Enfermedad de Crohn. Colitis ulcerosa. Enfermedades intestinales inflamatorias. Características: Enfermedades Crónicas. Cursan con numerosas Recaídas

Transcripción

1 Enfermedades intestinales inflamatorias Enfermedad de Crohn. Colitis ulcerosa. Características: Enfermedades Crónicas Cursan con numerosas Recaídas Asociadas a disfunciones inmunológicas

2

3 Normal Enfermedad de Crohn.

4

5 Normal Colitis Ulcerosa.

6

7 La inflamación causada por la Enfermedad de Crohn puede afectar a las 3 capas del intestino y causar: Inflamación intestinal. Tejido cicatricial en el intestino. Obstrucción de los intestinos.

8 Enfermedad de Crohn: Puede afectar a todo el sistema gastrointestinal. Colitis ulcerosa: Solo afecta al colon.

9

10

11

12

13 Sintomatología. Colitis Ulcerosa

14 Enfermedad de Crohn en niños

15 Prevalencia: Aumento rápido en USA y Europa = fuerte influencia de factores medioambientales Baja concordancia en gemelos monocigóticos: 50% en enfermedad de Crohn 10% en Colitis ulcerosa A pesar de todo, la etiología de ambas enfermedades sigue siendo un enigma.

16 Teorías etiológicas de las enfermedades inflamatorias intestinales: Infección persistente. Disbiosis (anormal ratio entre agentes bacterianos comensales beneficiosos y perjudiciales). Defectuosa función de la barrera mucosa. Defectuoso aclarado bacteriano. Defectuosa inmunoregulación.

17 HIPÓTESIS: Agresiva respuesta inmune adquirida (linfocitos T) frente a: Bacterias entéricas comensales. Personas genéticamente susceptibles. Presencia de factores ambientales precipitantes.

18

19 Genética

20 Mutaciones en el gen CARD15 o NOD % en E. Crohn (pacientes origen Europeo). Molécula que interviene en el reconocimiento bacteriano. Da lugar a un déficit del aclarado bacteriano (aumento del número de bacterias). CARD15 se expresa de forma constitutiva en las células de Panet (sintetizan péptidos antimicrobianos como las alfa-defensinas)

21 SLC22A4 & SLC22A. DLG5. Enfermedad de Crohn PPARG. MDR1. Colitis Ulcerosa

22 Respuesta inmune Activación de inmunidad innata. Macrófagos, neutrófilos, células dendríticas. Activación de inmunidad adquirida. Linfocitos T y B. Pérdida de la tolerancia a las bacterias comensales intestinales.

23 Enfermedad de Crohn TH1 Colitis Ulcerosa TH2

24

25 Bacterias comensales

26 Evidencias clínicas que implican a la microbiota entérica en la patogénesis de la Enfermedad inflamatoria intestinal (EII): La enfermedad de Crohn (EC) y la Colitis Ulcerosa (CU) se localizan en los segmentos intestinales de mayor concentración bacteriana. Anormal composición bacteriana en la EC y CU. Incremento de virulencia de E. coli en EC. Actividad metabólica alterada de la microbiota en EC y CU. Aumento en EII de la cantidad de bacterias asociadas a la mucosa. Genes que codifican para receptores bacterianos involucrados en la EC. Respuesta serológica y de células T a antígenos microbianos entéricos en pacientes con EC y CU. Utilización de antibióticos en la EII. Probióticos ayudan a prevenir recaídas en la CU.

27

28 Factores ambientales precipitantes Fumar cigarros. Antibióticos. Antiinflamatorios no esteroideos. Dieta. Estrés. Infecciones.

29 Respuesta diferencial a una agresión intestinal transitoria en personas genéticamente susceptibles y resistentes.

30 Teorías sobre la Patogénesis

31 1. Patógenos microbianos inducen inflamación intestinal. Patógenos tradicionales: Mycobacterium avium subespecies paratuberculosis Alteraciones funcionales de bacterias comensales: Escherichia coli enteroadherente/invasiva Bacteroides fragilis toxigenica Staphylococcus aureus

32 A traditional pathogen or functional alterations in commensal bacteria, including enhanced epithelial adherence, invasion, resistance to killing by phagocytes or acquisition of virulence factors, can result in increased stimulation of innate and adaptive immune responses.

33 2. Disbiosis de la microbiota comensal Disminución de la ratio especies bacterianas protectoras/agresivas. Disminución de bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta. Sobrecrecimiento de especies microbianas comensales agresivas: Candida albicans, otras.

34 Decreased concentrations of bacteria that produce butyrate and other short-chain fatty acids (SCFA) compromise epithelial barrier integrity. Meanwhile, overgrowth of aggressive commensal microbial species increases the number of adjuvants and antigens (Ag) that induce pathogenic immune responses or increase production of toxic metabolites such as hydrogen sulphide (H2S) that block colonocyte utilization of butyrate and increase mucosal permeability.

35 3. Defectos genéticos del huesped para contener la microbiota comensal. Defectuosa lisis bacteriana: lisis intracelular, péptidos antimicrobianos secretados. Defectuosa función de la barrera mucosa.

36 Increased mucosal permeability can result in overwhelming exposure of bacterial TLR ligands and antigens that activate pathogenic innate and T cell immune responses. Defective secretion of antimicrobial peptides or secretory IgA (siga) can lead to mucosal bacterial overgrowth. Defective killing of phagocytosed bacteria can lead to persistent intracellular bacteria and ineffective clearance of bacterial antigens.

37 4. Defectuosa inmuno-regulación Ineficientes mecanismos homeostáticos epiteliales. Procesamiento y presentación antigénica anormal. Respuesta T agresiva frente a la microbiota entérica. Respuestas autoinmune.

38 La adhesión de E coli a las células epiteliales depende de la expresión de los pili tipo 1 y de la expresión de CEACAM6 en las células epiteliales.

39

40

41

42 Visión integradora de lo expuesto

43 The normal intestine has limited, controlled uptake of microbial antigens; exclusion of viable organisms; a state of nonresponsiveness of epithelial, innate, and adaptive immune cells; and secretion of IL-10 and TGF-beta.

44 Functionally abnormal bacteria attach to and invade epithelial cells in the absence of secreted antimicrobial peptides (defensins) and persist within epithelial cells and phagocytic cells if intracellular killing is defective. Stimulation of Th1/Th17 cells by persistent secretion of IL-12, IL-23, IL-6, and TNF leads to chronic tissue injury and epithelial damage, which is perpetuated by ongoing translocation of enteric bacteria, microbial antigens, and TLR ligands.

45 Tto. Colitis Ulcerosa. Brote leve-moderado: CU distal 5-ASA o Mesalazina Corticoides (enemas) CU extensa 5-ASA o Mesalazina Corticoides orales (si no remisión en 2-3 semanas). Azatioprina

46 CYA = ciclosporina

47 Tto. Enfermedad de Crohn. Sintomatología muy variada Patrón inflamatorio, obstructivo o fistuloso = algoritmo no tan claro como en CU. El tto dependerá de: localización de enfermedad. gravedad. tipo de enfermedad. Corticoides intravenosos. Antibióticos: metronidazol, ciprofloxacino, cefalosporinas. Infliximab (antitnf). Inmunosupresores (ciclosporina, metrotexate). Tratamiento quirúrgico.

48