UNA REVISION DEL TRATAMIENTO CON RISEDRONATO EN LA OSTEOPOROSIS.

Transcripción

1 UNA REVISION DEL TRATAMIENTO CON RISEDRONATO EN LA OSTEOPOROSIS. Dr, José María Fernández Moya. Director Médico de Instituro de Medicina EGR, Madrid. Desde la comercialización se han tratado prácticamente 30 millones de pacientes/año en todo el mundo, contando todas sus presentaciones orales: diaria, semanal y mensual en 2 días consecutivos al mes (2DCM) Su evidencia cientifica es muy fuerte, habiendo monitorizado a pacientes, en sus estudios pivotales (VERT NA (1999), VERT MN (2000), HIP (2000) y ROE(2000). Todos ellos se han diseñado para valorar la reducción de riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera y, se han realizado en mujeres con osteoporosis postmenopausicas y en osteoporosis inducidas por el uso de corticoides. Los principales resultados obtenidos de estos estudios, indican una reducción del riesgo de fractura vertebral del 41% (VERT NA) y del 49% (VERT-MN), una reducción del riesgo de fractura no vertebral del 39% (VERT-NA) y del 33%(VERT-MN), y una reducción del riesgo de fractura de cadera del 30% (HIP 1/2), siendo del 60%, en pacientes con osteoporosis ya establecidas. Partiendo de la base del e,studio NORA, que señaló que el mayor número de fracturas se va a producer en situación de osteopenia y no de osteoporosis, es importante recordar que la probabilidad de desarrollar nuevas fracturas osteoporoticas, después de haber padecido una, durante el primer año de aparición de la misma es muy alta. En este sentido risedronato ha demostrado, en todos los estudios pivotales, una reducción del número de primeras fracturas vertebrales, durante el primer año de utilización, y que dicha reducción es independiente de la edad de la paciente. Además reduce el riesgo de fractura vertebral, durante el primer año tras haber padecido una previa, en un 65% (VERT-NA) y en un 61% (VERT-MN), sobre todo en los grupos poblacionales de mayor riesgo de padecerlas ( presencia de dos o más fracturas, mayors de 80 años, multiples fracturas vertebrales, DMO baja y osteoporosis inducidas por glucocorticoides ). Mantiene su eficacia sobre las fracturas no vertebrales independientemente de la edad de la paciente. La extension del estudio VERT-MD a 7 años ha permitido constatar la reducción de riesgo relative de padecer una nueva fractura vertebral, cifrando dicha reducción en un 59%. Importante destacar, en este sentido que, los pacientes que recibieron placebo durante los tramos previso del mismo, al comenzar a utilizar risedronato, alcanzan, durante el primer año, la misma reducción del riesgo de fractura, que las que habian sido medicadas durante todo el estudio. Desde el punto de vista de su tolerabilidad, los bisfosfonatos orales pueden provocar esofagitis, úlceras esofágicas e incluso hemorragias. Las probabilidades de efectos adversos gastrointestinales, se reducen con las formulaciones semanales y todavía más con las mensuales y pueden evitarse en gran medida si el fármaco se ingiere de forma adecuada (con un vaso de agua y manteniéndose en posición erguida los 30 [alendronato, risedronato] ó 60 [ibandronato] minutos siguientes). No aparecen con los bisfosfonatos intravenosos.

2 Desde el punto de vista de la seguridad en la aparición de fracturas t picas o de estrés, la incidencia aumenta con el uso los bisfosfonatos (también con denosumab), y con el tiempo de exposición a los mismos (la exposición media a bisfosfonatos cuando aparece una fractura atípica de fémur es de 5-7años). El riesgo absoluto es pequeño (entre aproximadamente 5 y 100 por pacientes-año según los trabajos). La incidencia disminuye rápidamente tras la retirada del fármaco (GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN LA OSTEOPOROSIS POSMENOPÁUSICA, GLUCOCORTICOIDEA Y DEL VARÓN. SOCIEDAD ESPAÑOLA DE INVESTIGACIÓN ÓSEA Y DEL METABOLISMO MINERAL: 3ª versión actualizada 2014) Así mismo, cabe destacar que el riesgo de osteonecrosis maxilar en pacientes tratados con bisfosfonatos (también con denosuman) por osteoporosis es muy bajo, entre 1/1500-1/ pacientes y año, según los estudios. Entre otras, las recomendaciones son: - Si el padecimiento de osteoporosis aconseja mantener tratamiento antirresortivo para la misma, debe continuarse; introducir unas vacaciones terapéuticas no disminuye el riesgo (al menos en el caso de los bisfosfonatos). - Si el enfermo precisa tratamiento de su proceso bucal, debe procederse al mismo. Se procurará que sea lo menos invasivo posible, y en caso de que sea extenso, puede ser deseable realizarlo por partes. (GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN LA OSTEOPOROSIS POSMENOPÁUSICA, GLUCOCORTICOIDEA Y DEL VARÓN. SOCIEDAD ESPAÑOLA DE INVESTIGACIÓN ÓSEA Y DEL METABOLISMO MINERAL: 3ª versión actualizada 2014) Reacción de fase aguda. Se da en un 25-35% de los enfermos que reciben zoledronato por primera vez. ( ejemplo: osteotecrosis del conducto auditivo externo, efectos adversos oculares o reacciones cutáneas). Al valorar los efectos de discontinuar el tratamiento con risedronato, después de un periodo largo de utilización (hasta 7 años ), se observa como los marcadores de resorción, que están inhibidos hasta un 60% durante el tratamiento con risedronato (ambas gráficas), tras la suspensión del tratamiento, aumentan significativamente hasta estar al nivel del grupo placebo, lo que significa que risedronato, una vez suspendido el tratamiento, devuelve rápidamente al hueso a su actividad fisiológica normal. El reinicio de tratamiento, en estas pacientes, tras un año de vacaciones terapeúticas, supone una disminución de los marcadores de remodelado óseo y un increment de de la DMO a nivel lumbar a niveles similares a los previos, sin increment alguno en los efectos no deseables.

3 UNA REVISION DEL TRATAMIENTO CON RISEDRONATO DE LA OSTEOPOROSIS Dr. José María Fernandez Moya Director Médico del Instituto de Medicna EGR de Madrid Madrid, 18 de febrero 2016

4 Introducción Bisfosfonato del que se tiene gran experiencia. Lanzado en España hace unos 15 años. Extenso programa de investigación clínica: Más de pacientes. Desde la comercialización: Casi 30 millones de pacientes/año Oral diaria, semanal y mensual (2DCM).

5 Programa de investigación clínica Diseñado para demostrar que: El risedronato reduce el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. Estudios llevados a cabo en mujeres con OP posmenopáusica, OP masculina y en pacientes con OP inducida por corticoides.

6 Estudios clínicos Risedronato Randomizados N = Prevención OIC N = 228 Tratamiento OIC N = 290 Tratamiento PMO N = Prevención Pérdida DMO N = 383 Tratamiento enf. de Paget N = 123 ROE y RON (2000) Tratamiento pacientes con baja DMO N = VERT-NA y VERT-MN (1999/2000) HIP (2000) Reducción riesgo fracturas vertebrales N = Reducción riesgo fracturas cadera N = 9.503

7 Resultados principales

8 Pacientes (%) Pacientes (%) Reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales a los 3 años VERT-NA VERT-MN 49% p<0, % p=0, Meses Control Meses RIS 5 mg 36

9 Pacientes (%) Reducción del riesgo de nuevas fracturas NO vertebrales a los 3 años 20 Control RIS 5 mg % p=0,023 33% p=0,063 36% p=0, Vert-NA (n=2500) Vert-MN (n=1200) Metaanálisis Fracturas NO vertebrales: clavícula, húmero, muñeca, pelvis, cadera, pierna

10 El risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera % pacientes con fractura de cadera (HIP 1 y HIP 2) 5 4 Control Risedronato 30% p=0, Mes 232 pacientes con fractura de cadera McClung MR et al. N Engl J Med 2001; 344:

11 Porcentaje (%) de pacientes Risedronato reduce el riesgo de fractura de cadera Pacientes con osteoporosis establecida (subgrupo HIP1) Control Risedronato % p=0, McClung MR et al. N Engl J Med 2001; 344: Meses

12 Cuándo es más frecuente que ocurra una fractura osteoporótica?

13 Tasa de Fracturas por Personas-Año NORA: T-scores poblacional, Tasa y Número de Fracturas >-1.0 Distribución DMO Tasa de Fracturas Número Mujeres con Fracturas -1.0 a Número de Fracturas > a a a a a a a a a -3.5 < T Scores DMO Adaptado de Siris ES, et al. JAMA. 2001;286:

14 porcentaje (%) de pacientes El riesgo de nuevas fracturas posteriores a una fractura vertebral es mayor durante el primer año % 26.1% 0 1 de cada 5 mujeres posmenopáusicas sufrirán otra fractura vertebral durante el primer año 1 de cada 4 mujeres posmenopáusicas sufrirán otra fractura OP durante el primer año Lindsay et al. JAMA 2001; 285: Lindsay et al, JBMR 2001; 16 (S1) Sa 294

15 El risedronato reduce las primeras fracturas vertebrales en el plazo de un año Placebo 5 mg Risedronato % IC=(37%, 90%) 4 2 * * P=0,002 0 * * Heaney et al. Osteoporos Int (2002) Mes Pool pacientes de estudios ROE y RON, VERT-NA y HIP (n=640)

16 Percentage of Women with Vertebral Fracture Risedronato reduce las primeras fracturas vertebrales independientemente de la edad 14 Placebo Risedronate 5 mg 12 11, ,1 9, ,3 1,8 2,6 0 3 STUDIES HIP STUDY OVERALL Edad media 64 años 76 años 68 años

17 Percentage (%) of patients Reducción de la fractura vertebral clínica a los 6 meses 2.0 Control Risedronate 69% 1.0 P= * * * Months Pool de pacientes de VERT MN/NA (n= 2038) Roux C. et al., Curr Med Res Opin 2004; 20(4)

18 % pacientes con fractura El Risedronato reduce las fracturas vertebrales de forma rápida en pacientes de riesgo Control (Ca + Vit. D 3 ) 68% P=0,001 NNT=13 81% P<0,001 NNT=10 Risedronato Primer año 90% P=0,001 48% P=0,029 70% P<0, o más fract. vert. N=1609 Watts, JCEM 2003 Boonen, J Am Geriatr Soc 2004 McClung NEJM 2001 Wallach Calcif Tissue Int 2000 Mayores de 80 años N=1392 Múltiples fract. vert. N=3703 DMO baja en CL N=1132 Osteoporosis inducida por glucocorticoides N=518

19 Porcentaje (%) de pacientes Reducción del riesgo de fractura no vertebral 1 a los 6 meses Mujeres con puntuación T de la DMO de columna lumbar 2,5 con o sin Fx vertebral 10 Control Risedronato 5 mg %^ (p = 0.048) 74`%^ p<0,001 * * * * * * * * * * *p 0,05 * 59`%^ p<0,05 ^Reducción del riesgo relativo Tiempo (meses) 1 Criterio de val. combinado: clavícula, cadera, húmero, pierna, pelvis y muñeca Harrington T et al. CTI 2004;74:124-35

20 Incidencia de fractura Incidencia de fractura osteoporótica no vertebral 25% durante 0-3 años por grupo de edad 20% 45% 15% 10% 51% 39% 43% 5% 0% GLOBAL Grupo de edad Placebo Ris 5 mg Bilezikian JP et al J Bone Miner Res 2007; 22 (Suppl 1):S450

21 Y más a largo plazo?

22 Diseño de la extensión del estudio: 4-5 años y 6-7 años Años 0-3 VERT-MN original Años 4-5 1ª Extensión Años 6-7 2a Extensión Risedronato 5 mg Risedronato 5 mg Risedronato 5 mg Doble ciego abierto Placebo Placebo Risedronato 5 mg Años Sorensen et al, Bone 2003; 32: Mellström et al, Calcif Tiss Int, 2004;75(6):

23 Porcentaje de pacientes acumulado VERT-MN: Reducción del riesgo relativo de nueva Fractura Vertebral: de 0-3 años y de 4-5 años Placebo Fractura vertebral 49% p=< mg Risedronato Fractura vertebral N = 346 N =344 N = 103 N = 109 Años 0-3 Años % p=<.011 N = pacientes con radiografía de columna evaluable basal y final Sorensen et al, Bone 2003; 32: Reginster et al, OI 2000; 11: Sorensen et al, Bone 2003; 32: Mellström et al, Calcif Tiss Int, 2004;75(6):

24 VERT-MN: Resultados de fracuras no vertebrales a lo largo de 5 años Patients (%) Placebo 5 mg Risedronate 37%* 10 0 RR 95% CI p-value Year 0.67 (0.44,1.04) , *Relative risk reduction. Sorensen et al, Bone 2003;32:

25 Incidencia por año (%) Extensión VERT-MN a 7 años. Incidencia anualizada de nuevas fracturas vertebrales Placebo Ris 5mg Placebo Ris 5mg Sujetos cambiados a risedronato 5mg al final del 5º año Ris 5mg *p=0.007 vs los años 4-5 Ris 5mg Años 0-3 Años 4-5 Años 6-7 N=164 N=164 N=164 * La incidencia anualizada de fractura representa el porcentaje de pacientes que sufren una nueva fractura vertebral dividido por el número de años en estudio. Mellström et al, Calcif Tiss Int, 2004;75(6):

26 Conclusiones eficacia Risedronato Risedronato reduce significativamente a los 3 año el riesgo de: Fracturas vertebrales Fracturas no vertebrales Esta reducción es significativa ya a los 6 meses. Esta eficacia se mantiene a los 5 años (doble ciego) y a los 7 años (abierto).

27 Conclusiones eficacia Risedronato Risedronato reduce significativamente en 1 año el riesgo de: Primera fractura vertebral (independientemente de la edad). Fractura OP en pacientes de alto riesgo. Risedronato reduce significativamente a los 3 años el riesgo de fracturas de cadera. La rapidez de acción de risedronato se confirma también para la Fx de cadera en la vida real Risedronato reduce significativamente a los 3 año el riesgo de:

28 Y qué podemos decir sobre su tolerabilidad y seguridad?

29 Tolerancia y seguridad Efectos adversos de clase Efectos adversos gastrointestinales: Presentación mensual (2CDM) Tiempo espera 30 min. Reducen la probabilidad de aparición!!!

30 Tolerancia y seguridad Efectos adversos de clase Fracturas atípicas o de estrés: en tratamientos largos Osteonecrosis maxilar: muy escasos Reacción de fase aguda (cuadro gripal) Hipercalcemia Insuficiencia renal BP intravenosos Otros: Osteonecrosis de CAE, EA oculares, reacciones cutáneas, etc : muy raros

31 Seguridad El tratamiento mantenido con BP puede reducir tanto el remodelado óseo que puede originar Hipermineralización Alteración de la microarquitectura trabecular Huesos frágiles o congelados : Fracturas atípicas o de estrés

32 Efecto del tratamiento con Risedronato durante 5 años en la Arquitectura Trabecular y la Mineralización ósea Borah et al Bone 2006; 74 (Suppl 1): S138 Evaluar el efecto de 5 años de tratamiento con risedronato en: Arquitectura Trabecular Mineralización Ósea Comparar los efecto del tratamiento a largo plazo con un grupo de mujeres premenopáusicas sanas.

33 Risedronato preserva la Arquitectura Trabecular tras 5 años de tratamiento

34 Mean Mean Mean Mean Risedronato preserva la Arquitectura Trabecular tras 5 años de tratamiento 0.3 BV/TV 2.0 Trabecular Number Year Year Trabecular Thickness Trabecular Separation Year Year

35 Discontinuación del tratamiento con risedronato tras 2 y 7 años Eastell et al J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):

36 Discontinuación del tratamiento con risedronato tras 2 y 7 años =

37 Reinicio del tratamiento tras 1 año de vacaciones terapéuticas : años 9 y 10 Eastell et al. IBMS 2010

38 Cambio porcentual medio de los niveles de NTXu a lo largo de la extensión

39 Conclusiones Risedronato Bisfosfonato que combina: - Rapidez y eficacia a largo término en todo tipo de fracturas osteoporóticas. - Tranquilidad de empleo a largo plazo: - Estudios biopsias emparejadas a 5 años. - Hueso sigue reactivo tras uso prolongado - Comodidad de uso: - Dosis mensual (2DCM) - 30 minutos de espera.

40 Conclusiones seguridad Risedronato Risedronato presenta una buena tolerancia gastrointestinal. Risedronato preserva la calidad ósea en tratamientos a largo plazo (5 años con biopsias y 7 años con marcadores óseos) El hueso responde al reinicio del tratamiento con risedronato tras 1 año de vacaciones terapéuticas

41 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN