consulta con asesor genético en la que se le entregará un informe y se le explicarán los resultados del mismo. Plaza El estudio genético para cáncer hereditario generalmente es solicitado o recomendado por médicos de especialidades vinculadas al sector, por lo tanto es el consultorio médico el principal lugar donde se ofrecerá el estudio. Del mismo modo estará disponible en el Laboratorio Genia, ya que es un centro de referencia para estudios genéticos en general y es un lugar al que todo el público puede acceder sin restricciones. Precio El precio se fijó en USD 950. El mismo se fijó en base a costos, valor agregado que el producto tiene para al cliente, y precio de competidores (ejemplo, panel ofrecido por la Southgenetics cuesta USD 990). Promoción El mejor lugar donde promocionar el producto es en congresos, que es donde se concentran los principales médicos vinculados al sector. En el mismo sentido, se pueden organizar jornadas de actualización para cáncer hereditario donde se realice un lanzamiento del producto o donde se muestren los resultados logrados con el mismo. Las revistas médicas tienen un alcance similar a los congresos y jornadas, pero no ofrecen la capacidad de interactuar con los médicos como lo hacen estos. Un medio muy utilizado es el , y muchos manifestaron que es un medio por el cual les gustaría recibir información. 46

47 La visita periódica se destacó, en menor medida, pero en algunos casos señalada como importante. Para llegar al público general que muchas veces es el que realiza la consulta (al médico o al laboratorio), la red social Facebook puede ser el medio de promoción indicado Mercado argentino Muy resumidamente se mostrarán algunas apreciaciones del mercado argentino Competencia En la Tabla 4 se muestra el panel para cáncer hereditario ofrecido por Argenomics 64, laboratorio con experiencia en el área oncológica en Buenos Aires. También ofrecen servicio de asesoramiento genético con genetista referente en el área. (S. Greczanik, comunicación por , 18 de Agosto de 2015) Tabla 4. Panel para cáncer hereditario de Argenomics. Biomarcador Agente Asociado BRCA 1 y 2 Síndrome mama ovario E. Cadherina Gástrico hereditario MSI Síndrome Lynch MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 Síndrome Lynch CDKN2A Melanoma hereditario APC FAP Factores claves para el éxito en el segmento Según la responsable comercial de Genia para la unidad de negocio de Argentina, Sofía Greczanik, son factores claves: Servicio de asesoramiento genético a cargo de genetista. Promoción a través de seminarios. Charlas de divulgación en congresos, ateneos, reuniones médicas. 4.4 ESTRATEGIA DE MARKETING Posicionamiento y diferenciación Existen características distintivas del producto con respecto a la competencia que pretenden lograr una percepción distintiva y única del cliente. Las mismas se detallan a continuación: 47

48 Laboratorio con más de 23 años trabajando en biología molecular en Uruguay y la Región. Feedback constante a disposición del médico solicitante del estudio o del paciente. Cualquiera sea el caso, podrán lograr una comunicación inmediata con el asesor genético o responsable técnico científico. Primer estudio abarcativo para cáncer hereditario desarrollado en el país. La capacidad de desarrollo que posee Genia no la posee ningún otro laboratorio del país; ya sea por los recursos humanos, actualizados constantemente en congresos y eventos internacionales específicos, o por la tecnología de última generación que permite tener a disposición los últimos desarrollos en biología molecular. Consulta de asesoramiento genético sin costo. Servicio de control de variantes que demuestra la responsabilidad y compromiso del Laboratorio con el paciente. Flexibilidad en precios. Partiendo de la base de que el procesamiento de muestra en cantidades mayores a la unidad reduce los costos del estudio, se puede transmitir ese beneficio a los clientes, realizando precios promocionales por volumen de muestras Principales medios utilizados para la comunicación Es imprescindible que el médico solicitante del estudio o el paciente interesado siempre tengan presente a Genia como laboratorio de referencia a la hora de enviar un estudio genético para cáncer hereditario. Por este motivo es que los esfuerzos comerciales tienen que estar muy enfocados en lograrlo. Los principales medios a ser utilizados son la conclusión de algunas interrogantes planteadas en el trabajo de campo mencionado en el apartado 3.1. Se exponen las mismas a continuación: Visitas médicas periódicas. Se debe elaborar un plan de visita para entrevistar a los médicos de forma de optimizar el tiempo y los recursos. Lo ideal sería elaborar el plan en función a un ciclo trimestral. Vía . Por este medio se enviarán información sobre hallazgos en cáncer hereditario, como por ejemplo la implicancia de un nuevo gen a una enfermedad o la implicancia de una variante antes descripta como incierta. Presencia en congresos. Estos son los lugares donde se concentra la mayoría de los médicos a los que queremos llegar. Se debe llevar un calendario de los congresos de 48

49 interés y marcar presencia en todos ellos, ya sea con stands promocionales o folletería. Feedback continuo. Logrado en parte con el vínculo generado a través de las visitas médicas y demostrando la disponibilidad de acceso que tienen los distintos interlocutores de Genia. Jornadas de actualización. Una gran amenaza en esta área es el desconocimiento por parte de los médicos con respecto a los estudios en cáncer hereditario, así como los avances que permiten la asociación de nuevos genes a distintas patologías. Por este motivo es que se proponen jornadas y cursos de actualización, dictados por expertos y referentes nacionales e internacionales Interlocutores o proveedores de servicios La imagen de una empresa es la forma en que se le comunica al cliente lo que se ofrece, lo que es la empresa y lo que quiere ser. Cuando se habla con un paciente que pretende realizarse un estudio genético para cáncer hereditario o a un médico que está a fin de enviarlo, la seguridad y el profesionalismo con el que lo hacemos es fundamental. Por este motivo es que se plantea la contratación de una empresa con experiencia en organización de eventos, como jornadas de actualización para médicos o participación promocional en congresos. También se deberían utilizar los servicios de una empresa de marketing para la creación de una ficha descriptiva para el estudio genético y folletería en general. Esta misma empresa debería ser la encargada de la difusión en redes sociales y página web, que si bien no son los medios de comunicación de preferencia de médicos, resultan muy útiles para informar al público en general. Formalmente se obtuvo la cotización de la empresa Perspectiva 65 para contar con un servicio anual que incluye: 1) incrementar el interés del mercado objetivo por Genia, 2) organizar visitas de médicos a las instalaciones de Genia Zonamérica, 3) lograr un acercamiento con los médicos a través de presencia en congresos, jornadas, etc. de manera de canalizar sus necesidades, 4) realizar lanzamientos de nuevos productos, 5) incrementar la percepción del sector objetivo sobre el liderazgo de Genia en lo que respecta a estudios de biología molecular en Uruguay. La inversión recomendada por la empresa fue de USD (monto que incluye los honorarios de la empresa). Esta cotización no es exclusiva para un solo estudio como el panel para cáncer hereditario, sino que fue realizada para los sectores de cardiología, gastroenterología, hematología, ginecología, psiquiatría y oncología, por lo que se puede estimar la inversión para los sectores vinculados al cáncer hereditario (gastro, gine y onco) sería de USD Actualmente Genia ya dispone del servicio de una empresa que se encarga del marketing institucional, la cual cobra aproximadamente USD mensuales. Debido a la gran 49

50 cantidad de estudios que posee el laboratorio, es difícil estimar cuánto correspondería a un solo estudio, por lo que este gasto se desestimará. 4.5 ESTADÍO DE DESARROLLO Y PLAN DE OPERACIONES Next Generation Sequencing (NGS) La llegada de la tecnología NGS al mercado ha cambiado la manera de pensar con respecto al enfoque de la investigación científica básica, aplicada y clínica 66. Esta tecnología permite secuenciar grandes fragmentos de ADN o ARN de manera más rápida, barata, y precisa si se la compara con la secuenciación Sanger (o de primera generación) 67. Las tecnologías de secuenciación incluyen diferentes métodos que, en términos generales, siguen los mismos pasos: 1) preparación del molde; 2) secuenciación; y 3) análisis de datos. Pero la combinación de protocolos específicos es lo que distingue una de la otra y determina el tipo de información que produce cada plataforma. Las distintas tecnologías son: Ion Torrent. Illumina (Solexa). Roche 454. SOLiD. A continuación se describen las utilizadas por Ion Torrent e Illumina Tecnología Ion Torrent La tecnología Ion Torrent directamente traduce la información codificada químicamente (A, C, G, T) en información digital (0, 1) en un chip semiconductor. Este enfoque une la química básica de Watson con la tecnología semiconductora de Moore 68. Esta tecnología explota el hecho de que la adición de un dntp a un polímero de ADN libera un ion H +. Como en otros tipos de NGS, el input de ADN o ARN está fragmentado, en este caso en aproximadamente 200 pares de bases (pb). Se unen adaptadores a las moléculas y estas son colocadas en pequeñas esferas denominadas beads. Las moléculas son amplificadas en las beads mediante PCR de emulsión y cada una entra en los micropocillos de un microchip. El microchip se baña con una solución de uno de los dntps, junto con buffers y polimerasa, un nucleótido a la vez. Cada vez que se incorpora un nucleótido a la cadena de ADN se libera un ion H +, lo que genera un descenso en el ph. Los cambios en el ph permiten determinar cuántas bases de ese mismo nucleótido fueron añadidos a la secuencia 69. Los dntps son lavados, y el proceso se repite de manera cíclica con los distintos tipos de dntps. El cambio de ph (si lo hay) permite determinar cuántas bases fueron incorporadas (si fueron) en cada ciclo

51 Figura 12. Detección de la incorporación de un dntp utilizando la tecnología Ion Torrent. 1) Se puede ver el hecho de que la adición de un dntp a un polímero de ADN libera un ion H +. 2) El microchip se baña con una solución de uno de los dntps, junto con buffers y polimerasa, un NTP a la vez. Este proceso se realiza de manera cíclica. 3) Electroferograma resultante que es leído e interpretado para obtener la secuencia nucleotídica final. 51

52 Tecnología Illumina Para la secuenciación utilizando la tecnología Illumina, el input de ADN o ARN está fragmentado en aproximadamente pb. Se ligan adaptadores genéricos a los extremos de los fragmentos y estos se encargan de unirlos a la superficie de las celdas de flujo. Cada fragmento unido a la celda es amplificado mediante PCR, creando sitios con muchas copias del mismo o clusters de ADN. Estos luego son separados para ser secuenciados 70. La celda se inunda con una solución de nucleótidos fluorescentes unidos a un terminador (cada dntp está marcado con un color de acuerdo a la base nitrogenada) y ADN polimerasa. Se usan las cuatro tipos de bases nucleotídicas de terminador reversible (bases RT), de forma que cuando una de ellas se una a la secuencia se pare la reacción. Una cámara recoge la fluorescencia emitida por los nucleótidos, y determinará qué nucleótido es el que se ha unido en esa posición. Aquellos nucleótidos que no se hayan unido serán lavados para continuar con el ciclo. Una vez que se ha identificado la primera base y se hayan lavado las demás, se eliminará el terminal de bloqueo del extremo 3' que impedía continuar con la síntesis de la cadena. Se vuelve a echar una nueva tanda de nucleótidos y se continúa la secuenciación hasta completar toda la cadena de ADN. A diferencia de la pirosecuenciación, por cada ciclo se incorpora un único nucleótido, lo que ofrece ventajas como poder tomar las imágenes de forma retrasada y secuencialmente desde una única cámara 70. Se utiliza una computadora para detectar la base en cada posición de cada imagen generada y así construir la secuencia

53 Figura 13. Detección de la incorporación de un dntp utilizando la tecnología Illumina. 1) Adición de un dntp a la secuencia; 2) emisión de fluorescencia, de longitud de onda e intensidad específica para la base que se insertó; 3) ciclo repetido n veces para crear un fragmento de una longitud n ; 4) las secuencias se alinean a una secuencia de referencia utilizando un software bioinformático, y luego del alineamiento las diferencias entre el genoma de referencia y los fragmentos secuenciados pueden ser identificadas. 53

54 4.5.2 Pasos del estudio por NGS El proceso de desarrollo va a depender de la tecnología que se utilice, Ion Torrent o Illumina. Se realizó un resumen de los pasos que se requieren para la puesta a punto y validación de cada una de las mismas Plataforma Ion Torrent, PGM o S5 1. Diseño de pooles de cebadores. En primer lugar se definen los genes targets, se diseñan cebadores para amplificar las regiones codificantes del gen o exones incluyendo 25 pares de bases (pb) flanqueantes sobre el intrón. Se diseñan los cebadores para los amplicones utilizando la tecnología Ampliseq y solicitan los reactivos para la creación de las bibliotecas con tecnología Ampliseq. 2. Preparación de librerías. Una vez que se tienen los reactivos necesarios, se procede con el armado de las bibliotecas (cada biblioteca corresponde a una muestra). Para ello se amplifica cada muestra de ADN con los pooles de cebadores diseñados ( target enrichment ), se ligan los adaptadores a los productos de amplificación y se mezclan las muestras, cada una con su barcode (este último es el que permitirá diferenciar cada muestra dentro de la mezcla). 3. Amplificación clonal. Se mide la concentración de las bibliotecas y se mezclan con las Ion Spheres Particles (ISPs) en una proporción adecuada. Luego se procede con la amplificación clonal en el equipo One Touch (OT) y luego se enriquecen en las ISPs que tuvieron éxito en el equipo ES. 4. Secuenciación. Previo a la secuenciación en el equipo se debe hacer una inicialización (con agua mili-q ) y luego sí proceder con la secuenciación, con el chip adecuado para la cantidad de muestras que se van a procesar y en el equipo correspondiente. 5. Análisis de datos. En primer lugar, todos los reads que pasaron un nivel mínimo de calidad se alinean contra el genoma de referencia hg19, ya separando bioinformáticamente los reads según sus barcodes, o sea, por muestra. En segundo lugar se chequea la calidad de reads asignados a cada muestra, y la cobertura por amplicón, que al menos debe ser 30x (tienen que haber al menos 30 reads que cubren cada amplicón). Finalmente, se hace un llamado de variantes respecto al genoma de referencia. 6. Elaboración del informe. Con herramientas bioinformáticas, como el software Ingenuity Variant Analysis, se realiza la anotación adecuada para cada variante así como también se aplica un filtro de variantes para finalmente obtener las variantes patogénicas, posiblemente patogénicas o de significado incierto. Estas variantes se buscan en bases de datos específicas para cada enfermedad. 54

55 Puesta a punto de la técnica para un nuevo estudio. Una vez que se tienen andando los pasos de la técnica en el estudio a desarrollar, se corrigen y mejoran los amplicones que funcionaron mal, se chequea la cobertura, hasta que se está conforme técnicamente. Validación de un nuevo estudio. El paso final es la validación. Se utilizan muestras conocidas y preferentemente de referencia, de las que se conozca perfectamente su secuencia. Existe una muestra de referencia del proyecto Genome in a bottle que se utiliza en la puesta a punto y forma parte de la validación pero se necesitan al menos 20 muestras clínicas más con resultado conocido. De esta forma en un ensayo doble ciego se chequea toda la técnica desde la amplificación hasta el filtrado de variantes e interpretación de variantes que quedan plasmadas en el informe. En la tabla 5 se detalla el tiempo que insumirían los pasos antes descriptos. Tabla 5. Pasos del estudio por NGS usando una plataforma Ion Torrent. Etapa Tiempo 1* Tiempo 2** Diseño de sondas 2 días 2 días Pasos del estudio (pasos 1 al 6) 4 días 4 días Puesta a punto 1 mes 6 meses Validación 1 mes 3 meses Total 2 meses 9 meses * - Tiempo estimado con dedicación full time, lo que incluye un técnico exclusivo para el procesamiento de las muestras y la disponibilidad total del equipo. ** - Tiempo estimado teniendo en cuenta las actividades diarias del laboratorio, con personal part time para el desarrollo y equipo compartido para el procesamiento de otras muestras de rutina. Estimación de costos por muestra Tabla 6. Estimación de costo utilizando PGM Equipo: Ion PGM Costo por muestra Costo por corrida Librerías USD 50 Amplificación clonal (OT) USD 160 Ion Chip 1 USD 500 Inicialización USD 250 Otros reactivos y fungibles USD 20 MLPA 2 USD 140 Costo total por muestra 3 USD Cotización para Ion 318 Chip, que cuenta con 11 millones de pocillos (capacidad para 5 muestras en una sola corrida). 55

56 2 - Costo por muestra del estudio de grandes rearreglos genómicos en 7 genes de interés. 3 - Costo por muestra, calculado tomando como base una corrida con 5 muestras. Tabla 7. Estimación de costo utilizando S5 Equipo: Ion S5 Costo por muestra Costo por corrida Librerías USD 50 Amplificación clonal (OT) USD 160 Ion Chip 1 USD 575 Inicialización USD 250 Otros reactivos y fungibles USD 20 MLPA 2 USD 140 Costo total por muestra 3 USD Cotización para Ion 540 Chip, que cuenta con millones de pocillos (capacidad para muestras en una sola corrida). 2 - Costo por muestra del estudio de grandes rearreglos genómicos en 7 genes de interés. 3 - Costo por muestra, calculado tomando como base una corrida con muestras. En el caso del Ion S5, cabe la aclaración de que no es necesario contar con muestras que sean únicamente para el estudio del panel, ya que esta tecnología permite completar la corrida con muestras para otros estudios (de los que dispone Genia), y así lograr el costo mínimo por muestra y cumplir con el plazo de 15 días estipulado para la entrega de resultados Plataforma Illumina, MiSeq o MiniSeq Al utilizar las plataformas Illumina, el proceso de desarrollo comienza con la herramienta web de diseño DesignStudio 71. Para el desarrollo del panel para cáncer hereditario se deben seleccionar las siguientes opciones: 1. Tipo de ensayo: ADN 2. Tecnología del ensayo: TruSeq Custom Amplicon. 3. Especie: Humano 4. Nombre del diseño y descripción. 5. Instrumento: MiniSeq o MiSeq. 6. Versión del ensayo: TruSeq Custom Amplicon Variant Source: 1000 Genomes. 56

57 8. Tamaño del amplicon: 250 bp para MiniSeq o 425 bp para MiSeq. 9. Agregar los genes seleccionados para el panel. 10. Seleccionar 25 pares de bases flanqueantes en el intrón. 11. Luego de seleccionar las opciones deseadas, presionar submit for design para que las mismas sean procesadas. 12. Solicitar cotización. 13. Ordenar el panel diseñado. 14. Secuenciación. 15. Análisis de datos. 16. Elaboración del informe. La puesta a punto y validación siguen los mismos conceptos mencionados para Ion Torrent. Estimación de costos por muestra Tabla 8. Estimación de costo utilizando MiniSeq Equipo: Illumina MiniSeq Costo por muestra Costo por corrida TruSeq Custom Amplicon Kit v1.5 USD 8886 TruSeq Custom Amplicon Index Kit USD 950 (96 Indices, 384 Samples) MiniSeq Reagent Kit v2 (500 cycles) USD 1500 Otros reactivos y fungibles USD 20 MLPA 2 USD 140 Costo total por muestra 1 USD Costo por muestra, calculado tomando como base una corrida con 96 muestras. 2 - Costo por muestra del estudio de grandes rearreglos genómicos en 7 genes de interés. 57

58 Tabla 9. Estimación de costo utilizando MiSeq Equipo: Illumina MiSeq Costo por muestra Costo por corrida TruSeq Custom Amplicon Kit v1.5 USD 8886 TruSeq Custom Amplicon Index USD 950 Kit (96 Indices, 384 Samples) MiSeq Reagent Kit v2 (500 cycles) USD 1100 Otros reactivos y fungibles USD 20 MLPA 2 USD 140 Costo total por muestra 1 USD Costo por muestra, calculado tomando como base una corrida con 96 muestras. 2 - Costo por muestra del estudio de grandes rearreglos genómicos en 7 genes de interés. Para las plataformas Illumina la tecnología no permite completar las corridas con muestras para otros estudios. En este caso para tener el costo más bajo posible por muestra y poder cumplir con el plazo estipulado, se deberá apelar a aumentar el mercado potencial utilizando la presencia de Genia en otros países como Brasil y Argentina. Actualmente ya se reciben un volumen importante de muestras desde Argentina, y deberá estudiarse el mercado en Brasil y comenzar con esfuerzos comerciales Análisis comparativo de costos por muestra de los distintos equipos En la Tabla 10 se resumen los costos de procesamiento por muestra utilizando los distintos equipos. Tabla 10. Costos por muestra PGM S5 MiniSeq MiSeq Costo por muestra (USD)

59 Precio (USD) Costo por muestra PGM S5 MiniSeq MiSeq Equipos Figura 14. Análisis comparativo del costo por muestra. Los costos de procesamiento por muestra son: 1) USD 392 para el PGM ; 2) USD 249 para el S5 ; 3) USD 278 para el MiniSeq ; y 4) USD 274 para el MiSeq. Si se toma en cuenta únicamente el costo por muestra, la mejor opción la presenta la plataforma S5, aunque la diferencia de USD 30 entre esta y los equipos MiniSeq y MiSeq no es significativa. De todas formas este estudio debe ampliarse ya que existen otros factores que deben ser tomados en cuenta, como la inversión en el equipo, el manejo de la tecnología, posibilidad de procesamiento de muestras correspondientes a otros estudios, entre otros. Con respecto a la tecnología en sí, según la opinión del personal de Genia que está familiarizado con el uso de plataformas para NGS y con la opinión de científicos alrededor del mundo, la mejor tecnología la presenta Illumina. Sin embargo, Genia ha generado experiencia en los últimos años en el manejo de la tecnología de Ion Torrent. En caso de adquirir un MiniSeq o un MiSeq, se debería pasar por un período de adaptación, mientras que con un S5 no sería necesario. De todos modos, no caben dudas que el período de adaptación a la nueva tecnología, no sería una limitante al momento de considerar la inversión Plan de implantación Luego de la evaluación técnica correspondiente que analiza la viabilidad del estudio, las principales actividades para poner en marcha el desarrollo del panel están centradas en la tecnología que se utilice Principales hitos En la Tabla 11 se detallan los principales hitos y el tiempo, en meses, que insumiría cada etapa. 59

60 Tabla 11. Principales hitos Etapa Tiempo a ser alcanzada (meses) Puesta en marcha* 1 Compra del equipamiento 3 Elaborar plan de desarrollo 1 Puesta a punto ** Validación *** Campaña de promoción del estudio 1 * - Incluye evaluación de viabilidad técnica. ** - Dependerá de la tecnología utilizada y de los recursos humanos disponibles. Puede variar de 1 a 6 meses. *** - Dependerá de la tecnología utilizada y de los recursos humanos disponibles. Puede variar de 1 a 3 meses. 4.6 ORGANIZACIÓN Y PERSONAL El personal dedicado al estudio estará constituido por 1 secretaria, 1 asesor de riesgo para cáncer hereditario, 1 técnico de laboratorio, 1 director técnico, 1 ejecutivo de ventas Perfiles de cargos Secretaria Tabla 12. Perfil de cargo de secretaria Perfil de cargo Cantidad de cargos 1 Reporta a Dirección de laboratorio Coordina con Responsable de gestión comercial, director técnico, asesor de riesgo para cáncer hereditario Le reportan Nadie Descripción: Responsable de las tareas de apoyo administrativo a la gestión de la unidad de negocios. Atiende consultas telefónicas. Recibe a los pacientes. Explica condiciones del estudio. Agenda consultas con asesor de riesgo para cáncer hereditario. 60

61 Realiza las cobranzas. Análisis del cargo: Título terciario de secretaria o relacionista público. Experiencia en atención al cliente. Buena capacidad de comunicación. Se valora experiencia en ventas. Dedicación horaria: 16 horas mensuales Asesor de riesgo para cáncer hereditario Tabla 13. Perfil de cargo de asesor de riesgo para cáncer hereditario Perfil de cargo Cantidad de cargos 1 Reporta a Dirección de laboratorio Coordina con Director científico, área comercial, responsable de gestión de calidad, secretaria Le reportan Nadie Descripción: Atiende consultas de forma presencial o telefónica de las personas interesadas en la evaluación de los riesgos de desarrollar cáncer por causas hereditarias. Indica cuándo corresponde realizar los estudios genéticos. Difunde entre la comunidad médica nacional y la población en general el potencial de los estudios genéticos y diagnóstico para cáncer hereditario. Toma de muestras en consulta genética. Solicita realización de estudios. Realiza seguimiento de la muestra. Coordina recepción y pago de las muestras recibidas de otras instituciones. 61

62 Elabora informe médico post consulta. Notifica y coordina con el paciente entrega de resultados. Elabora informe médico post entrega de resultados. Crear y actualizar una base de datos con registro de pacientes. Colabora con el director científico en el desarrollo y ejecución de proyectos destinados al cáncer hereditario. Colabora con responsable comercial en la elección de mejores estrategias de ventas. Análisis del cargo: Título universitario de doctor en medicina. Especialización en consejería genética. De ser posible médico oncólogo, cirujano, genetista, o dedicado a proyectos de investigación. Dedicación horaria: 35 horas mensuales Técnico de laboratorio Tabla 14. Perfil de cargo de técnico de laboratorio Perfil de cargo Cantidad de cargos 1 Reporta a Jefe de laboratorio Coordina con Director técnico (jefe de producto de salud), otros técnicos de laboratorio. Le reportan Nadie Descripción: Procesar muestras. Llevar registro y control de las muestras procesadas y de los resultados. Seleccionar y preparar el material para el procesamiento de las muestras. 62

63 Mantener el orden de los equipos y el sitio de trabajo, reportar cualquier anomalía. Análisis del cargo: Licenciado en bioquímica, licenciado en ciencias biológicas o carreras afines. Técnico laboratorista. Dedicación horaria: 20 horas mensuales Ejecutivo de ventas Tabla 15. Perfil de cargo de ejecutivo de ventas Perfil de cargo Cantidad de cargos 1 Reporta a Responsable comercial Coordina con Secretaria, asesor de riesgo para cáncer hereditario. Le reportan Nadie Descripción: Encargado de la venta del estudio. Elabora estrategias de desarrollo comercial y objetivos de ventas. Planifica las ventas en nuevos mercados y en los ya existentes. Participa en la decisión de asociaciones claves para las ventas. Negocia y cierra contratos. Realiza visitas periódicas a clientes ya existentes. Análisis del cargo: Título universitario en carrera con contenido comercial. Postgrado en negocios. Dedicación horaria: 128 horas mensuales. 63

64 Director técnico Tabla 16. Perfil de cargo de director técnico Perfil de cargo Cantidad de cargos 1 Reporta a Dirección del laboratorio Coordina con Jefe de laboratorio, responsable de gestión de calidad, responsable comercial. Le reportan Técnico de laboratorio Descripción del cargo: Aplicar las prácticas determinadas por el Director de laboratorio. Conocer, seleccionar, evaluar, aprobar, y verificar dichas prácticas. Colaborar en el diseño, supervisar y gestionar los diferentes procesos operativos del laboratorio, garantizando su correcto funcionamiento. Controlar el estricto cumplimiento de los procedimientos de cada ensayo de rutina. Revisar todas las etapas ejecutadas en la realización del estudio. Aprueba, firma y libera el informe final de resultados del estudio. Colaborar la introducción de nuevos estudios y por la mejora permanente de todas las actividades. Apoyar al Director de Laboratorio en el desarrollo de los negocios y en la atención de los clientes. Llevar el control estadístico actualizado sobre análisis realizados, resultados y conclusiones. Análisis del cargo: Bioquímico clínico. Maestría en biología molecular. Dedicación horaria: 20 horas mensuales. 64

65 5 ANÁLISIS ECONÓMICO Se realizó el flujo de fondos de la inversión tomando como Tasa Requerida de Retorno (TRR) solicitada por el inversor, un 15% anual (Anexo 7); en un período total de 3 años. Se incluyeron por un lado; los ingresos percibidos por el panel en función de los objetivos de ventas anuales, siendo conservadores al momento de definirlos y basándonos en el porcentaje del mercado que se desea atender. Por otro lado se tomaron en cuenta los costos fijos mensuales, exclusivos para este estudio en particular: gastos en salarios de recursos humanos (de acuerdo a la dedicación horaria de cada puesto): USD 1060 mensuales; aportes fiscales por salarios: USD 530; gastos del local: USD 171 (5% del gasto total mensual); publicidad (incluye 70% del salario del ejecutivo de ventas con aportes fiscales USD 1600): USD 2600; otros gastos que puedan surgir: USD 318 (5% del estimado total mensualmente); costos variables: gastos del procesamiento de muestras y una desviación del 5%. De dicho flujo se obtuvieron los valores mostrados en la Tabla 17, donde se muestra la comparativa de VAN (Valor Actual Neto) y TIR (Tasa Interna de Retorno) para los distintos equipos analizados. Tabla 17. Comparación de VAN y TIR con distintos equipos Equipo TIR VAN PGM 5% USD (4,312) S5 26% USD 13,228 MiniSeq 15% USD 2 MiSeq -9% USD 41,380 65

66 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% TIR 26% 15% 5% PGM S5 MiniSeq MiSeq -9% TRR TIR Figura 15. Comparación de los valores de TIR según el equipo utilizado. La TIR para los equipos PGM, S5, MiniSeq, y MiSeq, será de 5%, 26%, 15%, y -9%, respectivamente. VAN USD 13,228 VAN USD 2 PGM S5 MiniSeq MiSeq USD (4,312) USD (41,380) Figura 16. Comparación de los valores de VAN según el equipo utilizado. La VAN para los equipos PGM, S5, MiniSeq, y MiSeq, será de -USD 4.312, USD , USD 2, y - USD , respectivamente. El análisis económico utilizando la plataforma MiSeq resulta en un valor de TIR negativo, que en términos prácticos significa que la inversión no es rentable. Por otro lado, las opciones que utilizan el PGM y el MiniSeq, presentan valores de TIR positivos (5% y 15%, respectivamente) pero que no superan la TRR del 15%. Desde el punto de vista netamente económico, estas opciones no superan el mínimo rendimiento aceptable para la inversión. Sin embargo la opción del MiniSeq iguala la TRR, por lo tanto desde el punto de vista netamente económico significa que para la empresa sea indiferente realizar o no la inversión. La única opción que permite superar el umbral establecido a cambio del riesgo asumido por 66

67 el inversor (TRR) es la opción del S5, que presenta un valor de TIR del 26%. Por lo tanto, es en el único caso que la VAN tendrá un valor positivo, igual a USD , que significa que el proyecto crea valor para la empresa. Se calcularon los puntos de equilibrio para las dos opciones que resultan atractivas luego del análisis económico, la del S5 y la del MiniSeq, y se realizó el cálculo para cada uno de los 3 años siguientes a la puesta a punto. El detalle se puede observar en el Anexo 8; en la Tabla 18 y en la Figura 17 se muestra un resumen de los cálculos y valores obtenidos. Tabla 18. Comparación del punto de equilibrio con distintos equipos Venta de paneles Venta en efectivo Equipo S USD 154,097 USD 146,338 USD 105,595 MiniSeq USD 153,746 USD 166,098 USD 113,470 Pto. de equilibrio Diferencia de paneles entre mercado objetivo y pto. de eq. Paneles para alcanzar el pto. de eq. S5 Paneles para alcanzar el pto. de eq. MiniSeq Figura 17. Punto de equilibrio. En verde se muestra la cantidad de paneles que se necesitan vender por año para alcanzar el punto de equilibrio, tanto para el S5 como para el MiniSeq ; y en rojo los paneles que restan vender, cada año, luego de alcanzado el punto de equilibrio, de acuerdo al total estipulado como objetivo. Según se observa en la Figura 17, en el 2017 se deben vender los 162 paneles estipulados como objetivo para ese año, tanto para el S5 como para el MiniSeq, para cubrir parte de los costos de inversión del 2016 correspondientes a los equipos, costos fijos de los 6 meses de la puesta a punto y validación, y costos variables de la puesta a punto y validación; y la totalidad de los costos fijos del

68 En el 2018 se deben vender 61 y 63 paneles para cubrir los restantes costos de inversión del 2016 para el S5 y el MiniSeq, respectivamente; 112 y 121, respectivamente, para cubrir los costos fijos del 2018, lo que resulta en un total de 174 y 184 paneles para cada opción. Para este año se plantea como objetivo la venta de 189 paneles, por lo que la diferencia entre la facturación y los costos variables de los restantes 15 y 5 paneles son la ganancia neta de los mismos: USD para el S5 y USD para el MiniSeq. Finalmente en el 2019 ya no queda deuda a saldar por costos de inversión. En este año se marca como objetivo la venta de 216 paneles, de los cuales 144 y 156 son para cubrir costos fijos de las opciones S5 y MiniSeq, respectivamente, y la diferencia entre la facturación y los costos variables de los restantes 72 y 60 son ganancia neta: USD para el S5 y USD para el MiniSeq. Por lo tanto, tomando en cuenta: 1) el análisis económico de los 4 equipos (valores de TIR y VAN); 2) el análisis del punto de equilibrio de las opciones más rentables; 3) las facilidades en el procesamiento de muestras que otorga cualquiera de los equipos evaluados si se los compara con la tecnología actual; 4) las posibilidades de desarrollar estudios en otras áreas con tecnología que se están usando actualmente a nivel mundial para estos desarrollos; 5) las diferencias económicas entre las opciones más rentables; 6) las diferencias tecnológicas entre las opciones más rentables; hacen que la compra tanto del equipo S5 como la del MiniSeq sean opciones de inversión para utilizar en el desarrollo del panel genético de 22 genes para cáncer hereditario. 68

69 6 CONCLUSIONES La conclusión más importante que se puede obtener es que el negocio resulta atractivo si se invierte en una de las plataformas Illumina MiniSeq o Ion Torrent S5 para el desarrollo del panel de 22 genes para cáncer hereditario. Se logró colaborar en el entendimiento de la importancia de realizar estudios de prevención en cáncer hereditario, principalmente a raíz del trabajo de campo realizado. Se realizó una descripción detallada de las funcionalidades y características del producto. Esta descripción servirá para informar al cliente sobre las características y funcionalidades del producto. La misma se encuentra en la sección de descripción del producto. Gracias al trabajo de campo se pudieron determinar los canales por los cuales los consumidores se enteran de las propuestas, y de esta manera se pueden evaluar las alternativas para hacer llegar las mismas. Se estimó el mercado potencial en 270 estudios anuales y en base a este se determinó el mercado objetivo, siendo este el 80% del potencial en un período no menor a 3 años. Se logró entender y conocer los hábitos de los consumidores, y en base a estos crear estrategias adecuadas para llegar a ellos, detallado en la sección de estrategia de marketing. Se identificaron los factores claves de éxito en éste rubro, y de esta manera saber dónde concentrar los esfuerzos. Se pudo conocer cómo valoran los consumidores los servicios prestados. Se identificaron los roles en el proceso de compra, y quiénes son los distintos tipos de compradores, a efectos de saber cuál es la estrategia de acuerdo al comprador al que se quiere dirigir. Mercado muy pequeño con mucha competencia. Riesgo elevado. El beneficio se podría generar tratando de disminuir costos a través de la escala. Riesgo de que se incorpore un competidor del exterior con precios muy bajos debido a que maneja economías de escala. 69

70 6.1 PERSPECTIVAS Ampliar el análisis a otros mercados, aprovechando la presencia de Genia en la región y la posibilidad de recibir muestras de otros países. De esta forma se podría obtener un volumen mayor, lo que mejora la rentabilidad del proyecto. Concientizar a las autoridades sanitarias del país sobre los beneficios para la salud y la costo-efectividad de prevenir los casos de cáncer hereditario. Así se podría lograr que la barrera económica no sea un impedimento para acceder a estos estudios. 70

71 7 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Forman D, Ferlay J. The global and regional burden of cancer. In: Stewart B, Wild CP, editores. World cancer report Lyon: International Agency for Research on Cancer; p Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN International Journal of Cancer. 2015; 136 (5): Bray F. Transitions in human development and the global cancer burden. In: Stewart B, Wild CP, editores. World cancer report Lyon: International Agency for Research on Cancer; p Cascón A. Bases genéticas de la susceptibilidad al cáncer. En: Bandrés F. Planteamientos básicos del cáncer hereditario: principales síndromes. Madrid: ADEMAS Comunicación Gráfica; 2011 [citado 2016 Feb 20]. p Disponible desde: pdf. 5. American Cancer Society. Síndromes de cáncer en las familias [Internet]. Atlanta: American Cancer Society; Agosto 2014 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: 6. Sifri R, Gangadharappa S, Acheson L. Identifying and Testing for Hereditary Susceptibility to Common Cancers. CA: A Cancer Journal for Clinicians [Internet] [citado 2015 Oct 08]; 54 (6): Disponible desde: 7. Resta R, Biesecker B, Bennett R, Blum S, Hahn S, Strecker M, Williams J. A New Definition of Genetic Counseling: National Society of Genetic Counselors' Task Force report. Journal of Genetic Counseling [Internet] [citado 2015 Oct 08]; 15 (2): Disponible desde: 8. Robles L, Balmaña J, Garrell L, Grandes S, Graña B, Guillén C, Marcos H, Ramírez D, Redondo E, Sánchez J. Consenso en cáncer hereditario entre la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y las sociedades de atención primaria (SEMFYC, SEMERGEN y SEMG). Semergen [Internet] [citado 2015 Oct 08]; 39 (5): Disponible desde: rio=0&pcontactid=&pident_revista=40&ty=150&accion=l&origen=zonadelectura&web=w ww.elsevier.es&lan=es&fichero=40v39n05a pdf001.pdf 71

72 9. Robson M, Storm C, Weitzel J, Wollins D, Offit K. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. Journal of Clinical Oncology [Internet] [citado 2015 Oct 08]; 28 (5): Disponible desde: Genia Genética Molecular. Sobre Genia [Internet]. Montevideo: Genia Genética Molecular; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Genia Genética Molecular. Estudios de área humana [Internet]. Montevideo: Genia Genética Molecular; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Fleitman J. Cómo elaborar un plan de negocios [Internet]. Ciudad de México, D.F.: Editorial Pax México; 2010 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: De la Vega I. El plan de negocio: analizando la viabilidad de un proyecto empresarial [Internet]. Madrid: Instituto de Empresa; Junio 1991 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: win/imprimible.pdf. 14. Endeavor. Guía para hacer tu plan de negocios [Internet]. Ciudad de México D.F.: Endeavor; Julio 2009 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Instituto Nacional del Cáncer. Equipo de Gestión del INCA [Internet]. Montevideo: Instituto Nacional del Cáncer; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Servicio de oncología clínica del Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Quiénes somos? [Internet]. Montevideo: Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela ; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: 7&Itemid= Hospital central de las Fuerzas Armadas, Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas. Personal Servicios Generales [Internet]. Montevideo: Hospital Central de las Fuerzas Armadas; Octubre 2013 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Casa de Galicia. Horarios, días y lugares de Consultas Médicas [Internet]. Montevideo: Casa de Galicia; Noviembre 2015 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: 72

73 19. Hospital Británico. El Hospital/Staff Médico [Internet]. Montevideo: Hospital Británico; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: MP - Medicina Personalizada. Nuestros médicos [Internet]. Montevideo: MP - Medicina Personalizada; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Seguro Americano. Médicos [Internet]. Montevideo: Seguro Americano; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Asociación Española. Servicios Oncológicos [Internet]. Montevideo: Asociación Española; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Asociación Española. Centro de Diagnóstico y Tratamiento Mamario CENDYTMA [Internet]. Montevideo: Asociación Española; [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Clínica Ginecotocológica A del Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Integrantes del staff [Internet]. Montevideo: Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela ; Julio 2010 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Clínica Ginecotocológica B del Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Informe anual de servicio docente [Internet]. Montevideo: Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela ; 2012 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: _Ginecol%C3%B3gica_B Hosp_Cl%C3%ADnicas.pdf. 26. Clínica de Gastroenterología, Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Integrantes de la Clínica de Gastroenterología [Internet]. Montevideo: Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela ; Agosto 2014 [citado 2016 Feb 20]. Disponible desde: Thermo Fisher Scientific. Ion Personal Genome Machine (PGM ) System [Internet]. Massachusetts: Thermo Fisher Scientific; [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: Thermo Fisher Scientific. Ion S5 and Ion S5 XL Next-Generation Sequencing Systems for Targeted Sequencing [Internet]. Massachusetts: Thermo Fisher Scientific; [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: 73

74 29. Illumina. MiniSeq [Internet]. San Diego: Illumina; [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: Illumina. MiSeq [Internet]. San Diego: Illumina; [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: MedGen. Familial adenomatous polyposis 1. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Ataxia-telangiectasia syndrome. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Fanconi anemia, complementation group J. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Hereditary diffuse gastric cancer. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: Cybulski C, et al. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. Journal of Clinical Oncology [Internet] [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Lynch syndrome II. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Lynch syndrome I. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: 74

75 40. MedGen. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer type 5. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. MYH-associated polyposis. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Fanconi anemia, complementation group N. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer type 4. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: Scott A, McKusick V, Rasooly R, Hamosh A, Kniffin C. Polymerase (DNA-directed), delta 1, catalytic subunit; POLD1. Online Mendelian Inheritance in Man [Internet] [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: McKusick V, Macke J, Kniffin C. Polymerase, DNA, epsilon; POLE. Online Mendelian Inheritance in Man [Internet] [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. PTEN hamartoma tumor syndrome. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Fanconi anemia, complementation group O. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Breast-ovarian cancer, familial 4. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: Hartz P. RAD50-interacting protein 1; RINT1. Online Mendelian Inheritance in Man [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: MedGen. Peutz-Jeghers syndrome. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: 75

76 51. MedGen. Li-Fraumeni syndrome 1. MedGen Database, National Center for Biotechnology Information [Internet]. [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: Burns B. Creating the map to money. En: Burns B. The Maverick selling method. 13th ed. Bloomington: Xlibris; 2009 [citado 2016 Feb 22]. p Disponible desde: averick+selling+method+chapter+5&source=bl&ots=0cd0hxwtoo&sig=ozrksk0sikiusk EXOJ5avVwqAGA&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwj056zZgY7LAhWGWx4KHTY6DAgQ6 AEIGjAA#v=snippet&q=chapter%205&f=false. 53. Llambí C, Piñeyro L. Índice de Nivel Socioeconómico (INSE) [Internet]. Montevideo: Centro de Investigaciones Económicas; 2012 [citado 2015 Oct 08]. Disponible desde: Voian N. Hereditay cancer syndromes [Internet]. Nueva York: Roswell Park Cancer Institute; [citado 2015 Oct 08]. Disponible desde: Sifri R, Gangadharappa S, Acheson L. Identifying and Testing for Hereditary Susceptibility to Common Cancers. CA: A Cancer Journal for Clinicians [Internet] [citado 2015 Oct 08]; 54 (6): Disponible desde: Barrios E, Garau M, Alonso R, Musetti C. IV Atlas de incidencia del cáncer en Uruguay [Internet]. Montevideo: Registro Nacional de Cáncer; 2014 [citado 2015 Oct 08]. Disponible desde: Llambí C, Piñeyro L. Índice de Nivel Socioeconómico (INSE) Revisión anual 2012 [Internet]. Montevideo: Centro de Investigaciones Económicas; 2012 [citado 2015 Oct 08]. Disponible desde: Invitae. Información de facturación [Internet]. San Francisco: Invitae; [citado 2015 Nov 09]. Disponible desde: Instituto de Genética Médica (IGM). Consulta y asesoramiento genético [Internet]. Montevideo: IGM; [citado 2015 Nov 09]. Disponible desde: 76

77 60. Genodiagnosis. Diagnóstico molecular de afecciones genéticas [Internet]. Montevideo: Genodiganosis; [citado 2015 Nov 09]. Disponible desde: Genlives. Estudios Mama [Internet]. Montevideo: Genlives; [citado 2015 Nov 09]. Disponible desde: El Observador. Nuevos avances locales contra el cáncer de mama [Internet]. Montevideo: El Observador; Junio 2013 [citado 2015 Nov 09]. Disponible desde: El Observador. Reclaman que estudio para detectar cáncer de mama hereditario sea más accesible [Internet]. Montevideo: El Observador; Octubre 2015 [citado 2015 Nov 09]. Disponible desde: Argenomics. Listado de biomarcadores [Internet]. Buenos Aires: Argenomics; [citado 09 Nov 2015]. Disponible desde: Perspectiva. Perspectiva meetings [Internet]. Montevideo: Perspectiva; [citado 09 Nov 2015]. Disponible desde: Metzker M. Sequencing technologies - the next generation. Nature [Imternet] [citado 2016 Feb 23]; 11: Disponible desde: EMBL-EBI. What is Next-Generation DNA Sequencing. Cambridge: [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: sequencing-practical-course/what-you-will-learn/what-next-generation-dna- 68. Thermo Fisher Scientific. Ion Torrent Next-Generation Sequencing Technology [Internet]. Massachusetts: Thermo Fisher Scientific; [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: EMBL-EBI. Ion Torrent: Proton / PGM sequencing. Cambridge: [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: EMBL-EBI. Illumina sequencing. Cambridge: [citado 2016 Feb 23]. Disponible desde: 77

78 71. Illumina. DesignStudio. San Diego: Illumina; [citado 2015 Nov 18]. Disponible desde: 78

79 8 ANEXOS 8.1 ANEXO Mapa de incidencia del cáncer en el mundo Valores normalizados cada habitantes Mapa de mortalidad por cáncer en el mundo Valores normalizados cada habitantes. 79

80 8.2 ANEXO Encuesta del trabajo de campo Nota: En algunos casos la suma de las respuestas es mayor al número total de entrevistados. Esto se debe a que los entrevistados seleccionaron más de una respuesta. Nombre: Especialidad: Mail de contacto: Trabajo de campo Estudio genético para cáncer hereditario Solicita estudios genéticos de biología molecular para cáncer hereditario? Sí 19 No 6 Por qué? Uruguay 14 Exterior 9 Dónde? Genia: 7 Militar: 6 IP: 2 Quadrelli: 1 Por qué? Dónde? Argentina: 1 Invitae: 2 Southgenetics: 1 No especifica: 5 Por qué? Alguna vez tuvo algún paciente que haya concurrido a la consulta y que necesitara un estudio genético en CH? Sí 1 No 5 (No sabe dónde están disponibles) Enviaría a Uruguay? Sí 9 No 0 Qué le interesa más? Calidad 6 Precio 1 Rapidez 1 Todas 18 Considera importante el feedback o capacidad de interacción con el laboratorio donde solicita el estudio? Sí 25 No 0 Por qué? Inconvenientes / diferencias / alcance del estudio / recibir orientaciones / enviar datos clínicos / confianza del médico / aprendizaje mutuo / dudas en informes Cómo accede a la información sobre los últimos estudios y avances para cáncer hereditario? Congresos 22 Revistas médicas 25 Referentes 5 Ateneos 1 Medios masivos 0 Otro 1 Cuál? Investigación A qué congresos recomienda participar para actualizarse en cáncer hereditario? ASCO / ESMO / GCU / GETH / In Sight / AAW / SABC / Mundiales para cada patología 80

81 Le interesaría recibir información sobre estudios genéticos y desarrollos vinculados a cáncer ofrecidos por el Laboratorio GENIA? No 0 Sí 25 A través de qué medios? Mail 25 Visita periódica 8 Información en revista médica 14 Qué genes vinculados a cáncer hereditario conoce? Se repiten BRCA1 y BRCA2, genes de Lynch, PAF, TP53 Le parece útil un único estudio genético, para cáncer hereditario, que estudia genes vinculados a cáncer de mama, ovario, colon, recto, útero, poliposis, intestino delgado, páncreas, sarcomas, piel, etc., o prefiere solicitar un estudio genético individual de cada cáncer? Único estudio para todos los cánceres 14 Estudio individual de cada cáncer 11 Por qué? Quienes prefieren estudio individual argumentan especificidad, mientras que quienes prefieren único estudio argumentan que es la tendencia mundial en la actualidad y brindan más y mejor información que los estudios específicos. 81

82 8.3 ANEXO Ejemplo de ficha descriptiva del estudio 82

83 83

84 Cliente agenda consulta con AR para CH Consulta con AR AR: Asesor de riesgo Presenta factores de NO presenta factores de riesgo para CH Se realiza NO se realiza panel No se realiza panel Toma de muestra Se procesa la muestra Entrega de informe a AR Se agenda consulta de paciente con AR Consulta con AR para entrega de resultados 8.4 ANEXO Proceso de realización del estudio 8.5 ANEXO 5 84

85 8.5.1 Workflow Ion Torrent Fuente: Workflow Illumina Fuente: 85

86 Fuente: 86