Convulsión: es la manifestación clínica de una exitación anormal y excesiva junto a la sincronización de una población de neuronas corticales.

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1 ASIGNATURA: FARMACOLOGIA CARRERA : ENFERMERIA DOCENTE : Susana Rivera Itte EPILEPSIA Y ANTICONVULSIVANTES Convulsión: es la manifestación clínica de una exitación anormal y excesiva junto a la sincronización de una población de neuronas corticales. Epilepsia: tendencia a sufrir convulsiones recurrentes no provocadas por daño neurológico agudo sistémico. TIPOS DE EPILEPSIA PARCIAL GENERALIZADAS SIMPLES COMPLEJAS Como se desarrolla la Epilepsia? Epilepsias Genéticas: Mutaciones causan excitabilidad aumentada o anormalidades cerebrales. Displasia cortical desplazamiento del tejido cortical que interrumpe los circuitos normales. Convulsiones neonatales familiares benignas. Como se desarrolla la Epilepsia? Epilepsia adquirida por daño daño físico al cerebro 50% de los pacientes con daño físico severo en la cabeza desarrollan un desorden convulsivo! Tumores, accidentes vasculares, infecciones del SNC, y convulsiones febriles Las convulsiones iniciales causan eventos anatómicos que generan vulnerabilidad para el futuro. Existe un periodo de latencia previo al desarrollo de epilepsia. POTENCIALES DE ACCIÓN NeuroTrasmisores excitadores: promueven generación del PA NeuroTrasmisores inhibidores: impiden la generación del PA Mecanismos generales de Generación de Convulsiones Desequilibrio entre los mecanismos inhibidores o excitadores Excitacion (en exceso) 1

2 Neurotransmisor glutamato, aspartato Inhibicion (disminuida) Neurotransmisor GABA ( acido gama aminobutirico ) Fisiologia de las convulsiones Las neuronas que producen GABA se denominan Gabanergicas mientras que las que producen glutamato se denominan glutaminergicas. El GABA inhibe la trasmision del impulso de otra neurona, GABA actua mediante los canales de cloro haciendo que este ingrese a la neurona y la hiperpolarice El glutamato actua favoreciendo los canales del calcio principalmente y los de sodio Factores neuronales (Intrínsecos) que modifican la excitabilidad Neuronal Tipo de Canal iónico, número, y distribución Modificación Bioquímica de los receptores Modulación de la expresión génica (p.ej. para proteínas receptoras) Cambios en la concentración extracelular de iones Remodelamiento de la localización de las sinapsis o de la configuración por inputs aferentes Modulación del metabolismo de transmisores o captación por células gliales Tratamiento de las Convulsiones Estrategias: Modificación de las conductancias iónicas. Aumento de la transmisión inhibitoria (GABAérgica). Disminución de la actividad excitadora (glutamatérgica). Fármacos Antiepilepticos Fármaco que disminuye la frecuencia y/o severidad de las convulsiones en personas con epilepsia Tratan los síntomas de las convulsiones, NO la condición epiléptica presente. Objetivo: maximizar la calidad de vida minimizando las convulsiones y los efectos adversos de estas drogas. Farmacoterapia Actual Menos del 60% de todos los pacientes con epilepsia remiten las convulsiones con terapia de drogas En el otro 20% las convulsiones pueden ser drásticamente reducidas ~ 20% de los pacientes epilépticos son refractarios a los tratamiento actualmente disponibles Elección de drogas anticonvulsivantes : esta dependerá de Tipo de convulsión Síndrome epiléptico Perfil farmacocinético Interacciones/otras condiciones médicas Eficacia 2

3 Efectos adversos esperados Costo GENERALIDES Buena absorción oral y Biodisponibilidad Mayormente metabolizadas en el hígado, aunque algunas son excretadas por el riñon sin cambios Debido a los mecanismos de acción sobrepuestos, la mejor droga puede ser escogida basada en minimizar los efectos secundarios en adición a la eficacia Mecanismo de acción de los Fármacos antiepilépticos Potenciar las vias Gabaergicas Fármacos que : aumenten la sintesis de GABA aumenten la liberación de GABA Inhiban la recaptacion de GABA Inhiban la degradación de GABA Inhiban las rutas Glutaminergicas bloqueen los canales de Sodio y calcio Clásicos Fenitoína Fenobarbital Primidona Carbamazepina Etosuximida Valproato (ácido valpróico) Clasificación 3

4 Nuevos Lamotrigina Felbamato Topiramato Gabapentina Tiagabina Vigabatrina Oxicarbazepina Levetiracetam Fosfenitoína Blancos para Incrementar el sistema de neurotransmisión inhibitoria GABA Disminución del sistema de neurotransmisión excitadora glutamato Bloqueo de corrientes excitadoras Na+ o Ca++ Incremento de corrientes inhibitorias K+ Muchos antiepilepticos pleiotrópicos actúan vía mecanismos múltiples Epilepsia GABA : El mayor neurotransmisor inhibitorio del SNC, tiene dos tipos de receptores GABAA post-sinápticos, sitios de regulación específicos, canal de CI- GABAB autoreceptores presinápticos, mediado por corrientes de K+ Sinapsis GABAérgica Drogas que actúan en la sinapsis GABAérgica Agonistas GABA Barbitúricos benzodiazepinas Enzimas de la síntesis de GABA Inhibidores de la recaptación de GABA Enzimas metabolizadoras de GABA Antiepilepticos que actúan principalmente en R-GABA Benzodiazepinas (diazapam, clonazapam) Barbitúricos (fenobarbital, primidona) Antiepilepticosque actúan principalmente en R-GABA Gabapentina Puede modular el transporte de aa al cerebro Puede interferir con la recaptación de GABA Tiagabina Interfiere con recaptación de GABA Canales de Na+ como blanco de antiepilepticos Neuronas disparan a alta frecuencia durante convulsiones La generación de potenciales de acción dependen de canales de Na+ Bloqueadores de canales de Na+ uso- y tiempo- dependientes reducen la alta frecuencia de disparo sin afectar las descargas fisiológicas Acciones de Drogas sobre canales de Na+. Antiepilepticos que actuan principalmente sobre canales de Na+ Fenitoina Carbamazepina Oxcarbazepina 4

5 Zonisamida Canales de Ca2+ como blancos de antiepilepticos Convulsiones de Ausencia son causadas por oscilaciones entre tálamo y corteza que son generados en el tálamo por corrientes de Ca2+ tipo T (transientes) Etosuximida es un bloqueador específico de corrientes tipo T y es altamente efectivo en el tratamiento de Convulsiones ausentes Vigabatrina Mecanismo de acción es aumentar la liberación de GABA y disminuye la degradación Metabolismo Hepático y excreción renal Buena absorción por vía oral Uso epilepsia de dificil tratamiento RAM sedación y cansancio Pleiotrópicos Felbamato Bloquea canales de sodio Puede modular receptores de NMDA Lamotrigina Bloquea canales de sodio Puede interferir con liberación patológica de glutamato Inhibe canales de Ca Topiramato Bloquea canales de sodio Incrementa la frecuencia de actvación de R-GABA Antagoniza la acción de glutamato a nivel de los subtipos de receptores AMPA Valproato Puede activar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos Bloquea canales de sodio Puede a su vez aumentar la actividad de canales de K+ Corrientes de Ca2+ tipo T Tratamiento de Epilepsia Primera consideración es la eficacia en la detención de convulsiones Muchos Antiepilepticos tienen sobreposición, la droga más apropiada puede ser generalmente escogida para reducir los efectos secundarios. Las drogas nuevas tienden a tener menos efectos depresores sobre el SNC. Potenciales efectos de larga duración, farmacocinéticas y costos son otras consideraciones Status Epilepticus Más de 30 minutos de actividad convulsiva contínua 5

6 Dos o más convulsiones secuenciales que abarcan este período sin recuperación total entre las convulsiones. Es una Emergencia médica Tratamiento Diazepam, lorazapam IV (Acción rápida y corta) Seguida por fenitoina, fosfenitoina, o fenobarbital (acción más larga) cuando se ha estabilizado un control TRATAMIENTO DE CONVULSIONES CONVULSIONES PARCIALES (Simples y complejas, incluyendo secundariamente generalizadas) Drogas de elección: Carbamazepina Fenitoina Valproato Alternativos: Lamotrigina, fenobarbital, primidona, oxcarbamazepina. Terapia sumativa: Gabapentina, topiramato, tiagabina, levetiracetam, zonisamida. TRATAMIENTO DE CONVULSIONES CONVULSIONES TÓNICO-CLÓNICAS GENERALIZADAS (Grand Mal) Drogas de elección: Carbamazepina Fenitoina Valproato* Alternativos: Lamotrigina, Fenobarbital, topiramato, oxcartbazepina, primidona, levetiracetam. Consideracion : Valproato* *No aprobado excepto si hay involucradas convulsiones de ausencia Tratamiento de Convulsiones :Convulsiones de Ausencia Drogas de elección: Etosuximida Valproato* Alternativos: Lamotrigina, clonazepam, zonisamida, topiramato (?). Consideracion* Primera elección si convulsiones generalizadas tónico-clónicas están también presentes. TRATAMIENTO DE CONVULSIONES ESPASMOS INFANTILES Drogas de elección: Corticotropina (IM) or Corticosteroides (Prednisona) Zonisamida Alternativos: Clonazepam, nitrazepam, vigabatrina, fenobarbital. Tratamiento de Convulsiones en el embarazo Fenitoina Fenobarbital Carbamazepina Primidona Todos pueden causar hemorragia en el infante debido a deficiencia de vitamina K, requiriendo de tratamiento para la madre y el recién nacido. 6

7 Teratógenos: Ácido Valproico causa espina bifida. Topiramato causa melformaciones en extremidades en roedores e hipospadias en infantes varones Zonisamida es teratogénico en animales. Status Epilepticus Inicial Diazepam, i.v mg (1-2 mg/min) repetir dosis (5-10 mg) cada min. Lorazepam, i.v. 2-6 mg (1 mg/min) repetir dosis (2-6 mg) every min. Continuar fenitoina, i.v mg/kg (30-50 mg/min). repetir dosis ( mg) cada 30 min. Fenobarbital, i.v mg/kg (25-30mg/min). repetir dosis ( mg) cada 20 min. ANTIEPILEPTICOS CLÁSICOS Fenitoina Droga de primera línea para convulsiones parciales Inhibe canales de Na+ dependiente de uso Prodroga fosfenitoina de administración IM o IV. Alta unión a proteínas plasmáticas. Vida media: horas Efectos adversos: sedación del SNC (adormecimiento, ataxia, confusion, insomnio, nistagmia, etc.), hiperplasia de encías, hirsutismo Interacciones: carbamazapina, fenobarbital disminuye niveles de plasma; alcohol, diazapam, metilfenidato lo incrementan. Valproato puede desplazarlo de las proteínas plasmáticas. Estimula el citocromo P450, por lo tanto puede incrementar el metabolismo de lagunas drogas. Carbamazapina Droga de primera línea para convulsiones parciales Inhibe canales de Na+ dependiente de uso Vida media: 6-12 horas. Efectos adversos: Sedación del SNC. Agranulocitosis y anemia en pacientes mayores, problema raro pero muy serio. Leucopenia se presenta en el 10% de los pacientes pero usualmente desaparece después de los primeros 4 meses de tratamiento. Puede exacerbar algunas convulsiones generalizadas Interacciones con drogas: Estimula el metabolismo de otras drogas por inducción de enzimas microsomales, estimula su propio metabolismo. Esto puede requerir un incremento en las dosis de esta y otras drogas que el paciente esté ingiriendo. Fenobarbital Convulsiones parciales, efectivo en neonatos Droga de segunda línea en adultos dado a una sedación más severa del SNC 7

8 Modulador alostérico de receptores GABAA (aumenta el tiempo abierto) Absorcion: rápida Vida media: hours (larga) Efectos Adversos: Sedación del SNC pero puede producir ansiedad en algunos pacientes. Sarpullidos en la piel si existe alergia. Posible tolerancia y dependencia física. Interacciones: Depresión severa del SNC cuando se combina con alcohol o benzodiazepinas. Estimula al citocromo P-450 Primidona Convulsiones parciales Mecanimos similar a fenobarbital Absorcion: Variabilidad individual en proporción. No se une mayormente a proteínas plasmáticas. Metabolismo: Convertido a fenobarbital and feniletil malonamida, 40% excretado sin cambios. Vida media: variable, 5-15 horas. PB ~100, PEMA 16 horas. Efectos Adversos: Sedativo del SNC Interacción con drogas: Activa depresores del SNC, el metabolismo de drogas, fenitoina incrementa la conversion a PB Benzodiazepinas (Diazepam y clonazepam) Status epilepticus (IV) Modulador alostérico de receptores GABAA incrementa la frecuencia Absorción: Inicio Rapido. Diazapam Formulación rectal para el tratamiento de SE Vida media: horas (larga) Efectos adversos: Sedativo del SNC, tolerancia, dependencia. Hiperexcitabilidad paradógica en niños Interacciones con drogas: puede activar la acción de otros depresores del SNC Valproato (Acido Valproico) Convulsiones parciales, droga de primera línea para convulsiones generalizadas. Aumenta la transmisión GABAérgica, bloquea canales de Na+, activa canales de K+ Absorción: 90% unido a proteínas plasmáticas Vida media: 6-16 horas Efectos adversos: Depresor del SNC (esp. c/ fenobarbital), anorexia, nausea, vómito, pérdida del cabello, ganancia de peso, elevación de enzimas hepáticas. Hepatotoxicidad rara pero severa, mayor riesgo en <2 años. Puede causar defectos del nacimiento. Interacción con drogas: Puede potenciar a depresores del SNC, desplaza la fenitoina desde las proteínas plasmáticas, inhibe el metabolismo de fenobarbital, fenitoina, carbamazepina (inhibidor de P-450). Etosuximida Convulsiones de Ausencia Bloquea canales de Ca++ tipo T en el tálamo Vida media: larga 40 horas Efectos Adversos: malfuncionamiento gástrico dolor, nausea, vómito. menos efectos sobre el SNC que otros Antiepilepticos, fatiga transitoria, vértigo, dolor de cabeza Interacciones con drogas: administracion con valproato resulta en inhibición de su metabolismo 8

9 DROGAS NUEVAS Oxcarbazepina Aprobado para terapia sumativa, monoterapia en convulsiones parciales que son refractarias a otros AE Bloqueo dependiente de actividad de canales de Na+, puede aumentar tambiena canales de K+ Vida media: 1-2 horas, pero convertido a 10-hidroxicarbazepina 8-12 horas Efectos adversos: similares a carbamazepina (sedativo del SNC) pero puede ser menos tóxico. Interacciones con drogas: menor inducción de anzimas hepáticas, pero puede estimular CYP3A e inhibir CYP2C19 Gabapentina Terapia sumativa para convulsiones parciales, evidencia evidence de eficiencia en monoterapia en epilepsias novedosas diagnosticadas (parciales) Puede interferir con recaptación de GABA Absorción: No linear. saturable (sistema de transporte de aminoácidos), no se une a proteínas. Metabolismo: no, eliminado por excreción renal Vida media: 5-9 horas, administrada 2-3 veces al día Efectos adversos: menos efectos sedativos del SNC que AEDs clásicos Interacción con drogas: ninguna conocida Lamotrigina Terapia sumativa, monoterapia para convulsiones parciales refractarias. También efectivo en el Síndrome Lennox Gastauty,. Efectivo contra convulsiones generalizadas. Inhibición dependiente de uso de canales de Na+, liberación de glutamato, puede inhibir canales de Ca++ Vida media: 24 horas Efectos adversos: menos efectos sedativos sobre el SNC que Antiepilepticos clásicos, dermatitis Interacción con drogas: niveles aumentados por valproato, disminuídos por carbamazepina, PB, fenitoina Felbamato Droga de tercera línea para convulsiones parciales refractarias Inhibición dependiente de frecuencia de canales de Na+, modulacion de receptores de NMDA Efectos adversos: anemia aplastica y hepatitis severarestringe su uso Interacciones con drogas: Incrementa la fenitoina plasmática y valproato, disminuye carbamazapina. Levetiracetam Terapia sumativa para convulsiones parciales Se une a la proteína de vesículas sinápticas SV2A, puede regular la libercaión de neurotransmisor Vida media: 6-8 horas (corta) Efectos adversos: depresión de SNC Interacción con drogas: mínima 9

10 Tiagabina Terapia sumativa para convulsiones parciales Interfiere con recaptación de GABA Vida media: 5-8 horas (corta) Efectos adversos: sedativo del SNC Interacción con drogas: minima Zonisamida Terapia sumativa para convulsiones parciales y generalizadas Bloquea canales de Na+ de Ca++ tipo T Vida media: 1-3 días (largo) Efectos adversos: Sedativo de SNC Interacción con drogas: minima Topimerato Sumatoria para convulsiones parciales o generalizadas refractarias. Efectivo como monoterapia Effective as monotherapy para convulsiones parciales o generalizadas, síndrome Lennox-Gastaut. Bloqueo uso dependiente de canales de Na+, incrementa la frecuencia de apertura de canales GABAA, puede interferir con la unión de glutamato a receptores AMPA/KA Vida media: horas (larga) Efectos adversos: sedativo del SNC Interacción con drogas: Estimula CYP3A e inhibe CYP2C19, puede disminuír la efectividad de fármacos para el control de natalidad ENFERMEDAD DE PARKINSON Neuroquímica de la Enfermedad de Parkinson Pérdida de Células Dopaminérgicas (DA) Localizadas en los Ganglios Basales; la mayoría de los síntomas no aparecen hasta que los niveles de DA en el estriado declinan a un 70-80%. Desbalance principalmente entre el neurotransmisor excitador acetilcolina (Ach) y el inhibidor Dopamina en los Ganglios Basales Terapia por Drogas La terapia contra la Enfermedad de Parkinson tiene como Objetivo devolver el Balance a los Ganglios Basales Disminución de la Actividad Colinérgica dentro de los Ganglios Basales puede obtenerse por dos vías: Activando receptores para en la Substantia Nigra para inhibir de vuelta las células colinérgicas en el estriado Al apagar las células colinérgicas, el E basal vuelve a niveles normales. Antagonizar receptores de Acetil Colina Agentes que incrementan la Función de DA Incrementando la síntesis de DA - l-dopa Inhibiendo el catabolismo de DA- selegilina Estimulando la liberación de DA - anfetamina Estimulando directamente los sitios del receptor DA - bromocriptina & pramipexola Bloqueando la recaptación y aumentando la liberación de DA - amantadina DA y Tirosina no son usados para la Terapia contra la Enfermedad de Parkinson DA no es capaz de cruzar la Barrera Hematoencefálica 10

11 Altas concentraciones de tirosina disminuyen la actividad de la enzima limitante Tirosina Hidroxilasa, la cual normalmente Convierte Tirosina a DA. Aumentos de tirosina producen inhibición de Tirosina Hidroxilasa Terapia de L Dopa para la Enfermedad de Parkinson Dopamina Decarboxilasa Convierte la L Dopa en DA, la cual se almacena en vesículas secretoras y se libera desde los Ganglios Basales Farmacocinética de la L Dopa L Dopa es rápidamente absorbida por el tracto GI Usualmente se dan grandes dosis debido a que solamente ~1% cuza la Barrera Hematoencefálica L Dopa es metabolizada por DA decarboxilasa en el hígado y en la periferia a DA Secretada en la orina no conjugada o conjugada con gluconil sulfato La mayoría de la L DOPA es metabolizada en la periferia a Epi o NE Efectos de L Dopa en la sintomatología de la Enfermedad de Parkinson L Dopa medianamente efectivo en eliminar la mayoría de los síntomas de la Enfermedad Bradikinesia y Rigidez responden efectivamente al tratamiento con L Dopa Efecto de reducción del Tremor con terapia de continuidad L Dopa es menos efectivo en eliminar la inestabilidad postural y problemas al andar debido a que otros Neurotrasmisores están involucrados en esta enfermedad Efectos de L Dopa en la conducta L Dopa cambia parcialmente el ánimo, L Dopa aumenta la sensación de bienestar Un N significativo de pacientes tienen efectos secundarios en la conducta Efectos de L Dopa en el Sistema Cardiovascular Estimulación Cardíaca debido a efectos beta adrenérgicos en el corazón (Tratamiento con Propanolol ) Consideraciones.Los pacientes mayores pueden venir con patologías asociadas como taquicardia transiente, arritmias e hipertensión Precaución durante el tratamiento Desarrollo de Tolerancia a las pocas semanas Efectos Adversos de L Dopa Algunos son Irreversibles y dosis-dependiente No asociada con efectos renales o hepáticos 80% de los pacientes tienen Nausea y vómito Interacción con otros fármacos Antipsicóticos- Bloquean Receptores DA Reserpina Vacía los almacenajes de DA Anticolinergicos Sinérgicamente con L Dopa como Antiparkinsonianos, sin embargo disminuyen su absorción Otras Drogas en el Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Bromocriptina derivado de Ergotamina, Actúa como agonista DA Pramipexola Agonista DA 11

12 Se cree que activa receptores DA en estriado Amantadina Amantadina Activa la síntesis, liberación e inhibe la recaptación de DA Deprenil ( Selegilina) Deprenil Inhibe selectivamente MAO B, la cual metaboliza DA PSICOFARMACOLOGÍA Antipánicos : Se utilizan en el tratamiento del trastorno de pánico con o sin agorafobia. Anorexígenos : Se utilizan en el tratamiento de la obesidad. Ansiolíticos : Se utilizan en el tratamiento de los trastornos de ansiedad Antidepresivos : Se utilizan en el tratamiento de la depresión mayor, distimia y otras depresiones. Antifóbicos Se utilizan en tratamientos del trastorno por ansiedad social (fobia social). Antiagarofóbicos : pánico. Estabilizantes del : estado de ánimo Antiobsesivoscompulsivos Antipsicóticos o neurolépticos Hipnóticos Se utilizan en el tratamiento de la agorafobia con o sin crisis de Se utilizan en el tratamiento de los Trastornos Bipolares. :Se utilizan en el tratamiento del Trastorno Obsesivo-compulsivo. Se utilizan en el tratamiento de las psicosis. Se utilizan en el tratamiento del insomnio. Psicoestimulantes Se utilizan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADDH) y la narcolepsia. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA ANSIEDAD Las drogas para tratar la ansiedad son los ansiolíticos que además tienen propiedades sedativas e hipnóticas. Sedación: Disminución de la ansiedad y de la actividad motora. 12

13 Hipnosis: Facilitación del sueño. Las drogas que gatillan estos efectos son las benzodiacepinas Droga y vida media De corto plazo (t1/2 < 5 hr) Midazolan Triazolam Indicaciones primarias Preanestésico Hipnótico, preanestésico Acción intermedia (t1/ hr) Alprazolam Clonazepam Estazolam Lorazepam Oxazepam Temazepam Acción duradera (t1/2 > 24 hr) Clordiazepóxido Clorazepato Diazepam Flurazepam Prazepam Quazepam Ansiolítico, antidepresivo Anticonvulsivante Hipnótico Ansiolítico, hipnótico, preanestésico Ansiolítico Hipnótico Ansiolítico, preanestésico Ansiolítico Ansiolítico, preanestésico, anticonvulsivante Hipnótico Ansiolítico Hipnótico Propiedades Generales: Las benzodiazepinas son las drogas de elección para tratar la ansiedad y el insomnio debido a su gran margen de seguridad. Otros usos de las benzodiazepinas: anticonvulsivantes, agentes preanestésicos y relajantes musculares. Los diferentes tipos de benzodiazepinas se diferencian en su liposolubilidad, biotransformación y eliminación (propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas). Mecanismo de acción de las benzodiazepinas: Facilitan la apertura de canales asociados al receptor GABA (ácidog-amino butírico), encargado de la neurotransmisión inhibidora delsistema nervioso central. Particularmente actúan en áreas del sistema límbico y corticales. Receptores de GABAA y glicina: Son pentámeros de estructura similar al receptor nicotínico de ACh. GABAA posee además sitios de unión para ligandos moduladores, como benzodiazepinas y barbitúricos. 13

14 Benzodiazepinas presencia de GABA Barbitúricos presencia de GABA Etanol receptor GABAA incrementan la frecuencia de apertura del canal en incrementan la duración de la apertura del canal en sus efectos dependen del tipo de subunidades que componen el Las benzodiazepinas incrementan la afinidad del GABA por su receptor. Estas drogas no actúan en ausencia de GABA. Propiedades farmacológicas Generalmente las benzodiazepinas son administradas en forma oral. Algunas pueden ser administradas en forma parenteral (clordiazepóxido, diazepam y lorazepam). Las benzodiazepinas son liposolubles. Se unen a proteínas plasmáticas y no muestran interacciones de importancia clínica. La acción de las benzodiazepinas depende de su grado de liposolubilidad. La redistribución desde el cerebro a los tejidos periféricos es considerada un factor importante en la finalización de los efectos. La eliminación es vía metabolismo hepático, aunque algunas benzodiazepinas generan metabolitos activos que extienden la vida media de la droga. La biotransformación mediante hidroxilación o glucoronidación para generar metabolitos inactivos es el factor más importante para terminar las acciones de las benzodiazepinas menos liposolubles. Estos metabolitos se excretan vía renal. La eliminación disminuye en pacientes ancianos y en pacientes con daño hepático por lo cual las dosis deben disminuirse. Usos terapéuticos Trastorno generalizado de la ansiedad (aprehensión severa, tensión, angustia) Ansiedad situacional Transtorno de pánico y agorafobia (alprazolam) Insomnio (triazolam, flurazepam) Convulsiones (diazepam iv, lorazepam, clonazepam) 14

15 Preanestésicos (midazolam, lorazepam y diazepam) Relajantes musculares Efectos adversos, contraindicaciones e interacciones con drogas Somnolencia, ataxia Insomnio de rebote cuando se discontinúa su uso En la vejez pueden causar constipación, amnesia anterógrada, hipotensión Causan depresión en la respiración A dosis preanestésicas disminuyen la presión sanguínea y los pulsos cardíacos Pueden causar excitación paradójica Se acumulan en el feto El alcohol potencia su efecto Flumazenil: Es un antagonista competitivo en los receptores de benzodiazepinas. Es usado para revertir los efectos de la sobredosis de benzodiazepinas Zolpiden: Se usa para el tratamiento de corto plazo de la ansiedad. También tiene propiedades hipnóticas Tiene un mecanismo de acción similar a las benzodiazepinas pero no pertenece a la misma familia desde el punto de vista estructural. Tiene actividad anticonvulsivante débil. Buspirona: Es un ansiolítico no benzodiazepínico. Es un agonista parcial de los receptores de serotonina Para alcanzar el efecto deseado se requiere de la administración continuada durante 1 semana o más. Se usa para tratar trastorno generalizado de la ansiedad, particularmente en pacientes ancianos. Puede causar taquicardia y dolor gastrointestinal. Otros sedantes e hipnóticos Barbitúricos:Ej.: Pentobarbital, amobarbital, secobarbital 15

16 Se unen a un sitio diferente al de las benzodiazepinas en el receptor GABAA A dosis altas pueden abrir el canal de GABA en ausencia de GABA El uso de estas drogas es limitado por inducir tolerancia, tener interacciones con otras drogas y puede inducir la muerte en casos de sobredosis. Hidrato de cloral Actúa por un mecanismo similar al del alcohol Su efecto es rápido y dura poco Se usa para tratar insomnio en niños y ancianos Puede causar problemas gastrointestinales y tiene mal sabor y olor Meprobamato Es un ansiolítico con fuertes propiedades sedativas Su efecto es similar al de los barbitúricos FARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN Definición Es difícil proveer de una definición precisa, dados sus varios tipos, niveles y síntomas. Es un desorden del ánimo/siquiátrico/emocional caracterizado por un abatimiento persistente, que va desde el desaliento y la tristeza relativamente leve a sentimientos de desaliento extremo y desesperación. Existen2 tipos genéricos de depresión Reactiva Relacionada a un evento traumático en la vida Puede ser gatillado por un evento (ej: muerte de un ser querido, nacimiento de un hijo, etc) Endogena Fuente interna Relacionada con diferencias neuroquímicas Las drogas antidepresivas se clasifican en: Antidepresivos tricíclicos Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 16

17 Antidepresivos atípicos Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) Mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos y atípicos Potencian las acciones de la noradrenalina, serotonina o ambas,bloqueando su recaptación por transportadores presinápticos. Excepciones: Amoxapina: Bloquea los receptores de dopamina, además de bloquear la recaptación de noradrenalina Trazadona: Aumenta la neurotransmisión dopaminérgica, bloquea los receptores alfa adrenérgicos, además de bloquear la recaptación de serotonina. Estas drogas producen una reducción inmediata de la actividad neuronal en el locus ceruleus (noradrenalina) y en neuronas del núcleo del rafe (serotonina). Mecanismo de acción de los inhibidores de la recaptación de serotonina Inhiben la recaptación de serotonina en forma selectiva Mecanismo de acción de los inhibidores de la MAO Inhiben en forma no selectiva e irreversible las enzimas MAO-A y MAO-B. MAO-A degrada noradrenalina y serotonina y MAO-B degrada dopamina. Actúan preferentemente sobre la MAO-A. El efecto dura aproximadamente 2-3 semanas después de dejar de ingerir estos fármacos. Todos estos fármacos antidepresivos tienen una eficacia terapéutica similar. Su elección se basa en los efectos adversos asociados. Usos terapéuticos: Depresión mayor unipolar Depresión bipolar (en combinación con litio) Enuresis Déficit atencional con hiperactividad (antidepresivos tricíclicos) 17

18 Dolor crónico Trastorno severo de la ansiedad (trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, estrés post-traumático). Propiedades farmacológicas de los antidepresivos tricíclicos: Altamente liposolubles, larga vida media, se unen a proteínas plasmáticas Biodisponibilidad variable debido a que son altamente metabolizadas en el primer paso hepático Efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos: Se deben a la actividad antagonista no selectiva sobre receptores alfa adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina y otros. Ej.: Aumento de peso, hipotensión, sequedad bucal, taquicardia, disfunción eyaculatoria. Sobredosis y toxicidad Depresión respiratoria, arritmias, shock, convulsiones, coma e incluso muerte. Interacciones con drogas: Antipsicóticos, anticonceptivos orales, aspirina pueden potenciar los efectos adversos y terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos. Su actividad se puede reducir por anticonvulsivantes y barbitúricos. Potencial los efectos del alcohol Tienen efectos potenciadores anticolinérgicos Efectos adversos de los inhibidores de la recaptación de serotonina Dolor de cabeza Nauseas Pérdida de peso En general, producen pocos efectos adversos Sobredosis y toxicidad Son drogas muy seguras si se comparan con otros antidepresivos 18