Cuadernos de Hematología 2008

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1 Módulo 3 Cuadernos de Hematología 2008 Directores: Dr. José María Fernández-Rañada Servicio de Hematología Hospital Quirón Madrid Dr. Adrián Alegre Amor Servicio de Hematología Hospital Universitario de la Princesa Madrid Con el aval de: Actividad Acreditada por la Comisión de Formación Continuada 0,7 Créditos

2 Índice Editor asociado: Dr. Antonio Escudero Soto Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Dr. Jorge Gayoso Cruz Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Dr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Dr. Santiago Osorio Prendes Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Dr. David Serrano Simonneau Cuadernos de Hematología Módulo 3 ISBN: DL:

3 I Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Cuadernos de Hematología Dra. Gabriela Rodríguez Macías Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

4 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Resumen El reconocimiento del valor pronóstico de la citogenética ha sido el mayor avance en el tratamiento individualizado, adaptado a las características de la enfermedad, en el paciente con diagnóstico de LAM. Es imprescindible realizar una estimación del riesgo, para decidir la indicación de un trasplante en pacientes con LMA. No sólo los factores de riesgo asociados a la LMA, sino también los factores de riesgo que determinan la mortalidad no relacionada con la recaída. Pacientes con riesgo intermedio o alto son candidatos a trasplante alogénico de hermano HLA idéntico en 1.ª RC (en especial en pacientes jóvenes <40 años). Sin embargo, el TPH de DNE debe indicarse cuando el riesgo de la mortalidad no relacionada con la recaída, estimada en función de la edad, comorbilidad y diferencias HLA, no sea superior al 25% en LAM de riesgo intermedio y 30-35% en alto riesgo.

5 Los pacientes en 2.ª RC, presentan un muy alto riesgo de recaída, siendo candidatos a trasplante de donantes alternativos: TSCU, TDNE, haploidéntico, en caso de no disponer de donante familiar. El uso de RIC se asocia a disminución de la mortalidad no relacionada con la recaída, especialmente en pacientes mayores y en aquellos con comorbilidad elevada, pero también se asocia con mayor riesgo de recaída. El uso de RIC vs. QT convencional está siendo actualmente estudiado en pacientes mayores con LMA. Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM)

6 Cuadernos de Hematología Leucemia Aguda Mieloblástica (LMA). Introducción La Leucemia Aguda Mieloblástica (LMA) es una enfermedad clonal de los progenitores hematopoyéticos, con pérdida de la capacidad de diferenciación normal y de respuesta a los reguladores de la proliferación, dando lugar a un grupo heterogéneo de entidades con variaciones en la patogenia molecular, manifestaciones clínicas y respuesta al tratamiento. Los progresos en los últimos 40 años en el conocimiento de la patogenia de la LAM han dado lugar a mejoras en su tratamiento. Aunque la supervivencia global ha aumentado en los pacientes jóvenes (<60 años), los resultados en pacientes >60 años, siguen siendo desalentadores. Es la leucemia más común en el adulto, con un aumento exponencial con la edad: incidencia anual de 2,4 x habitantes hasta los 60 años, alcanzando una incidencia de hasta x a partir de los 70 años 1,4. La edad media de presentación está en torno a los años. Los principales datos y estudios son referidos a los adultos menores de 60 (18-60 años), por ser los pacientes que habitualmente son candidatos a tratamiento intensivo, y en la actualidad en los que se indica el trasplante. Los signos y síntomas clínicos presentes al diagnóstico son inespecíficos y muy variados, en general directamente relacionados con la infiltración leucémica de la médula ósea y la citopenia secundaria, así como clínica, en relación con posible infiltración leucémica de tejidos (hígado, bazo, Sistema Nervioso Central, piel o ganglionar). La clasificación más común de la LAM ha sido la establecida por la FAB (French-American-British) en 1976 (tabla I) 2 en base a las caracte- Tabla I Clasificación Leucemia Aguda Mieloblástica (FAB-1976) M0 LMA mínimamente diferenciada 2-3% M1 LAM sin maduración 15-20% M2 LAM con maduración de granulocitos 25-30% M3 Leucemia Aguda Promielocítica* 5-10% M4 M5 M6 Leucemia Aguda Mielomonocítica M4e:LA Mielomonocítica con eosinofilia Leucemia Aguda Monoblástica Leucemia Aguda Monoblástica (M5a) Leucemia Monocítica Aguda (M5b) Leucemia Aguda Eritroide Eritroleucemia (M6a), Leucemia Eritroide (M6b) 20% 5-10% 2-9% 3-5% M7 Leucemia Aguda Megacarioblástica 5% 1

7 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías rísticas morfológicas y grado de diferenciación de las células leucémicas (mieloblastos) en sangre periférica (SP) y médula ósea (MO). Posteriormente, la WHO (World Health Organization Classification of Tumours) establece una nueva clasificación 3 que integra las características morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y clínicas, con la intención de definir entidades biológicas más homogéneas y con posible relevancia clínica (tabla II). En la última década, la validación de las alteraciones citogenéticas 5 presentes al diagnóstico como el mayor factor pronóstico predictor del riesgo asociado a la enfermedad ha permitido establecer el riesgo individual, estratificando los pacientes en 3 grandes grupos (tabla III), basándose en la citogenética, biología molecular y respuesta a la quimioterapia (QT) de inducción. La dificultad de usar la citogenética radica en que la mayoría de los pacientes están incluidos en el riesgo intermedio (hasta un 40-50% tienen un cariotipo normal), resultando un grupo muy heterogéneo. La inclusión de nuevos marcadores moleculares está definiendo nuevas entidades biológicas, tanto de buen LAM con alteraciones genéticas recurrentes Tabla II Clasificación WHO LAM con t(8;21) (q22;q22)(aml1/eto) LAM con eosinofilia en MO inv(16)(p13q22) ó t(16;16)(p13;q22)(cbfb/myh11) LAP (LAM con t(15,17)(q22,q12)(pml/rar&) y variantes LAM con alteración 11q23 (MLL) LAM con displasia multilineal Secundaria a SMD o SMD/SMP Sin antecedente de SMD LAM y SMD secundarios a tratamiento Secundaria a agentes alquilantes Secundaria a inhibidores de topoisomerasa II Otros tipos LAM no incluida en otras categorías LAM mínimamente diferenciada LAM sin maduración LAM con maduración LA mielomonocítica LA monoblástica y LA monocíitica LA eritroide LA megacarioblástica LA basofílica Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide 2

8 Cuadernos de Hematología Tabla III Grupos de riesgo en base a la citogenética Riesgo Frecuencia SLE 5 años Recaída Bajo CBF t(8;21) Inv16 t(16;16) 70% 33% Intermedio Normal/no metafases Alteraciones no incluidas en bajo y alto riesgo +8 t (9;11) 48% 50% Alto Cariotipo complejo -5,-7,5q-,7q- Alteraciones 11q23 Inv3 t(3;3), t(6;9),t(9;22 15% 78% pronóstico como son la presencia de mutaciones en genes como NPM1 o CEBPA, como del mal pronóstico: mutación o sobreexpresión de genes FLT3-ITD, WT1, c-kit, ERG, MLL, EVT1, BAALC 9,10. El primer objetivo en el tratamiento de la LMA es alcanzar la remisión completa (RC). Los esquemas de quimioterapia de inducción para pacientes menores de 60 años, basados en la combinación de una antraciclina (daunorubicina o idarubicina) y citarabina (Ara-C), no han variado prácticamente en los últimos años, administrándose habitualmente un ciclo inicial para inducir a la remisión, y posteriormente un 2.º ciclo de consolidación con intención de erradicar la enfermedad mínima residual (EMR). Hasta un 60-80% de los adultos alcanzan de esta forma RC 4, pero una vez alcanzada la RC, es necesario la utilización de quimioterapia intensiva para prevenir la recaída, planteándose un 2.º objetivo: prolongar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y/o curación. Tanto altas dosis de QT, trasplante autólogo o alogénico son opciones posibles como tratamiento de consolidación en la LAM, con una mayor prolongación de la SLE en el caso del trasplante alogénico, cuando se compara con las otras dos opciones en 1.ª RC. La toxicidad a corto y largo plazo, del alotrasplante, supone una alta mortalidad no relacionada con la recaída, comprometiendo el beneficio de reducir la incidencia de recaída, por lo que el aumento de la SLE no se traduce en un aumento de la supervivencia global. Los factores que condicionan el tratamiento con quimioterapia o trasplante de progenitores hematopoyéticos son: disponibilidad o no de donante, las características de la LMA, edad y comorbilidad del paciente (PS). 3

9 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías Quimioterapia a altas dosis en LAM La quimioterapia en altas dosis con citarabina 3 g/m 2 /12 horas x 6 dosis, ha demostrado ser efectiva como tratamiento de consolidación en pacientes que alcanzan RC 12,13. La SLE es del 44% a los 4 años, sin tener en cuenta el grupo de riesgo, con un 5% de mortalidad relacionada con el tratamiento y un 12% de toxicidad neurológica. Posteriores análisis han demostrado los siguientes resultados en función del grupo de riesgo 13 : Bajo riesgo: SLE 60%. Riego intermedio: SLE 30%. Alto riesgo: SLE 12%. Trasplante autólogo (auto-tph) en LMA Los datos disponibles del tratamiento de consolidación con auto-tph, sugieren que los mejores resultados (en términos de menor incidencia de recaída) se obtienen cuando la colecta se realiza tras 2 ó 3 ciclos de QT 4,13. Ventajas del auto-tph: No necesidad de disponer de donante. Evita complicaciones como la enfermedad de injerto contra el huésped. Periodo de convalecencia más corto y simple. Reconstitución inmunológica más rápida y completa. Desventajas del auto-tph: La incidencia de recaída mayor, en probable relación con la pérdida del efecto inmunológico que ofrece el trasplante alogénico (injerto contra leucemia) y la posible contaminación del injerto por células leucémicas. Posibilidad de colecta insuficiente. Resultados mínimos en los pacientes con LAM de alto riesgo. Los resultados han sido constantes en los últimos 10 años, con una disminución de la mortalidad relacionada con el trasplante, en relación con las mejoras en el tratamiento de soporte. La SLE es del 40-50% a los 3 años 4. El auto-tph puede además conseguir una duradera 2.ª RC hasta en un 25-30% de pacientes que recaen y alcanzan una 2.ª RC. Qué porcentaje de pacientes tienen la posibilidad de recibir un auto-tph? En general no más del 50-60% de los pacientes que son inicialmente incluidos en programa de auto-tph son realmente trasplantados, debido fundamentalmente a recaída precoz o colecta insuficiente. Actualmente el auto-tph se restringe a pacientes mayores o pacientes jóvenes sin donante. Trasplante alogénico (alo-tph) en LMA El trasplante alogénico (alo-tph) tiene una gran relevancia en el tratamiento de la LAM. Es considerado 4

10 Cuadernos de Hematología efectivo como tratamiento de consolidación en 1.ª RC o posteriores remisiones, pero la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) puede comprometer su efecto beneficioso, por ello debe indicarse en pacientes con un alto riesgo de recaída. El efecto inmunoterápico ofrecido por el alo-tph (alo-reactividad: reactividad injerto contra leucemia) no ha sido hasta ahora superado por otro tratamiento que en RC ofrezca tan fuerte efecto antileucémico 7. Las complicaciones secundarias al trasplante, en relación con la disparidad donante-receptor, edad y la toxicidad por las altas dosis de quimioterapia (QT) y/o radioterapia (RT), suponen un alto precio en términos de morbi-mortalidad. Como resultado el alo-tph produce sólo una ganancia limitada de SG a pesar de reducir el riesgo de recaída, por ello identificar los pacientes con LAM que se benefician del alo-tph es una necesidad. Factores pronósticos que condicionan el tratamiento La LAM en pacientes adultos jóvenes <60 años (18-60 años) puede presentarse como: LAM de novo (sin antecedentes previos), con posterior estratificación según características en uno de los 3 grupos de riesgo. LAM secundaria (antecedente hematológico previo o tratamiento QT) que directamente se clasifica dentro del grupo de alto riesgo*. Establecer los factores pronósticos que ayuden a determinar el riesgo de cada paciente es la mejor forma de realizar una indicación de tratamiento. Actualmente la LAM es estratificada en 3 grandes categorías en base a la citogenética, marcadores moleculares y respuesta a la QT de inducción (tabla III). La dificultad que ofrece la utilización de la citogenética radica en que el grupo de riesgo intermedio continúa siendo un grupo muy heterogéneo, con pacientes con diferente pronóstico 9. El estudio molecular continúa definiendo nuevos grupos biológicos, siendo imprescindible identificar y situar nuevos factores que ayuden a esclarecer el riesgo en este grupo. El descubrimiento en los últimos años de mutaciones adquiridas y alteraciones en la expresión de genes en las células leucémicas no sólo ha cambiado el papel del microscopio en el diagnóstico sino que también ha influido en el conocimiento de la posible causa y en el tratamiento a seguir 6,9. Las múltiples alteraciones que coexisten en la célula leucémica, reflejan los sucesivos efectos transformadores que se acumulan en el clon leucémico, dando lugar a la LMA. Todos estos hallazgos son importantes para establecer el significado pronóstico que tienen las alteraciones genéticas que progresivamente se van identificando e integrar este conocimiento en las decisiones clínicas, dando lugar a algoritmos de tra- *Los pacientes con LAM secundaria son considerados de alto riesgo, excepto aquellos con alteraciones citogenéticas favorables como t(8;21), inv

11 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías tamiento que incluyan además los marcadores citogenéticos. pronóstico a pacientes con LMA y cariotipo normal. Son múltiples los marcadores moleculares hasta ahora identificados, que por su frecuencia y su posible relevancia pronóstica es importante su progresiva integración en la clasificación de riesgo leucémico (tabla V). A priori son marcadores de mal pronóstico: FLT3-ITD (The FMS-like tyrosinekinase type 3 gene): 28-33% LAM. WT1 (The Wilms tumor gene): 10% LAM, BAALC (Brain and acute leukaemia cytoplasmatic gene). EVT1 (The ecotropic viral integration site 1 gene). MLL (Mixed-lineage leukemia gen) 11q % LAM. c-kit (The Kit protooncogen). En pacientes con Core binding factor leukemia (CBF): t (8;21), inv16, t(16;16). 8% LAM. ERGE: ETS-related gene. Su sobreexpresión confiere mal Otras alteraciones moleculares (mutaciones o sobreexpresión de genes) pueden conferir buen pronóstico: CEBPA (CCAT/enhancer binding protein family) 4-9%. NPM1 (Nucleophosmine gene) % LAM. Ver tabla IV. El papel que ejercen estas alteraciones continúa actualmente validándose, si bien algunas de ellas, avaladas por múltiples estudios, comienzan a integrarse en la clasificación pronóstica, tal es el caso de: FLT3-ITD, NPM1, CEBPA y c-kit 9,10. Su determinación puede actualmente influir en nuestra decisión de tratamiento tal y como se muestra en la tabla V. Momento del trasplante LAM en 1.ª remision completa En base a la heterogenicidad biológica y clínica de la LAM, confirmada por el diferente riesgo de recaída en Tabla IV Alteraciones genéticas con impacto pronóstico en LAM con cariotipo normal Alteracion genética Localización Impacto pronóstico FLT3-ITD 13q12 Desfavorable ERG overexpression 21q22.3 Desfavorable BAALC overexpression 8q22.3 Desfavorable NPM1 mutations 5q35 Favorable CEBPA mutations 19q13.1 Favorable 6

12 Cuadernos de Hematología Tabla V Clasificación integrada del riesgo Riesgo Citogenética Alteraciones moleculares Bajo t(15;17) a CBF Pos b Inv(16),t(8;21),t(16;16) NPM1 positivo CEBPA positivo c-kit negativo (CBF+) Respuesta a tratamiento EMR negativa (post-inducción) Intermedio Normal/no metafases +8, t(9;11) Otras anomalías, no incluidas en bajo, alto riesgo c-kit positivo (CBF*) CEBPA negativo NPM1 negativo/flt3 negativo Alto Cariotipo complejo (>3) -5,-7, 5q-,7q- Alteraciones del 11q23 c Inv3 t(3;3),t(6;9),t(9;22) FLT3 (ITD) positivo En pacientes con LAM con cariotipo normal RC Morfológica (> 1 ciclo) EMR positiva d (tras consolidación) a. t(15;17): La Leucemia Aguda Promielocítica por sus características y tratamiento es revisada en un capítulo aparte b. CBF: Core binding factor leukemia c. 11q23* (excepto cuando se asocia a t[9;11], incluida en riesgo intermedio) d. EMR: Enfermedad mínima residual. Detección por citometría de EMR tras consolidación, confiere mal pronóstico los distintos subgrupos, en función de la citogenética al diagnóstico, es fundamental, la identificación del riesgo al diagnóstico para tomar una decisión de tratamiento. LAM de bajo riesgo Incluye pacientes con citogenética favorable, como Leucemia Aguda Promielocítica (excluida en esta revisión por su diferencias clínicas y de tratamiento), y pacientes con LAM con alteración en el CBF (core binding factor leukemia), como son la t(8;21), inv16, t(16;16), que con tratamiento con Ara-C a altas dosis alcanzan RC hasta en el 93% de los casos, con una SG y una SLE a los 3 años de 58 y 48%, respectivamente. La posibilidad de recaída a los 3 años es del 19% para la t(8;21) y 48% para la inv16 y t(16,16). La mortalidad relacionada con el trasplante (con acondicionamiento ablativo) es de un 10-20%. Por esta razón, el alo-tph no es una indicación rutinaria en este grupo de pacientes. Debe posponerse para pacientes de bajo riesgo en recaída o aquellos que no alcancen RC con QT de inducción. En 1.ª RC la quimioterapia sola no es inferior al trasplante, pero hay que estar seguros de que el esquema elegido proporcione al menos una SLE del 60%. LAM de intermedio y alto riesgo Representan la mayoría de los casos de LAM. En los últimos años, el papel 7

13 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías del trasplante en estos 2 grupos se ha confirmado, con ensayos clínicos, con diseño similar, en los que las comparaciones se hacen en base a la disponibilidad o no de donante 11. LAM de riesgo intermedio (40-50%) El alo-tph representa la mejor opción si dispone de donante familiar HLA idéntico. Cuando no está disponible el auto-tph es igualmente una opción posible (si bien esta opción puede mejorar en la medida que lo hagan los resultados del TDNE 11 y TSCU o haploidéntico), si bien en los pacientes <55 años, con posibilidad de Trasplante en 2.ª RC se pueden tratar con altas dosis de QT y realizar búsqueda de donante en caso de recaída. En los pacientes <40 años, con un donante no emparentando 8/8, puede plantearse el TDNE en 1.ª RC. LAM de alto riesgo Pacientes con alteraciones citogenéticas de alto riesgo o con enfermedad mínima residual por citometría tras QT de consolidación deben ser planificados para trasplante rápidamente, iniciándose de forma precoz búsqueda de donante (en ausencia de donante familiar). Estos pacientes son candidatos incluso a trasplante alternativo como SCU y haploidéntico, en caso de no existir DNE, pues representa la única probabilidad de supervivencia. Por ello la identificación temprana de pacientes con alto riesgo es muy importante, ya que es crucial el tiempo hasta el trasplante para la supervivencia del paciente. Fracaso tras inducción Un 20-30% de los pacientes con LAM no alcanzan RC tras 2 ciclos de inducción y/o dosis altas de citarabina. Generalmente suelen ser pacientes con LAM 2.ª o con alteraciones citogenéticas de alto riesgo. Realmente no existen estudios que demuestren el papel del alo-trasplante (alo-tph) en fracaso tras la inducción; tan sólo pequeñas series de pacientes, con características muy heterogéneas, han sido reportadas, siendo el alo-tph la única posibilidad con opción curativa en torno a un 30% de pacientes (habitualmente aquellos con mejor performance status al trasplante). Son pacientes candidatos a TDNE o trasplantes alternativos en caso de no disponer de donante familiar 8. Ejemplo de estas series es el reportado por el CIBMTR, en el que 88 pacientes con estas características, presentaban a los 3 años una mortalidad relacionada con el trasplante 44%, con un riesgo de recaída 63% y supervivencia libre de enfermedad 21%. LAM en recaída Debido al potente efecto antileucémico del trasplante, es el tratamiento de elección para los pacientes con LMA en recaída. Algunos consiguen de nuevo alcanzar RC con dosis intensivas de quimioterapia. La única opción potencialmente curativa, en especial en pacientes jóvenes es el alo-tph, con una SLE del 30-40% 8. Existe evidencia de que el alo-tph puede realizarse con o sin quimioterapia previa, 8

14 Cuadernos de Hematología Tabla VI Propuesta de trasplante en adultos con LMA: 2005 Enfermedad Situación clínica Donante familiar DNE idéntico Diferencia 1 Ag DNE >1 dif. Autólogo LMA RC1 (Bajo riesgo) RC1 (Intermedioalto riesgo) OC D NR OC S OC D S RC2 S OC D S RC3/Recaída incipiente S OC D NR S: tratamiento estándar o recomendado en pacientes; OC: opción clínica, puede ser realizado tras sopesar riesgo/beneficio; D: en desarrollo, son necesarios ensayos clínicos; NR: no recomendado; DNE: donante no emparentado; Ag: antígeno; RC1: 1.ª remisión completa; RC2: 2.ª remisión completa; RC3: 3.ª remisión completa con resultados similares, si bien, la administración de quimioterapia previa, proporciona un mejor control de la enfermedad y tiempo suficiente para organizar el trasplante. Al igual que en los pacientes con LAM en 1.ª RC, las características citogenéticas en la recaída representan el factor pronóstico más importante para alcanzar una 2.ª RC (otros factores: edad y duración de la 1.ª remisión). Ver tabla VI. Tipo de donante/acondicionamiento Actualmente existen más de donantes voluntarios con tipaje HLA, en los más de 50 registros internacionales, que aparecen en el Bone Marrow Donors Worlwide (BMDW: Con una alta probabilidad (70-80%) de encontrar un donante con identidad HLA-A,-B y DR, para pacientes de raza caucasiana. La probabilidad de encontrar un donante idéntico para HLA-A,-B,-C,- DR y DQ es mucho menor (35-40%). El riesgo de EICH, fracaso del injerto y mortalidad se incrementa progresivamente con el número de diferencias HLA. Siendo imprescindible el tipaje de alta resolución para la selección de un donante con no más de una diferencia alélica (7/8). Trasplante familiar HLA idéntico Es la referencia estándar para los otros trasplantes, con confirmada mejoría en los resultados al inicio de los años 90, en comparación con los datos previos y con evidencia de mejoría continua en los últimos años 4,13. Resultados en pacientes trasplantados en 1.ª RC muestran una SLE entre el 45-70%. El registro del EBMT muestra en los últimos 5-7 años una SLE de hasta 55-60%. La incidencia de recaída continúa siendo aproxi- 9

15 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías madamente un 20-25% para pacientes con LAM de riesgo intermedio 4. Trasplante no relacionado (TDNE) Múltiples estudios en la actualidad han demostrado que los resultados del TDNE pueden acercarse a los del trasplante familiar idéntico (en especial en pacientes jóvenes <40 años) 11. A ello ha contribuido sin duda la continua mejora en el tipaje HLA, con una mejor selección del donante (a pesar de disminuir el número de posibles donantes) ya que el riesgo de EICH, fracaso del injerto y mortalidad se incrementa progresivamente a mayor número de diferencias HLA. Hasta hace poco tiempo, la búsqueda de DNE se limitaba a pacientes jóvenes, en recaída ó 2.ª RC, en los que sólo el mal pronóstico de la enfermedad justificaba la alta mortalidad relacionada con el trasplante. En la actualidad, y como consecuencia de la mejora continua en el procedimiento, dicha mortalidad se ha ido reduciendo y en la última década esta modalidad de trasplante es también ofertada a pacientes en 1.ª RC (alto riesgo), incluso hasta los 55 años de edad. Mientras que el TDNE se asocia a una mayor MRT, el efecto antileucémico podría verse también potenciado como consecuencia de la mayor disparidad HLA con respecto al donante familiar HLA idéntico 8. Aunque el tiempo desde el inicio de la búsqueda también se ha acortado (2-3 meses), en general los pacientes candidatos a trasplante con LAM disponen de un corto espacio de tiempo para su programación, motivo por lo que otros trasplantes alternativos como la utilización de sangre de cordón umbilical (SCU) o trasplantes haploidénticos van en aumento. Trasplante de sangre de cordón umbilical (TSCU) Se han realizado >8.000 trasplantes de cordón en todo el mundo, existiendo claras ventajas, como son: rápida disponibilidad, ausencia de riesgo para el donante, bajo riesgo de transmisión de infecciones (CMV), si bien hay que continuar superando las desventajas, como son: retraso/fracaso del injerto o reconstitución inmune tardía y deficiente con múltiples complicaciones. Existe una gran tolerancia en lo que se refiere a disparidad HLA, con al menos la misma incidencia y severidad de EICH en comparación con el TDNE y un efecto antileucémico también comparable con éste 17,18. La celularidad infundida y el grado de disparidad HLA son los factores determinantes en el prendimiento, la mortalidad relacionada con la toxicidad y los resultados del trasplante. Estudios recientes han demostrado que el impacto negativo de las diferencias de tipaje HLA puede parcialmente compensarse aumentando la celularidad infundida. La celularidad mínima a infundir para asegurar el éxito del TSCU debe superar las 10

16 Cuadernos de Hematología siguientes cifras: CNT (células nucleadas totales) 2,5 x 10 7 /kg de peso de receptor y CD34 1,7 x 10 5 /kg. Actualmente se trabaja para superar esta limitación de distintas formas: infusión de 2 unidades, coinfusión de células CD34 haploidénticas de donante, expansión in vivo e inyección intramedular de los progenitores. El grupo de Wagner (Minnesota) ha demostrado que el injerto, la toxicidad relacionada con el procedimiento y los resultados tras el trasplante de 2 unidades de SCU son comparables al trasplante de una única unidad utilizando una celularidad adecuada 19. La incidencia de EICH es similar, siendo el riesgo de recaída menor tras el doble cordón comparado con una única unidad. Como curiosidad, una de las 2 unidades predomina en el tiempo en la mayoría de los pacientes, fenómeno todavía desconocido. La posibilidad de utilizar esquemas de intensidad reducida supone además reducir la MRT, que es aproximadamente de un 20%, con una supervivencia global del 40-50%, cuando la celularidad infundida es aceptable. Existen múltiples estudios que indican que el tipaje de alta resolución podría mejorar los resultados del TSCU. Se puede decir que el TSCU se confirma como una opción más de trasplante con efecto antileucémico y puede ser considerado en pacientes con LAM candidatos a trasplante, que no dispongan de donante familiar o DNE, pero queda mucho camino por recorrer para mejorar los resultados. Trasplante haploidéntico Un elevado porcentaje de pacientes con LAM, candidatos a alo-tph, no disponen de donante no familiar HLA idéntico, ni SCU compatible, pero pueden beneficiarse de un trasplante familiar no HLA idéntico. El grupo italiano de Perugia, con experiencia en este tipo de trasplante, ha obtenido unos resultados aceptables en pacientes en remisión, que de otra forma no se podrían beneficiar del TPH, demostrando una alta incidencia de injerto, con una incidencia de EICH (grados 3-4) y una SLE del 40-50%. El efecto antileucémico se basa tanto en el esquema de acondicionamiento como del efecto secundario a la aloreactividad de las células natural killer (NK), en sentido donante contra receptor. Sus resultados indican que el efecto injerto contra leucemia puede exacerbarse con donantes familiares con diferencias KIR 15. Otros grupos americanos 22 han publicado recientemente sus resultados, utilizando altas dosis de ciclofosfamida postinfusión como profilaxis de EICH y con médula ósea como fuente de progenitores hematopoyéticos, con una incidencia aceptable de EICH aguda y crónica. Tanto el TPH-SCU como el TPH haploidéntico tienen la ventaja de una rápida disponibilidad. 11

17 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías Tipo de acondicionamiento/ trasplante de intensidad reducida (RIC-T) La intención del esquema de acondicionamiento es la erradicación máxima de la enfermedad, con una morbilidad aceptable, sin mortalidad asociada al tratamiento y con efecto inmunosupresor suficiente en el caso del trasplante alogénico para prevenir el rechazo del injerto. Existen múltiples esquemas de acondicionamiento en pacientes con LMA, con muy pocos estudios randomizados que atribuyan superioridad a un esquema u otro. Puede asociarse QT y RT o sólo QT. Los esquemas más utlizados como acondicionamiento en la LAM son: Cy/TBI (ciclofosfamida/radioterapia corporal total), BuCy (busulfán/ciclofosfamida) y BuxFlu (busulfán/fludarabina) y en función de la intensidad clasificarse como: Acondicionamiento convencional/mieloablativo Debe ser el esquema de elección en pacientes jóvenes sin comorbilidad, mientras no existan resultados de ensayos clínicos prospectivos controlados. En la actualiadad debe ser el tipo de acondicionamiento ofertado a pacientes hasta años, en los que la MRT debe ser baja, en base al índice de comorbilidad. Acondicionamiento de intensidad reducida (RIC)/no mieloablativo Estos esquemas pueden utilizarse en trasplante alogénico con la intención de cambiar el balance entre el riesgo asociado a la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) y el riesgo de recaída, pudiendo ser ofertados a pacientes mayores (edad >50-55 años, con límite superior hasta según centros) o con gran comorbilidad. El desarrollo de estos esquemas se basa en aprovechar el efecto inmunoterapéutico del injerto contra la leucemia promovida por las células T y NK del donante, para erradicar las células leucémicas residuales. Existe evidencia clínica de que la incidencia de recaída en pacientes que no desarrollan enfermedad de injerto contra el huésped (EICH) es superior a aquellos que desarrollan EICH grados 2-4 o EICH crónico 21. Factores de riesgo asociados al trasplante Son múltiples los factores de riesgo asociados a los resultados del trasplante, son además sumativos y deben ser integrados para establecer el riesgo individual del paciente a la hora de indicar el trasplante. De ellos son relevantes: edad, estado y/o grupo de riesgo de la enfermedad; intervalo diagnóstico al trasplante; compatibilidad HLA. En general, la mortalidad relacionada con el trasplante aumenta con disminución de la supervivencia en: edad avanzada (progresivamente a partir de los 40 años); enfermedad avanzada; mayor tiempo desde el diagnóstico hasta la 12

18 Cuadernos de Hematología realización del trasplante; mayor disparidad HLA. Recientemente, el grupo de Seattle 14 ha demostrado y validado la importancia de definir índices de comorbilidad, con capacidad de predecir los resultados en pacientes sometidos a trasplante: The Haematopoietic cell Transplantation (HCT) comorbidity index (CI: índice de comorbilidad), basándose en el estudio de numerosas comorbilidades en más de 700 pacientes sometidos a trasplante y validado en 346 pacientes. Un alto índice de comorbilidad (>3 ó 4), implica una mortalidad no relacionada con la recaída del 40-43%. Dicho índice ha sido posteriormente validado en 2 cohortes de pacientes con diagnóstico de LAM, trasplantados en 2 centros (Fred Hutchison Cancer Research Center y MD Anderson Cancer Center), confirmando en ambos que el índice de comorbilidad puede predecir la mortalidad no relacionada con la recaída y demuestra su correlación con la edad del trasplante 14,15. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) La EICH origina una alta morbimortalidad tras el trasplante alogénico. Múltiples factores de riesgo han sido hasta ahora identificados en el desarrollo de EICH como son: disparidad HLA, edad del donante y del receptor, sexo del donante y receptor (así como paridad del donante en caso de las mujeres), aumento en la dosis de la irradiación corportal total (ICT), intensidad del esquema de acondicionamiento, profilaxis de EICH agudo, enfermedad de base, incompatibilidad ABO, esplenectomía, exposición previa a virus del grupo herpes, o descontaminación antibiótica del intestino. Pero la mayoría de estos factores de riesgo han sido identificados por pequeños grupos y habitualmente en un solo centro. El último gran registro que analizó los factores de riesgo asociados al desarrollo de EICH en pacientes con LAM o aplasia medular fue llevado a cabo por el IBMTS y publicado en Recientemente, el IBMTR (International Blood and Marrow Transplant Research) ha publicado 20 los factores de riesgo asociados al desarrollo de EICH agudo en pacientes (con diagnóstico: LAM, LMC; LLA) trasplantados en 260 centros internacionales entre 1995 y Los resultados confirman muchos de los factores de riesgo conocidos, pero descarta otros previamente identificados, así como identifica otros previamente no reportados. Quizás los factores de riesgo puedan estar cambiando en base a las nuevas técnicas y avances en el trasplante hematopoyético. Estos nuevos datos pueden facilitar la estimación del riesgo individualizado y plantear nuevas cuestiones en relación con la biología del trasplante. En este estudio, la incidencia acumulada de EICH agudo grados 2-4 fue del 35%. En el análisis multivariante, los factores de riesgo para el desarrollo de EICH grados 2-4 que han resultado significativos son: Ciclofosfamida-ICT/busulfánciclofosfamida: RR 1,4. 13

19 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Dra. Gabriela Rodríguez Macías Sangre periférica / médula ósea (edad años): RR 1,43. Edad >40 / edad años (receptores de MO): RR 1,44. LMC/LMA o LLA: RR 1,35. Raza blanca-negra / raza asiática-hispana: RR 1,54. Karnofsky: PS <90/PS : RR 1,27. Serología negativa para CMV en D y R/serología positiva de cualquiera de los dos: RR 1,20. Esclarecer los factores de riesgo puede ayudarnos a realizar una aproximación individualizada del riesgo de EICH agudo en cada paciente, pudiendo ser determinante tanto en la selección del donante como en las medidas terapéuticas a adoptar. Son múltiples los factores que determinan el éxito de un trasplante y múltiples son las áreas que requieren ser revisadas en la LAM del adulto. Conclusión El riego leucémico debe estar establecido en todos los pacientes; de forma paralela se debe establecer el riesgo del trasplante, en base a las características del paciente y del donante. Bibliografía 1. Löwemberg B, Downing JR, Burnett A et al. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 1999; 341: Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. French-American-Bristish (FAB) co-operative group. British Journal of Haematology 1976; 33(4): Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. World Health Organization Classification of neoplastic diseases of the haematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting Airlie House, Virginia, November J Clin Oncol 1999;17 (12): Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook 5.ª edition (2008). 5. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children s Leukemia Working Parties. Blood 1998;92: Lövemberg B. Diagnosis and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia-The Art of Distinction. N Engl J Med 2008;358: Cornelissen JJ and Löwemberg B. Role of Allogeneic Stem Cell Transplantation in current Treatment of Acute myeloid Leukemia. American Society of Hematology Education Program Book Lodewyck T, Cornelissen JJ. Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia: A Risk-Adapted Approach. Blood Rev 2008 Nov 1;22(6): Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations and gene-expression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular classification? Blood 2007;109:

20 Cuadernos de Hematología Renneville A, Roumier C, Biggio V et al. Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia: a review of literature. Leukemia 2008; 22: Cornelissen JJ et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007;109: Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR et al. A randomized investigation of high dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: A Southwest Oncology Group Study. Blood 1996;88: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. NCCN 2009 ( 14. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 2007;25: Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM et al. Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007;100: Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M et al. Donor natural killer cell allo recognition of missing self fin haploidetical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challengits predictive value. Blood 2007;110: Rocha V, Labopin M, Sanz G et al. Transplants of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adult with acute leukemia. N Engl JMed 2004;35 : Laughlin MJ, Eapen M, Rubinstein P et al. Outcomes after transplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N. Engl J Med 2004; 351: Brunstein CG, Aker KS, Wagner JE. Umbilical cord blood transplantation for myeloid malignancies. Curr Opin Hematol 2007;14(57): Hahn T, McCarthy PL, Zhang MJ et al. Risk factors for acute graft versus host disease after human leucocyte antigen identical sibling transplants for adults with leukemia. J Clin Oncol 2008; Martino R, Caballero MD, Pérez Simón JA et al for the AML and allopbsct subcommittees of the Spanish Group for Haematopoietic Transplantation (GETH) Evidence for a Graft-versusleukemia effect after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reducedintensity conditioning in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood 2002;100: Luznik L, O`Donnell PV, Symons HJ et al. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignances Using Nonmyeloablative Conditioning and High-dose, Posttransplantation Cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008;

21 Cuestionario Evaluación Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Cuál de las siguientes es una indicación estándar de trasplante alogénico? a Varón 25 años, con LAM-M1, t (16;16), en 1.ª RC, tras inducción, con hermana HLA idéntica b Mujer 45 años, LAM-M2 con cariotipo normal, FLT3 negativo/npm negativo, en 1.ª RC, no donante familiar idéntico, con DNE 8/8 c Mujer 40 años, LAM-M4 con inv 16, c-kit positiva, en 1.ª RC, tras inducción y hermano HLA idéntico d Varón 33 años, LAM-M4 con t (8;21), c-kit negativo, en 1.ª RC, con hermano HLA idéntico Cuál es la probabilidad de recaída tras alo-tph en pacientes con LAM de riesgo intermedio, tras alcanzar 1.ª RC? a 10-15% b 25-30% c 20-25% d 15-20% Cuál de las siguientes cifras se considera en la actualidad la celularidad mínima a infundir cuando se utiliza la SCU como fuente de progenitores hematopoyéticos para garantizar el éxito del trasplante? a CNT 2,5 x 10 7 y CD34 1,7 x 10 5 /kg b CNT 2 x 10 7 y CD34 1,5 x 10 5 /kg c CNT 1,5 x 10 7 y CD34 1,5 x 10 5 /kg d CNT 1,5 x 10 7 y CD34 2 x 10 5 /kg

22 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) Cuestionario 4 Cuál de los siguientes marcadores moleculares confiere buen pronóstico a la LAM con cariotipo normal? a NPM1 negativo b FLT3 positivo c CEBPA positivo d Ninguno de los anteriores 5 Cuál es la probabilidad de encontrar un donante idéntico para HLA- A,-B,-C,-DR y DQ (al ampliar el tipaje de alta resolución)? a 45-60% b 35-40% c 20-30% d 60-70% Respuestas correctas: 1. c 2. c 3. a 4. c 5. b

23 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica II Cuadernos de Hematología Dr. Jorge Gayoso Cruz Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

24 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Resumen La LPA es la LMA de mejor pronóstico en adultos en la actualidad. El ATRA y el ATO son la base del tratamiento diferenciador en la LPA. La combinación de ATRA y quimioterapia es la base del tratamiento inicial. Entre el 5 y el 30% de LPA recaen y precisan tratamiento de rescate. El ATO es el rescate de los pacientes recaídos tras tratamiento con ATRA. Los pacientes en segunda remisión molecular se benefician de autotrasplante. En pacientes con persistencia molecular es preferible el alotrasplante.

25 En pacientes sin posibilidad de trasplante, las combinaciones de ATRA, ATO y nuevos agentes permiten control prolongado de la enfermedad. Son necesarios estudios prospectivos que definan mejor las estrategias de rescate en las fases avanzadas de la LPA. Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica

26 Cuadernos de Hematología Introducción La Leucemia Aguda Promielocítica (LPA) es un subtipo característico dentro de las leucemias mieloblásticas (LMA), con morfología diferenciada (M3 de la clasificación FAB) y con un marcador genético diferencial: la traslocación recíproca entre los cromosomas 15 y 17 ó t(15;17) (q22; q21), que origina el gen de fusión PML-RARa por la yuxtaposición del gen de la leucemia promielocítica (PML) con el del receptor alfa del ácido retinoico (RARa), con excepcionales variantes como las t(11;17) y t(5;17) 1. Supone el 10-15% de las LMA del adulto y con frecuencia asocia coagulopatía de consumo con manifestaciones hemorrágicas o trombóticas de las que deriva la mayor parte de su morbimortalidad inicial. Es el paradigma del tratamiento diferenciador específico en las LMA desde el descubrimiento del papel del ácido transretinoico (ATRA) por el grupo de Shangai en la década de los 80 y posteriormente el papel del trióxido de arsénico (ATO) desde mediados de los 90. En la historia del tratamiento de la LPA se distinguen así 4 periodos: 1) la era pre-atra, desde los años 50 a 1985, cuando era considerada una enfermedad fatal y se conoció su sensibilidad a la quimioterapia, en especial las antraciclinas; 2) la introducción del ATRA, desde 1985 a finales de los 90, donde se inició y optimizó la incorporación del ATRA en el tratamiento diferenciador de la LPA; 3) la introducción del ATO desde mediados de los 90, y 4) el desarrollo de los esquemas de combinación de ATRA y ATO, junto a nuevos agentes en los últimos años (gemtuzumab ozogamicina, inhibidores de FLT3) 1. Tratamiento de primera línea en LPA El tratamiento de inducción de la LPA es altamente eficaz, especialmente cuando se manejan apropiadamente las complicaciones específicas 2. El grupo español PETHEMA ha sido uno de los más activos en el desarrollo de los esquemas de tratamiento en la LPA, con cuyos esquemas se han alcanzado excelentes resultados, comparables o superiores a los de otros grupos internacionales (tabla I). El tratamiento de inducción habitual en la LPA consiste en ATRA combinado con antraciclinas, con lo que en la actualidad se obtenienen tasas de remisión de la enfermedad en torno al 90%, con excepcionales casos de refractariedad y algo menos de un 10% de mortalidad tóxica 3,4 derivada de las manifestaciones hemorrágicas, infecciosas o del síndrome de diferenciación o síndrome del ATRA (tabla II) 5. Tras la inducción, se realiza un tratamiento de consolidación adaptado al riesgo en función de las cifras de leucocitos y plaquetas al diagnóstico (tabla III) donde se suceden ciclos de quimioterapia con antraciclinas y Ara-C combinados con ATRA y posteriormente los pacientes en situación de remisión molecular realizan tratamiento de 1

27 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Dr. Jorge Gayoso Cruz Tabla I Resultados del tratamiento de primera línea en LPA (Modificado de Wang ZY, Chen Z. Blood 2008;111(5): ) Año País Autor n RC% SLE% SG% 2002 EE.UU. Tallman y cols. 350 ATRA 70; DA (5a); 29 (5a) 69 (5a); 45 (5a) 2003 Francia Bourgeois y cols , (5a) 2002 Italia Avissati y cols ,3 EFS (n=268): 70 (5a 2004 España Sanz y cols (3a, LPA96), 90 (3a, LPA99) 2007 Japón Asou y cols ,5 (6a) 83,9 (6a) 2008 España Sanz y cols (5a, LPA99) 82 (5a, LPA99) RC: indica remisión completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global; EFS: supervivencia libre de evento; n: número de pacientes; a: años de seguimiento. Tabla II Causas de mortalidad en inducción (Modificado de: De la Serna y cols. Blood 2008;111(7): ) Variables significativas Riesgo de muerte en inducción (Odds Ratio) Causa de muerte Hemorragia Infección S. diferenciación Creatinina elevada 23,8 24,3 - - Leucocitos /µl 2, Blastos en SP /µl 3,3 4,4 - - Edad 60 años 4,4-11,0 - Sexo varón 2,8-5,1 - Coagulopatía (Sí vs. No), - 3,3 - - Fiebre (Sí vs. No) - - 3,9 - ECOG ,5 Albúmina baja ,1 Tabla III Estratificación de riesgo en la LPA (Grupo PETHEMA) Grupo de riesgo al diagnóstico Bajo Intermedio Alto Leucocitos <10.000/µl <10.000/µl /µl Plaquetas /µl <40.000/µl Indiferente 2

28 Cuadernos de Hematología mantenimiento alternante con metotrexato y 6-mercaptopurina combinados con ATRA durante un periodo de 2 años. Con este esquema el grupo español PETHEMA acaba de publicar los resultados actualizados del protocolo LPA99 en una amplia serie de 560 pacientes 4, donde la tasa de remisión completa fue del 91%, la incidencia de recaída a 5 años fue del 11% y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) alcanzó el 84% con un seguimiento medio de 65 meses. Estos resultados son superiores a los del estudio previo LPA96 3 y confirman la alta eficacia antileucémica, baja toxicidad y alto grado de cumplimiento de la estrategia ajustada al riesgo propuesta por el grupo 4. Monitorizacion molecular de la enfermedad residual En la LPA, el seguimiento molecular mediante técnicas de PCR a tiempo real (RT-PCR) de PML-RARa es básico para predecir y anticipar la recidiva hematológica. Diferentes series 6-9 han demostrado que la persistencia de PML-RARa por RT-PCR en muestras de seguimiento tras completar la fase de consolidación predice la recidiva de la enfermedad de forma inequívoca, no así tras la fase de inducción, donde la persistencia molecular de la enfermedad no ha mostrado trascendencia pronóstica 9. Adicionalmente, el tratamiento precoz de las situaciones de persistencia o recidiva molecular parece ser mejor que tras la recidiva hematológica. Así, en la serie del grupo PETHE- MA 6 sobre 52 casos analizados, el 88% de pacientes tratados en situación de recidiva molecular alcanzaron una segunda remisión molecular frente al 58% de respuestas moleculares de los pacientes tratados tras la recidiva hematológica y los pacientes tratados en remisión molecular tuvieron una mayor supervivencia global a 5 años (64% vs. 24%) y una menor incidencia de recaídas a 5 años (30% vs. 64%) que los tratados en recidiva hematológica. Tratamiento de rescate Globalmente, alrededor del 20% de los pacientes con LPA van a recaer tras una etapa inicial de control de la enfermedad 10. Tras documentar la persistencia de enfermedad molecular o en las situaciones de recidiva hematológica o molecular, el tratamiento de rescate de la LPA se basa en el trióxido de arsénico (ATO), solo o en combinación con ATRA 10,11. La administración de un ciclo de inducción con ATO induce remisiones moleculares en el 45-50% de los pacientes, que se amplían al 80-85% tras 1-2 ciclos de consolidación, con baja toxicidad y menor mielotoxicidad que con los esquemas de ATRA con quimioterapia 10. De esta manera, un gran número de pacientes con LPA en recidiva pueden ser rescatados para un eventual esquema de intensificación, ya sea con trasplante alogénico o autólogo, en función, respectivamente, de la persistencia o no de enfermedad molecular, por lo que desde hace años se considera al ATO como un puente hacia el trasplante 11. 3

29 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Dr. Jorge Gayoso Cruz Papel del trasplante en la LPA: auto vs. alo El papel del trasplante en la LPA, en especial el alogénico, ha cambiado drásticamente en los últimos años debido a la eficacia de los tratamientos de rescate: es discutido en primera remisión y se suele restringir a los pacientes en situación de segunda remisión o sucesivas. Sólo excepcionalmente, en pacientes jóvenes con persistencia molecular de la enfermedad tras la fase de consolidación y con donante hermano HLA idéntico, se contempla la posibilidad de realizar un trasplante alogénico en situación de primera remisión. Este hecho deriva de la controversia entre favorecer el efecto de injerto contra leucemia frente al riesgo de mortalidad relacionada con el procedimiento, como ahora vamos a desarrollar. No existen estudios prospectivos que comparen el trasplante autólogo frente al alogénico en LPA, como tampoco existen series que valoren la eficacia de los acondicionamientos submieloablativos o mini-trasplantes. Un reciente estudio retrospectivo europeo 13 compara la evolución de los pacientes que recibieron un trasplante autólogo o alogénico en segunda remisión. Entre 122 pacientes que recayeron en diferentes ensayos, 73 (60%) recibieron un trasplante, autólogo en 50 y alogénico en 23. La supervivencia global a 7 años fue mejor en el grupo de trasplante autólogo frente el alogénico (59,8% vs. 51,9%), mientras que las diferencias en supervivencia libre de recaída y libre de evento no fueron significativas (79,4% vs. 92,3% y 60,6% vs. 52,2%, respectivamente). Esto se debió fundamentalmente a una mayor mortalidad relacionada con el procedimiento en el alogénico respecto al autólogo (39% vs. 6%). Los pacientes no trasplantados alcanzaron supervivencias libres de recaída, evento y global a 7 años (38, 30,4 y 39,5%, respectivamente) inferiores a ambos grupos de trasplante, con lo que se concluye en este trabajo que el trasplante autólogo es muy eficaz en LPA si se realiza en remisión molecular y el alogénico produce pocas recaídas pero se acompaña de mayor toxicidad. La mayor serie publicada es un estudio retrospectivo del EBMT 14 donde se analizan los resultados de 624 casos de LPA trasplantados después de 1993 en primera o segunda remisión completa con auto o alotrasplante. En primera remisión, la SLE alcanzó el 69% para el trasplante autólogo y el 68% para el trasplante alogénico, compensándose una mayor incidencia de recaídas tras el autólogo (21% vs. 12%) con la mayor mortalidad relacionada con el alogénico (10% vs. 20). En segunda remisión, la SLE fue del 51% para el autólogo frente al 59% del alogénico. Entre los autólogos en primera remisión, la mayor incidencia de recaídas se asoció a un menor tiempo entre el diagnóstico y el trasplante (<7,6 meses) y la mortalidad se incrementó entre los pacientes mayores (>47 años), mientras que en los realizados en segunda remisión, un mayor tiempo entre el diagnóstico y el trasplante (>18 meses) se asoció con mejor SLE y menor incidencia de recaídas. En los alogénicos en prime- 4

30 Cuadernos de Hematología ra remisión, los pacientes jóvenes (<33 años) tuvieron una mejor SLE (78%) y una menor mortalidad relacionada con el trasplante (10%), mientras que en los casos trasplantados en segunda remisión el uso de sangre periférica se asoció a menor mortalidad relacionada con el procedimiento y las mujeres como receptoras, las parejas mujer donante-paciente varón y los casos trasplantados antes de 1997 se asociaron con menor incidencia de recaídas 14. Otros grupos, como el de Nagoya, han revisado recientemente su casuística de forma retrospectiva en pacientes trasplantados en segunda o tercera remisión, tratando de comparar los resultados del autotrasplante con el alotrasplante 15. Entre los 28 casos analizados (15 autólogos y 13 alogénicos), la SLE a los 4 años alcanzó el 69% en los autólogos frente al 46% en los alogénicos, con supervivencia global también favorable al autólogo (75,8% vs. 46,2%) aunque las diferencias no resultaron significativas debido a lo corta de la serie. Finalmente, cabe destacar el papel del trasplante alogénico en los pacientes pediátricos, en los que diferentes grupos 16,17 recomiendan su realización en segunda remisión debido a la baja toxicidad y eficacia a largo plazo en el control de la enfermedad. Las recomendaciones más actuales publicadas 18,19 contemplan incluso la posibilidad de administrar tratamientos de rescate sucesivos (ATO, gemtuzumab ozogamicina o combinaciones) en aquellos casos que no dispongan de un donante, no alcancen una remisión molecular previa a la colecta de progenitores o en pacientes no candidatos a trasplante. Sin embargo, la opción de un trasplante autólogo en situación de remisión molecular constituye una posibilidad accesible a gran número de pacientes con baja toxicidad. En este contexto se hacen necesarios estudios prospectivos que comparen la eficacia y resultados de estas distintas estrategias en el manejo de las fases avanzadas de la LPA. Tabla IV Recomendaciones de tratamiento en LPA en recaída INDUCCIÓN: ATO (0,15 mg/kg/día hasta RC ó 50 días) CONSOLIDACIÓN: 1-2 ciclos ATO (0,15 mg/kg/día, días 1-5 x 5 semanas) TRAS CONSOLIDACIÓN: Si PCR negativo y elegible para TPH: auto o alotrasplante Si PCR negativo y no elegible para TPH: ATO + ATRA Si PCR positivo y donante disponible: alotrasplante (familiar o DNE) Si PCR positivo y no elegible para TPH: ATO + ATRA o ensayo (gemtuzumab ozogamicina, inhibidores de FLT3) 5

31 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Dr. Jorge Gayoso Cruz Conclusiones En los últimos 20 años, la LPA ha pasado a ser la leucemia aguda de mejor pronóstico en los adultos con la introducción sucesiva del ATRA y el ATO en los tratamientos de inducción, consolidación y rescate. La alta eficacia de estos agentes ha colocado al trasplante como una herramienta terapéutica a emplear en etapas avanzadas de la enfermedad, habitualmente en una minoría de pacientes respecto a otras LMA. El desarrollo de esquemas de combinación y nuevos agentes (gemtuzumab ozogamicina, inhibidores de FLT3) en este contexto hace necesario realizar estudios prospectivos que comparen la eficacia y resultados de las diferentes estrategias. Bibliografía 1. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood 2008;111(5): MA Sanz, MS Tallman and F Lo-Coco. Tricks of the trade for the appropiate management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 2005;105(8): Sanz MA, Martín G, González M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 2004;103(4): Sanz MA, Montesinos P, Vellenga E et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood 2008;112(8): de la Serna J, Montesinos P, Vellenga E et al. Causes and prognostic factors of remission induction failures of patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicine. Blood 2008;111(7): Esteve J, Escoda L, Martín G et al. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): Benefit of an early intervention. Leukemia 2007;21: Grimwade D, Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002;16(10): Grimwade D. The significance of minimal residual disease in patients with t(15;17). Best Pract Res Clin Haematol 2002;15(1): Santamaría C, Chillón MC, Fernández C et al. Using quantification of the PML-RARalpha transcript to stratify the risk of relapse in patients with acute promyelocytic leukemia. Haematologica 2007;92(3): Sanz MA, Fenaux P, Lo Coco F. European APL Group of Experts. Arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. A review of current evidence. Haematologica 2005;90(9): Leoni F, Gianfaldoni G, Annunziata M, Fanci R, Ciolli S, Nozzoli C, Ferrara F. Arsenic trioxide therapy for relapsed acute promyelocytic leukemia: a bridge to transplantation. Haematologica 2002;87(5):

32 Cuadernos de Hematología Nabhan C, Mehta J, Tallman MS. The role of bone marrow transplantation in acute promyelocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 2001;28(3): de Botton S, Fawaz A, Chevret S et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 2005;23(1): Sanz MA, Labopin M, Gorin NC et al. Hematopoietic stem cell transplantation for adults with acute promyelocytic leukemia in the ATRA era: a survey of the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2007;39(8): Kohno A, Morishita Y, Iida H et al. Hematopoietic stem cell transplantation for acute promyelocytic leukemia in second or third complete remission: a retrospective analysis in the Nagoya Blood and Marrow Transplantation Group. Int J Hematol 2008;87(2): Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D et al. Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 2004 Nov;34(9): Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV et al. Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2008 Jul;14(7): Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20(1): Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al. Guidelines on the management of acute promyelocytic leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2008 Sep 23. 7

33 Cuestionario 1 Evaluación Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Las causas fundamentales del fracaso en el tratamiento de inducción de la LPA son: a Las infecciones b Las hemorragias c El síndrome de diferenciación o síndrome del ATRA d Todas las anteriores 2 Respecto al ATRA y su utilidad en la LPA, es cierto que: a Su uso en LPA se desarrolló en Shangai b Ha convertido a la LPA en la LMA de mejor pronóstico c Corrige la coagulopatía asociada a LPA en horas d Todas las anteriores 3 Respecto al trasplante alogénico en la LPA, es cierto que: a La SG es mayor que con el autólogo b En la LPA no existe efecto injerto contra leucemia c La mortalidad tóxica es mayor que con el autólogo d Todas las anteriores

34 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Aguda Promielocítica Cuestionario 4 El trasplante autólogo en la LPA en segunda remisión se recomienda en: a Pacientes jóvenes en remisión molecular b Pacientes mayores con persistencia molecular c Pacientes jóvenes con persistencia molecular d Ninguno de los anteriores 5 El trasplante alogénico en la LPA debe considerarse en todos los siguientes casos excepto en: a Primera remisión en pacientes jóvenes sin remisión molecular b Cualquier paciente con donante sin remisión molecular tras ATO c Pacientes mayores en remisión molecular d Pacientes pediátricos sin remisión molecular Respuestas correctas: 1. d 2. d 3. c 4. a 5. c

35 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda III Cuadernos de Hematología Dr. Javier Anguita Velasco Dra. Ana Pérez Corral Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

36 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Resumen En la actualidad, el progreso en el tratamiento de la LLA se ha dirigido hacia tratamientos más específicos adaptados a la edad y a los factores clínico-biológicos propios de la enfermedad, lo que se denomina tratamiento adaptado al riesgo. La LLA es una enfermedad heterogénea y su pronóstico varía teniendo en cuenta la edad del enfermo y las diferentes características clínicas, inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en la LLA, Philadelphia negativa, en 1.ª remisión completa está indicado en los pacientes de alto riesgo y en los de riesgo estándar, pero con enfermedad residual mínima positiva en algún momento después del tratamiento de inducción. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en la LLA Philadelphia positiva se considera una opción terapéutica de primera línea junto con el empleo de inhibidores de la tirosinquinasas. El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos no ha mostrado ventajas sobre la quimioterapia intensiva actual en la mayoría de los grandes estudios prospectivos y metaanálisis.

37 La leucemia linfoide aguda de células B maduras, L3 de la FAB o tipo Burkitt tratada con los protocolos específicos actuales no se beneficia del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos al menos en 1.ª RC. Los escasos estudios disponibles demuestran similares resultados entre los trasplantes alogénicos de progenitores hematopoyéticos de donante emparentado y no emparentado HLA idéntico, en el contexto de la LLA. El trasplante de acondicionamiento reducido es una opción razonable en aquellos pacientes mayores o con contraindicación de trasplante mieloablativo. Los trasplantes alogénicos de donantes alternativos, progenitores de la sangre de cordón umbilical y haploidénticos, no han sido evaluados en grandes estudios prospectivos, aunque los datos publicados muestran su factibilidad y algunos resultados favorables cuando no se dispone de donante HLA idéntico emparentado o no. Es posible que un futuro cercano los resultados del tratamiento de la LLA en los adultos jóvenes mejoren gracias a la aplicación de los protocolos utilizados en la población pediátrica. Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda

38 Cuadernos de Hematología Introducción La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) está caracterizada por una proliferación clonal, acumulación e infiltración en diferentes órganos por parte de células linfoides inmaduras en distintos estados madurativos de la médula ósea. La LLA representa la leucemia más frecuente de la población pediátrica y en los adultos tiene su mayor incidencia a los 50 años, con un incremento progresivo con la edad. La LLA ha servido como modelo de enfermedad neoplásica curable con quimioterapia durante las últimas décadas (sobre todo en la población infantil), la supervivencia global a los 5 años en la población adulta oscilaba entre un 30 y un 40% en la década de los 90. Los progresos en los porcentajes de curación obtenidos durante los últimos años se han debido a un diagnóstico más correcto, el empleo de regímenes de poliquimioterapia intensivos, especial atención al tratamiento de los santuarios como el Sistema Nervioso Central y, al empleo en el momento apropiado del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-tph). En la actualidad el tratamiento de la LLA se ha dirigido hacia tratamientos más específicos adaptados a la edad y a los factores biológicos propios de la enfermedad, a lo que se denomina tratamiento adaptado al riesgo. Estas estrategias terapéuticas dirigidas han conseguido incrementar las tasas de supervivencia global a los 5 años, llegando hasta el 50-60% en algunos estudios. Este progreso refleja que la LLA es una enfermedad heterogénea, y que su pronóstico varía teniendo en cuenta la edad del enfermo y las diferentes características clínicas, inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares. Factores pronósticos De forma clásica y general se han considerado factores de mal pronóstico de la LLA una edad mayor de sesenta años, leucocitosis mayor de /µl (en línea B) y mayor de /µl, en línea T, ausencia de masa mediastínica, infiltración del Sistema Nervioso Central, ciertos inmunofenotipos al diagnóstico como el pro-b o el pro-t y T madura, pobre estado general al diagnóstico, y alteraciones citogenéticas como el cromosoma Philadelphia positivo, la t(4;11) o la t(1;19). Adicionalmente también confieren mal pronóstico aquellos pacientes que requieren más de 4 semanas para conseguir la remisión o que presentan una enfermedad residual mínima positiva demostrada por citometría de flujo o por estudios moleculares después de la inducción o de la consolidación. En la tabla I se exponen los factores pronósticos actuales más importantes. De los resultados de los grandes estudios multicéntricos aleatorizados se han generado los protocolos específicos actuales adaptados al riesgo y al tipo de enfermedad clinicobiológica. Así, la LLA tipo Burkitt (fenotipo B maduro, t[8;14]) se trata con protocolos cortos e intensivos de poliquimioterapia a los que recientemente se ha añadido rituximab, 1

39 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Dr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral Tabla I Factores pronósticos de la LLA Factor Favorable Desfavorable Edad años >50 años Leucocitos (x µl) < Fenotipo* > LLA-B > LLA-T Pro-B, Pro-T, T-madura Citogenética Respuesta al tratamiento Enfermedad residual mínima Hiperdiploidía >50 cromosomas, del 9p Rápida objetivada en día +14 Negativa después de la inducción y consolidación Hipodiploidía, t(4;11), t(9;22), cariotipo complejo, t(1;19), -7/+8 Lenta en el día +14 y a las 4 semanas de la inducción Positiva tras la inducción o en cualquier punto posterior * Pierde su significación en los análisis multivariantes alcanzando tasas de remisión completa (RC) cercanas al 80-90% y una supervivencia (SG) del 70%. De igual forma, la LLA con cromosoma Philadelfia positivo, con la combinación de imatinib más poliquimioterapia y alo- TPH ha pasado de tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLE) inferiores al 20% a un 50%. Fuera de estos dos subtipos queda la LLA de riesgo estándar o intermedio y la de riesgo alto. Aunque pueden variar según los estudios, de los análisis multivariantes se reconocen como enfermos de riesgo alto al diagnóstico aquellos mayores de 30 años, leucocitos mayores de /µl, y alteraciones citogenéticas en 11q23 (MLL) o demostración del reordenamiento ALL1/AF4. Los factores pronósticos que definen riesgo alto relacionados con la respuesta al tratamiento son la existencia de más de un 10% de blastos en la médula del día 14 (se incluyen los pacientes de riesgo estándar) y persistencia de niveles de enfermedad residual mínima al final de la inducción y la consolidación 1. Estudios recientes pendientes de confirmar en series más grandes de forma prospectiva han identificado un grupo de enfermos formado por los adultos jóvenes (entre 15 y 30 años) que obtienen tasas de SG del orden del 60-70% cuando se tratan con los protocolos de base pediátrica 2,3. LLA del adulto. Riesgo estándar La quimioterapia convencional alcanza en este grupo de riesgo tasas de remisión completa de alrededor del 80% y de SLE de 60-70% 2. La quimioterapia estándar incluye normalmente una fase de inducción con glucocorticoides, vincristina y 2

40 Cuadernos de Hematología antraciclinas. La L-asparaginasa se utiliza también dentro de algunos protocolos de inducción, aunque debe tenerse en cuenta su posible toxicidad hepática y la producción de hipofibrinogenemia, sobre todo al ser usada en combinación con esteroides. La ciclofosfamida parece ser útil administrada de forma previa. En la fase de consolidación se combinan varios fármacos entre los que se encuentran el metotrexato a altas dosis, la citarabina a altas dosis, fármacos utilizados en la inducción, como antraciclinas, y otros como el VP-16. Los protocolos pediátricos incluían siempre L-asparaginasa en la fase de consolidación, lo que ha sido adaptado a algunos protocolos de adultos como el del grupo español PETHEMA. Durante este periodo, la L-asparaginasa suele tener menor toxicidad. En adultos se sigue recomendando continuar con una fase de mantenimiento, que normalmente se alarga hasta los dos años de duración completa del tratamiento. Algunos esquemas realizan también durante este periodo reinducciones con drogas como vincristina y prednisona. Todos los intentos de omitir la fase de mantenimiento han empeorado los resultados de (SLE) hasta un 18-28% 1, aunque algún grupo valora en sus estudios en marcha la posibilidad de utilizar el estudio de enfermedad residual mínima para decidir sobre él (GMALL). En general, en este grupo de riesgo no se recomienda en la actualidad realizar un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en primera RC (ver tabla II). Para que el alo-tph en primera RC en LLA mejore la supervivencia global frente a la quimioterapia convencional se debe mantener un balance adecuado entre la disminución del riesgo de recaída que proporciona y la mortalidad relacionada con el propio tras- Tabla II Indicaciones del trasplante alogénico adaptadas al riesgo Riesgo LLA riesgo estándar LLA alto riesgo LLA Philadelphia+ Indicaciones de trasplante alogénico 2 RC Refractariedad EMR positiva 1 RC 2 RC y siguientes Refractariedad 1 RC 2 RC y siguientes Refractariedad LLA: leucemia linfoide aguda; 1 RC: primera remisión completa; 2 RC: segunda remisión completa; EMR: enfermedad mínima residual 3

41 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Dr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral plante. En general, se debería realizar un alo-tph en primera remisión completa en todos aquellos subgrupos de LLA con supervivencia global (SG) menor del 40% con quimioterapia convencional y no sería recomendable su indicación si la SG es mayor de 50% 1. En general, aquellos estudios prospectivos llevados a cabo con la indicación de alo-tph en primera RC en todos aquellos pacientes con donante familiar no han conseguido demostrar de forma global (en todos los grupos de riesgo) la superioridad frente a la quimioterapia convencional, con SG similar a los estudios realizados sólo con quimioterapia, probablemente por el insuficiente impacto de la escasa proporción de pacientes a los que se les pudo realizar el trasplante (11-38%) 4,5. Aun así, la evolución de los pacientes trasplantados parecía algo mejor que la de los no trasplantados. En cuanto al autotrasplante, varios estudios aleatorizados no encuentran diferencias significativas entre la realización de autotrasplante en primera RC y el tratamiento con quimioterapia convencional, tanto en riesgo estándar como en alto riesgo 4-6. A la vista de estos datos, la única ventaja que éste ofrecería a los pacientes es la menor duración global del tratamiento. Sin embargo, el último gran estudio prospectivo, que analiza pacientes 7, demuestra de forma estadísticamente significativa, mejor SG (62% vs. 52%) en aquellos pacientes de riesgo estándar trasplantados en primera RC con donante familiar idéntico que en aquellos tratados con quimioterapia por ausencia de donante familiar. Este grupo consideraba pacientes de riesgo estándar aquellos con menos de 35 años, ausencia de hiperleucocitosis y Philadelphia negativos. Este mismo estudio, en contra de los anteriores, también obtiene peor SG con el autotrasplante que con la quimioterapia convencional. Aquellos pacientes con enfermedad residual mínima positiva en puntos clave como postinducción y/o postconsolidación según los protocolos o con positivización en cualquier momento del tratamiento, pasarían a ser considerados de alto riesgo. LLA del adulto. Riesgo alto Varios estudios aleatorizados han demostrado la superioridad del alo- TPH frente a la quimioterapia convencional y el autotrasplante en este grupo de riesgo 4,5. Otros, como el último estudio publicado por los grupos inglés y americano 7, no alcanzan significación estadística, aunque sí observan mejor SG con el trasplante (41% vs. 35%), y menor tasa de recaída (37% vs. 63%). Tanto una revisión como un metaanálisis, ambos realizados en el ,9, recomiendan, basándose en la evidencia publicada, el alo-tph en primera RC en los pacientes de alto riesgo (ver tabla II). Se han publicado SLE de hasta 40-60% en estos pacientes trasplantados en primera RC 10. La mortalidad relacionada con el trasplante en los estudios multicéntricos oscila entre 9 y 29%. 4

42 Cuadernos de Hematología En general, los datos de los registros internacionales (IMBTR) y de los últimos estudios prospectivos realizados publican supervivencias similares (40-50%) entre los trasplantes de donantes emparentados y no emparentados 1. Los regímenes de acondicionamiento suelen basarse en el uso de irradiación corporal total (ICT) y ciclofosfamida (Cy). La sustitución de la ICT por busulfán (Bu) ha demostrado ser factible y útil en éstos pacientes, si bien el registro IBMTR arroja datos de mejor SLE con Cy-ICT (55%) que con BuCy (40%), con similar riesgo de recaída. El uso de busulfán intravenoso, con menor toxicidad, podría eliminar esta ventaja. Algunos grupos han sustituido la Cy-ICT por etopósido (VP)-ICT con buenos resultados, con mortalidad relacionada con el trasplante superponible, igualdad en términos de recaída, SG y SLE en primera RC y cierta ventaja del VP en segunda RC 10. LLA del adulto Philadelphia+ En los últimos años, la introducción de los inhibidores de tirosinquinasa, imatinib, en la inducción y consolidación en estos pacientes ha demostrado mejorar las tasas de RC frente a controles históricos 11. Además aumentan el número de pacientes que llegan a realizarse un alo-tph. También pueden ser útiles en el periodo postrasplante, sobre todo en aquellos pacientes con enfermedad residual positiva. El dasatinib, inhibidor de segunda generación, tiene además actividad frente a la familia de quinasas Src, que también intervienen en la patogenia de la enfermedad. Con él se consiguen respuestas hematológicas en un 42% en aquellos pacientes refractarios a imatinib 11. La mayoría de los grupos internacionales recomiendan realizar un alo- TPH en primera RC en este grupo de pacientes (tabla II). En los estudios publicados, con el alo-tph en primera RC se obtienen SG mejores que las esperadas sólo con quimioterapia convencional (10-20%), desde un 27% hasta un 65% 11,12. Dombret y cols. 13, demuestra una menor tasa de recaída con alo-tph en primera RC (50% vs. 90%), y aportan la evidencia de que la existencia de un donante predice de forma independiente en éstos pacientes la duración de la remisión. Al igual que en el apartado anterior, hay que tener en cuenta que la supervivencia de los trasplantes de donante emparentado y no emparentado es similar también en este grupo de pacientes 1,13. Sin embargo, a pesar de que la recomendación de realizar un alo-tph en estos pacientes es clara, la alta mortalidad de este tipo de procedimientos en pacientes mayores puede reducir el beneficio en la SG. No está claro cuál es el límite de edad en el que esto se produce, pero extrapolando datos sobre la LLA no Philadelphia, podría ser tan bajo como 35 ó 40 años 11. En cuanto a los acondicionamientos, la evidencia publicada sugiere que aquellos basados en TBI combinada 5

43 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Dr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral con ciclofosfamida o etopósido son la mejor opción en pacientes jóvenes Philadelphia positivos en primera RC 11. Segunda RC y refractariedad al tratamiento En leucemias refractarias y segunda RC la evidencia publicada es que el alo-tph es superior a la quimioterapia convencional, con resultados similares entre donante emparentado y no emparentado. El autotrasplante no ofrece mejoría respecto a la quimioterapia 8. La LLA es refractaria en un 10-15% de los casos. El alo-tph alcanza remisión completa y control a largo plazo de la enfermedad en el 20%, con recaída de hasta el 70% 10. Tras una recaída, se pueden obtener remisiones con esquemas de reinducción similares a los de primera línea o con otros basados en citarabina a altas dosis, antraciclinas o drogas nuevas como la clofarabina; sin embargo, estas remisiones son de corta duración. El IBMTR publica SLE de un 35-40% con alo-tph de donante emparentado en segunda RC, y sólo de un 10-20% si no se ha alcanzado remisión tras la recaída. En pacientes Philadelphia positivos, la SLE a los 2 años tras un alo-tph en segunda o tercera RC y en refractariedad, es tan baja como un 17 y 5%, respectivamente (12). Los inhibidores tirosinquinasa de segunda generación pueden ser otra opción en esta situación. De observaciones como la menor recaída en presencia de enfermedad injerto contra huésped, o en alo-tph frente a un trasplante singénico, o la mayor tasa de recidivas en trasplantes con injertos desprovistos de linfocitos T, se deduce que el efecto injerto contra tumor parece ser activo en esta enfermedad. Sin embargo, la respuesta a las infusiones de linfocitos del donante tras la recaída es escasa, requiriendo citorreducción previa sin buenos resultados 10. Alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida Hay pocos datos sobre el trasplante de intensidad reducida en pacientes con LLA. Los estudios publicados incluyen pocos pacientes, aunque algunos demuestran una ligera mejoría en la supervivencia con respecto a la quimioterapia. El grupo europeo EBMT ha publicado recientemente con 97 pacientes una SLE de 42% en primera RC 14. En conjunto, el trasplante de intensidad reducida es una alternativa razonable en aquellos pacientes con enfermedades de alto riesgo de recaída y en los que se prevé una mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) demasiado elevada por razones de edad o estado general (ver tabla III). Alo-TPH de donante alternativo En general, no hay evidencias suficientes para recomendar el uso de fuentes alternativas para el alo-tph en pacientes con LLA en la práctica clínica habitual 11. 6

44 Cuadernos de Hematología Tabla III Edad recomendada para cada modalidad de trasplante alogénico Tipo de trasplante Trasplante de DE mieloablativo Trasplante de DNE mieloablativo Trasplante de intensidad reducida Trasplante de SCU/haploidéntico Indicación según edad <50 años sin comorbilidad que contraindique trasplante* <50 años sin comorbilidad que contraindique trasplante y ausencia de DE* Valorar si indicación de trasplante y: años <50 con comorbilidades que contraindiquen trasplante ablativo* Valorar si indicación de trasplante y siempre según experiencia del centro, si: <50 años y ausencia de DE/DNE* <50 años si urgencia del trasplante no permite esperar búsqueda de DNE* DE: donante emparentado; DNE: donante no emparentado; SCU: sangre de cordón umbilical. *La edad límite para trasplante alogénico es variable según los centros trasplantadores, siendo en algunos tan baja como de 40 años y llegando en otros hasta los 55 años. En adultos, la sangre de cordón umbilical (SCU) tiene limitaciones derivadas de la baja celularidad de las unidades respecto al peso del paciente, aunque diferentes estrategias para superar estas dificultades como el trasplante con 2 unidades de cordón está obteniendo buenos resultados. Se han publicado dos grandes estudios multicéntricos comparando el trasplante de SCU en pacientes adultos con LLA con el trasplante alogénico de donante no emparentado (DNE), con resultados contradictorios. El IBMTR 15 obtiene mejor SG con DNE versus SCU (35% vs. 26%), mientras que el EBMT obtiene similares SG, MRT y recaída con ambas fuentes 16. Estudios japoneses 17, sin embargo, han publicado mejor evolución con trasplante de SCU frente a DNE. Un metaanálisis 18 concluye que ambas fuentes tendrían similar SLE estimada. Por tanto, el trasplante de SCU es un procedimiento a valorar en pacientes con indicación de trasplante, teniendo en cuenta el peso, el riesgo de recaída y agresividad de la enfermedad y, sobre todo, la experiencia del centro trasplantador 19. El trasplante haploidéntico tiene las principales ventajas de que prácticamente el 100% de los pacientes disponen de un donante de estas características y además de forma inmediata. Las mejores supervivencias publicadas en pacientes con LLA y trasplante haploidéntico en RC es de 28% 20. Aunque hay pocos casos publicados, diferentes grupos han 7

45 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Dr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral demostrado que este tipo de trasplantes son factibles. Las mayores complicaciones son la enfermedad injerto contra huésped en aquellos grupos que hacen trasplante con productos no manipulados, y la lenta reconstitución inmune en trasplantes con depleción de células T. En este tipo de trasplante, la alorreactividad NK en dirección donante contra receptor mejora el efecto injerto contra leucemia, mejora el prendimiento, y previene la enfermedad injerto contra huésped. LLA tipo Burkitt Este subtipo de enfermedad requiere un tratamiento basado en el uso de regímenes de quimioterapia cortos e intensivos, que incluyen las mismas drogas usadas en el resto de subtipos de LLA (ciclofosfamida, vincristina, antraciclinas, altas dosis de metotrexato y citarabina, y otras como etopósido o ifosfamida). El uso del anticuerpo monoclonal anti-cd20 en combinación con la quimioterapia ha aumentado las tasas de SG el 80-89% 21,22. Algunos estudios han explorado el papel del trasplante autólogo en primera RC en estos pacientes, demostrando resultados comparables o sólo discretamente mejores en cuanto a la supervivencia respecto a los regímenes basados sólo en quimioterapia 22. Los resultados del alo- TPH sólo se han revisado en series retrospectivas, mostrando bajas tasas de recaída pero mayor mortalidad derivada del propio trasplante. De hecho, la existencia de efecto injerto contra leucemia en estos pacientes aún no está aclarada 22. Bibliografía 1. Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006: Ribera JM, Oriol A, Sanz MA, Tormo M, Fernández-Abellán P, del Potro E et al. Comparison of the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia with the Programa Español de Tratamiento en Hematología pediatricbased protocol ALL-96. J Clin Oncol 2008;26: Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, Stevenson K, Loh ML, Asselin BL et al. Favorable outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocols. J Clin Oncol 2007;25: Thiebaut A, Vernant JP, Degos L, Huguet FR, Reiffers J, Sebban C et al. Adult acute lymphocytic leukemia study testing chemotherapy and autologous and allogeneic transplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14: Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P, Marie JP, Fillet G et al. Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia and non-hodgkin's lymphoma for patients <or=50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial. Haematologica 2004;89: Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C, Parody R, Hernández-Rivas JM, Moreno MJ et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as 8

46 Cuadernos de Hematología post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica 2005;90: Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fielding AK et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008;111: Hahn T, Wall D, Camitta B, Davies S, Dillon H, Gaynon P et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12: Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a metaanalysis. Cancer 2006;106: Stein A, Forman SJ. Allogeneic transplantation for ALL in adults. Bone Marrow Transplant 2008;41: Fielding AK, Goldstone AH. Allogeneic haematopoietic stem cell transplant in Philadelphiapositive acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant 2008;41: Ottmann OG, Wassmann B. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005: Dombret H, Gabert J, Boiron JM, Rigal-Huguet F, Blaise D, Thomas X et al. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemiaresults of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 2002;100: Mohty M, Labopin M, Tabrizzi R, Theorin N, Fauser AA, Rambaldi A et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2008;93: Cornetta K, Laughlin M, Carter S, Wall D, Weinthal J, Delaney C et al. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11: Rocha V, Labopin M, Sanz G, Arcese W, Schwerdtfeger R, Bosi A et al J. Transplants of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with acute leukemia. N Engl J Med 2004;351: Takahashi S, Iseki T, Ooi J, Tomonari A, Takasugi K, Shimohakamada Y et al. Single-institute comparative analysis of unrelated bone marrow transplantation and cord blood transplantation for adult patients with hematologic malignancies. Blood 2004;104: Hwang WY, Samuel M, Tan D, Koh LP, Lim W, Linn YC. A meta-analysis of unrelated donor umbilical cord blood transplantation versus unrelated donor bone marrow transplantation in adult and pediatric patients. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13: Bachanova V, Weisdorf D. Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia: a review. Bone Marrow Transplant 2008;41: Aversa F. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia in adults: experience in Europe and the United States. Bone Marrow Transplant 2008;41: Oriol A, Ribera JM, Bergua J, Giménez Mesa E, Grande C, Esteve J et al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma: comparison of results in human immunodeficiency virus-infected and noninfected patients. Cancer 2008;113: Yustein JT, Dang CV. Biology and treatment of Burkitt's lymphoma. Curr Opin Hematol 2007; 14:

47 Cuestionario Evaluación Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Los protocolos actuales para el tratamiento de la LLA se consideran adaptados al riesgo por: a Porque son mucho más intensivos según los factores pronósticos al diagnóstico b Porque sólo tienen en cuenta los factores pronósticos al diagnóstico c La respuesta al tratamiento no es tenida en cuenta en los modernos protocolos utilizados actualmente d El tratamiento actual está dirigido a factores pronósticos al diagnóstico, biológicos propios de la enfermedad y de respuesta al tratamiento Las tasas de SG actuales, considerando los tratamientos actuales dirigidos según las características clínico-biológicas de los enfermos con LLA, están próximas a: a En torno a un 50-60% de SG b En torno a un 10-20% de SG c En torno a un 70-80% de SG d En torno a un 30-40% de SG Cuál de los siguientes factores de riesgo no ha mostrado significación estadística en la mayoría de los análisis multivariantes de los principales estudios aleatorizados? a La edad mayor de 30 años b Leucocitos mayores de /µl c Perfil inmunofenotípico d Alteraciones citogenéticas como el reordenamiento ALL1/AF4

48 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Aguda Cuestionario En relación con los pacientes con LLA de riesgo estándar 4 a No se recomienda en general realizar un alo-tph en 1.ª RC b El alo-tph estaría indicado en los casos de enfermedad residual mínima positiva después de la consolidación c En adultos jóvenes, el uso de regímenes de base pediátrica parece mejorar las de supervivencia d Todas las anteriores son ciertas 5 Con respecto al trasplante de acondicionamiento reducido en los pacientes con LLA: a Está demostrado que no existe efecto injerto contra leucemia en esta enfermedad, por lo que no son útiles en ningún caso b Es una opción razonable en aquellos pacientes mayores o con contraindicación de trasplante mieloablativo c No existen datos publicados sobre las tasas de supervivencia con trasplante no mieloablativo en LLA d No es cierta ninguna de las anteriores Respuestas correctas: 1. d 2. a 3. c 4. d 5. b

49 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib IV Cuadernos de Hematología Dr. Santiago Osorio Prendes Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

50 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Resumen Los excelentes resultados de imatinib han desplazado al trasplante alogénico en primera línea de tratamiento de la LMC casi por completo. En primera línea de tratamiento, el trasplante alogénico debe realizarse en enfermos que debutan en crisis blástica y en parte de los enfermos con fase acelerada. En algunos países se sigue optando por alogénico en primera línea, en pacientes candidatos a ello, por consideraciones económicas. En enfermos resistentes a imatinib existen nuevas opciones de tratamiento con nuevos inhibidores con resultados muy aceptables. En resistencia citogenética a imatinib existen ya algunos datos que parecen indicar que la supervivencia es mejor con inhibidores de 2.ª generación que con trasplante alogénico. No obstante, si existe resistencia o recaída a nivel hematológico, y más aún si hay evolución a fase avanzada, se debe realizar trasplante alogénico si es factible, porque el pronóstico es malo.

51 Cuando fallan 2 inhibidores de la tirosinquinasa puede haber algunas respuestas a un tercero pero las probabilidades de que ésta sea duradera son malas y se debe considerar el trasplante. En pacientes jóvenes, con bajo riesgo para el trasplante, con resistencia a imatinib y más aún si ésta está mediada por mutaciones del p-loop se debe valorar individualmente la posibilidad de trasplante, aunque un tratamiento médico de 2.ª línea puede ser razonable. La mutación T315I confiere resistencia a todos los inhibidores de la tirosinquinasa disponibles fuera de ensayo clínico, y los pacientes que la presenten deben recibir trasplante alogénico si son candidatos a ello A pesar de la alta resistencia de la T315I, si se presenta en fase crónica no tiene por qué ser más agresiva que un clon bcr-abl no mutado, lo que puede permitir supervivencias largas, y esto se debe considerar en la toma de decisiones. Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib

52 Cuadernos de Hematología Introducción La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa caracterizada por una expansión clonal iniciada en células madre pluripotenciales y provocada por la presencia de una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). Esta translocación provoca la aparición, en la mayoría de los casos, de un cromosoma 22 anormal conocido como cromosoma Philadelphia 1. Desde el punto de vista molecular la translocación determina la formación un gen de fusión denominado bcr-abl, que a su vez produce una proteína con actividad tirosinquinasa directamente relacionada con la proliferación anormal del clon 2. Clásicamente, la enfermedad cursa con leucocitosis, presencia de formas granulocíticas inmaduras en sangre periférica, basofilia y esplenomegalia. Ocasionalmente proliferan también otras líneas mieloides, y la alteración molecular es también detectable en parte de la población linfoide. La enfermedad suele presentar una fase crónica (FC) inicial, estable, pero según evoluciona con activación de vías proliferativas y antiapoptóticas adicionales a bcr-abl, tiende a volverse inestable con progresión a las denominadas fase acelerada (FA) y crisis blástica (CB), más agresivas y complejas fisio-patológicamente 3. La LMC constituye un 15-20% de las leucemias del adulto, con una incidencia aproximada de 1-2 casos/ habitantes, y un discreto predominio masculino. El pico máximo de incidencia se produce en la 5.ª-6.ª décadas de la vida, aunque puede ocurrir a cualquier edad 4. Se han desarrollado distintos scores pronósticos para intentar predecir la evolución y la respuesta al tratamiento. De todos ellos el más utilizado es el score de Sokal, descrito en , pero que continúa siendo predictivo en el contexto de las terapias actuales. Incluye la cifra de plaquetas, la edad, la esplenomegalia y la cifra de blastos en sangre. La fórmula es compleja para su cálculo manual pero existen calculadores automáticos on line: ( Papel del trasplante alogénico en la época pre-imatinib El tratamiento de la LMC clásicamente se realizó con fármacos citorreductores como alquilantes o hidroxiurea, que si bien eran efectivos para el control hematológico de la enfermedad de forma temporal no alteraban su historia natural. En la década de los 80 s surge el interferón-a, que constituye el primer fármaco capaz de inducir respuestas citogenéticas completas (aunque sólo en aproximadamente un 10% de los casos) y prolongar la duración de la fase crónica 6. También existe experiencia con trasplante autólogo tanto en 1.ª fase crónica como en fases avanzadas para conseguir una 2.ª fase crónica, con 1

53 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Dr. Santiago Osorio Prendes algunos resultados favorables en ambas indicaciones, pero en general sin grandes ventajas en supervivencia y con efectos transitorios en fases avanzadas 7. Considerando esto, aunque tuvo un cierto auge a finales de los años 90, su papel exacto en el tratamiento nunca ha estado claramente establecido, y se ha ido abandonando progresivamente. Aún puede mantener algunas indicaciones puntuales. Por otro lado, en 1979 surge la primera comunicación de trasplante alogénico exitoso de gemelo idéntico en 4 pacientes con LMC 7. Desde entonces, el uso del trasplante alogénico de distintas fuentes en LMC se extendió, y se estableció como la única terapia con potencial curativo, comunicándose excelentes resultados, aunque variables según la fase de la enfermedad. En la década de los años 90, en torno, a un 25% de los trasplantes alogénicos realizados en los principales registros internacionales se llevaban a cabo en enfermos con LMC, siendo ésta la 1.ª indicación de alogénico a nivel mundial 8. En cuanto a los resultados, el grupo de Seattle comunicó en 1996 una supervivencia global en enfermos en fase crónica, con donante familiar, del 75% a 5 años (80% a 8 años en enfermos trasplantados en el primer año del diagnóstico). En FA la cifra baja a un 40-45%, y en CB a un 15-20%, aunque podía ser de hasta un 60% en enfermos que iban al trasplante en buena remisión 9. El Internacional Bone Marrow Transplant Registry comunicó a su vez supervivencias libres de progresión a 3 años de un 57, 41, y 18% en FC, FA y CB, respectivamente 10. También se publicó en 1998 el EBMT risk score 11 que permitía estratificar el riesgo de morbimortalidad asociada al trasplante considerando las variables edad, tipo de donante, fase de la enfermedad, sexo de donante y receptor, y tiempo desde el diagnóstico (tabla I). De este modo, cuanto menor era el valor de éste score y mayor el riesgo de la enfermedad más indicado estaría el trasplante. Tabla I Score de riesgo para trasplante alogénico en LMC del EBMT 11 Tipo de donante Idéntico: 0. No relacionado: 1 Fase de la enfermedad FC: 0, FA: 1, CB: 2 Edad <20: 0, :1, >40 : Sexo donante y receptor Tiempo desde el diagnóstico Receptor hombre y donante mujer: 1 Resto de supuestos: 0 <12 m: 0, >12 m: 1 Supervivencia a 5 años: O-72%, 1-70%, 2-62%, 3-48%, 4-40%, 5-18%, 6-22% Mortalidad relacionada con trasplante: O-20%, 1-23% 2-31%,3-46%, 4-51% 5-71%, 6-73% 2

54 Cuadernos de Hematología LMC fase crónica Donante familiar HLA idéntico? SÍ NO Calcular riesgo mortalidad precoz del trasplante <20% >20% Interferón Alogénico Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la LMC en la era pre-imatinib. Adaptado de recomendaciones MD Anderson año Más recientemente se ha comunicado la experiencia del EBMT con trasplante alogénico en LMC desde 1980 a El número de alogénicos en LMC aumentó por tres de 1990 a 1999, aunque luego se redujo un 50% desde 1999 a 2004 tras la aparición de imatinib, como luego discutiremos. En cuanto a los resultados, la supervivencia global a 2 años en el grupo de tratamiento más reciente era de un 61%, con una mortalidad relacionada con trasplante del 30%. El EBMT risk score era claramente predictor de la evolución con supervivencias globales a 2 años del 80% en pacientes con valores de 0-1. Con todos estos resultados de alquilantes, hidroxiurea, interferón y trasplante se estableció la indicación globalmente aceptada de realizar trasplante alogénico en todo paciente con LMC con donante familiar y riesgo para el trasplante aceptable. Esta indicación se extendió posteriormente a donantes no emparentados con indicaciones algo más restringidas, y surgieron guías de manejo 13 y algoritmos de tratamiento como el que se refleja en la figura Papel del trasplante en la época del imatinib Todo lo mencionado previamente se viene abajo gradualmente con la aparición de imatinib, que es aprobado por la FDA en octubre de 2001, y en Europa en el Desde las primeras publicaciones del ya famoso estudio IRIS en , comparando IFN con imatinib, con un 3

55 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Dr. Santiago Osorio Prendes 87% de respuestas citogenéticas mayores (RCM) en el brazo de imatinib, quedó claro que el tratamiento de la LMC iba a cambiar radicalmente. No obstante, inicialmente, hasta que los resultados estuvieron más maduros, los centros trasplantadores tuvieron una cierta, y razonable, resistencia al cambio, aunque el trasplante se fue restringiendo cada vez más a enfermos más jóvenes con menor riesgo. Actualmente los datos de eficacia de imatinib ya están muy maduros y los datos de seguimiento del estudio IRIS a 6 años muestran que el 63% de los enfermos continúan con imatinib, que un 82% de los enfermos alcanzan remisión citogenética completa (RCC) en algún momento del tratamiento, que el 93% están libres de progresión a FA o CB y que la mortalidad asociada a LMC es algo inferior al 5%. Además, no hay datos preocupantes de seguridad a largo plazo, y la evolución natural de la enfermedad parece haber cambiado puesto que el riesgo de evolucionar a CB o FA disminuye con los años y en el 6.º año es de un 0% 16. Estos datos son ya incontestables con ninguna otra terapia para la LMC, incluyendo el trasplante alogénico, y el imatinib se ha establecido como el tratamiento de primera línea para casi todos los enfermos. Aunque estos datos son ya bastante claros por sí mismos, disponemos además de un estudio randomizado entre terapia médica (al inicio del estudio INF y posteriormente imatinib) y alogénico que muestra mejor supervivencia, principalmente en los 8 primeros años, con la terapia médica 17. Y con toda esta información, qué queda para el alogénico en primera línea? Indicaciones de trasplante alogénico en primera línea de tratamiento Crisis blástica Continúa siendo la peor situación posible dentro de la evolución de la LMC, con una altísima mortalidad y una alta resistencia al tratamiento. Aquí, aunque imatinib ha demostrado efectividad inicial con un 52% de respuestas hematológicas, y un 16% de respuestas citogenéticas, la supervivencia media está en torno a 7 meses 17, y la supervivencia global a 66 meses es del 8% 18. Los inhibidores de la tirosinquinasa de 2.ª generación o las combinaciones inhibidorquimioterapia parece que pueden ser más efectivas a corto plazo, pero posiblemente no producen una diferencia sustancial a largo plazo 19. En este contexto, el trasplante alogénico sí ha demostrado potencial curativo. No obstante, debido a la alta mortalidad relacionada con el trasplante, y al significativo riesgo de recaída, el plateau de las curvas de las principales series (que se podría asimilar aproximadamente a la cifra de pacientes curados) se alcanza en torno a un 15-20% de los enfermos La cifra es sensiblemente mejor si los enfermos van al trasplante en buena remisión 9, y también hay series más 4

56 Cuadernos de Hematología recientes que muestran mejores resultados si el alogénico se hace tras tratamiento con imatinib, pero incluyen aún pocos enfermos 20. Con toda esta información, a día de hoy el debut en crisis blástica es indicación de trasplante alogénico en primera línea, tras tratamiento de inducción, si el paciente cumple los requisitos habituales. Fase acelerada En esta fase es mucho más difícil hacer recomendaciones globales porque ni siquiera los criterios de fase acelerada están universalmente aceptados, y en cualquier caso, aquí se incluye un grupo de pacientes muy heterogéneo, con pronósticos muy variables, que van desde pacientes muy similares a una FC de alto riesgo hasta pacientes muy superponibles a una CB. En la experiencia del MD Anderson la supevivencia a largo plazo en FA es superior con imatinib, que con trasplante alogénico (comparación histórica no randomizada), con supervivencias a 4 años del 53% con imatinib, y del 25-30% a 5 años con alogénico 21. Quedaría por saber cuáles serían los resultados si el trasplante se hace tras buena respuesta a imatinib, porque probablemente serían mejores que los históricos, pero quizás no mejores que los de imatinib solo. En esta fase de la enfermedad, la indicación de alogénico en primera línea debe ser individualizada y es más razonable cuanto más parecida sea la FA a una CB. En la mayoría de casos, sin embargo, puede ser preferible probar imatinib (dosis al menos de 600 mg) y replantear el alogénico según respuesta. Niños, adolescentes, preferencias del enfermo En casos pediátricos o adolescentes con score de bajo riego para el trasplante, y con cierta incertidumbre aún sobre la evolución con tratamiento médico a tan largo plazo, la indicación de trasplante puede ser todavía razonable, y se mantiene en algunos centros. No obstante, incluso en estos enfermos cada vez más equipos optan por imatinib como primera línea. También, ocasionalmente, enfermos jóvenes bien informados de los pros y contras de cada terapia pueden tener preferencia personal por un intento de tratamiento curativo asumiendo los riesgos que esto implica, y esto se debe considerar en la toma de decisiones. Motivos socio-económicos El trasplante alogénico resulta más barato que un tratamiento con imatinib mantenido de por vida. Por este motivo, en algunos países con menores recursos económicos se sigue optando por el trasplante alogénico como primera línea en enfermos con las características necesarias. Indicaciones de trasplante alogénico en resistencia o intolerancia a imatinib A pesar de los espectaculares resultados de imatinib, de los principales 5

57 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Dr. Santiago Osorio Prendes Tabla II Definiciones de respuesta y fallo a imatinib de la European Leukemia Net 2006 Tiempo desde diagnóstico Fallo Respuesta subóptima 3 meses No RH No RHC 6 meses No RCg No RCP 12 meses No RCP No RCC 18 meses No RCC No RMM Cualquier momento Pérdida de RH o RCg, mutaciones de alta resistencia Pérdida de RMM, mutaciones de baja resistencia, ACA en clon Ph+ RH: respuesta hematológica, RHC: respuesta hematológica completa, RCg: respuesta citogenética, RCP: respuesta citogenética parcial, RCC: respuesta citogenética completa, RMM: respuesta molecular mayor, ACA: alteraciones cromosómicas adicionales. ensayos descritos con el fármaco, se desprende que en torno a un 15-20% de los enfermos pueden desarrollar resistencia al mismo y en torno a un 5% suspenderlo por intolerancia 16. Un reciente estudio observacional europeo con enfermos describe porcentajes de resistencia e intolerancia del 16 y 39%, respectivamente (la cifra de intolerancia es excesiva y refleja los enfermos que sufrieron cambios de tratamiento por toxicidad, pero no la cifra de suspensiones definitivas) 22. La definición de resistencia o fallo a imatinib y la de respuesta subóptima fue consensuada en las ya famosas recomendaciones de la European Leukemia Net de 2006 (tabla II) 23. Incluso para estos enfermos, la aparición de inhibidores de segunda generación, de los que actualmente están disponibles dasatinib y nilotinib, ha permitido que sea posible continuar con tratamiento médico en gran parte de ellos. Dasatinib y nilotinib muestran unos porcentajes de respuestas citogenéticas parciales + completas en enfermos resistentes o intolerantes en FC de un 62 y un 57%, respectivamente 23,24. Estos resultados han hecho que muchos centros opten por un tratamiento médico de 2.ª línea en todos los enfermos intolerantes y en gran parte de los resistentes en FC, excepto en situaciones especiales como la presencia de mutaciones altamente resistentes, particularmente la mutación de los llamados puntos de contacto, T315I que confiere resistencia a todos los inhibidores de la tirosinquinasa actualmente disponibles fuera de ensayo clínico. 6

58 Cuadernos de Hematología Disponemos ya de alguna información sobre cuál puede ser la evolución de enfermos resistentes o intolerantes a imatinib. Así, en un estudio del MD Anderson con 574 pacientes con estas características, los enfermos resistentes pero que seguían en FC tienen una supervivencia global (SG) a los 3 años del 72%. Si progresaban a o en FA esta cifra es del 30% y si progresaban a o en CB bajaba a un 7%. La SG a 3 años para intolerantes es del 75%. Los enfermos con progresión en FC tenían mejor SG si se trataban en 2.ª línea con dasatinib o nilotinib (SG 2 años: 100%) que si recibían alogénico ( SG 2 años: 72%) p=0, En FA la supervivencia era similar independientemente del tratamiento recibido, y en CB existía tendencia a mejor respuesta con alogénico aunque sin significación estadística. La resistencia o recaída hematológica era de mal pronóstico, especialmente si se acompañaba de esplenomegalia. También disponemos ya de algunos datos con evolución con tratamiento con inhibidores de tirosinquinasa de 2.ª generación tras fallo a imatinib, que muestran que los enfermos que no hacen algún grado de respuesta citogenética tras 3-6 meses rara vez alcanzan RCM, por lo que deben considerarse para tratamientos alternativos, incluyendo alogénico. También los enfermos sin RCM al año van claramente peor que los que sí la alcanzan 26. T315I Esta mutación confiere resistencia a todos los inhibidores de la tirosinquinasa disponibles, aunque algunos inhibidores nuevos en fase de investigación han mostrado una cierta actividad. Por este motivo, los pacientes con esta mutación deben ser considerados para trasplante alogénico. De todas maneras, no conviene confundir resistencia con agresividad, y así sabemos por estudios in vitro que los clones con esta mutación no tienen ventaja proliferativa respecto a clones no mutados en ausencia de un inhibidor de la tirosinquinasa 28, y que cuando esta mutación se presenta en FC, aunque confiere resistencia, puede permitir aun así supervivencias largas 29, y esto se debe considerar en la toma de decisiones. Indicaciones actuales alogénico en resistencia Con toda esta información proponemos las siguientes indicaciones para trasplante alogénico en resistencia: Resistencia hematológica y recaída hematológica, sobre todo si se asocia a esplenomegalia, y progresión a fases avanzadas. Resistencia debida a mutación T315I. Fallo a 2 inhidores de la tirosinquinasa: aunque en esta situación un tercer inhibidor puede tener cierta actividad, el porcentaje de respuestas no es muy alto y la duración de la respuesta puede ser corta, por lo que se debe considerar trasplante. Indicaciones más dudosas serían: Resistencia citogenética secundaria a mutación del p-loop en 7

59 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Dr. Santiago Osorio Prendes paciente con score de bajo riesgo: sería indicación para trasplante en algunos centros, pero quizás es razonable intentar un inhibidor de segunda generación, preferentemente dasatinib, y considerar trasplante según respuesta. Resistencia a imatinib en paciente joven con score de bajo riesgo: En estos casos se debe valorar cada caso individualmente, pero como en cualquier caso sería conveniente añadir un inhidor de 2.ª línea previo al trasplante, la respuesta al mismo puede indicarnos el camino a seguir. Por último, y brevemente, comentar que existen diversos estudios que muestran que el trasplante alogénico de intensidad reducida puede ser una alternativa al mieloablativo en pacientes mayores o con comorbilidades, con menor toxicidad, aunque con mayor riesgo de recaída. Sus posibles beneficios en pacientes jóvenes no están por el momento bien establecidos. Tabla III Indicaciones actuales de trasplante alogénico en LMC Primera línea Indicaciones claras* Crisis blástica y fase acelerada (esta última valorar individualmente) Motivos socio-económicos Indicaciones posibles# Niños y adolescentes Preferencias del enfermo en jóvenes con score del EBMT de bajo riesgo Resistencia Indicaciones claras Resistencia hematológica, recaída hematológica o progresión a fases avanzadas Mutación T315I Fallo a un 2.º inhibidor de la tirosinquinasa Indicaciones posibles Resistencia por mutación del p-loop con alta resistencia a imatinib en enfermo de bajo riesgo para el trasplante Criterio de fallo a imatinib en enfermo joven con bajo riesgo para el trasplante * Indicaciones claras: consenso general para el trasplante. # Indicaciones posibles: la mayoría de centros y autores se inclinan por tratamiento médico, pero se debe individualizar. 8

60 Cuadernos de Hematología Bibliografía 1. WHO classification of tumours. Tumours of haematopoietic and lymphoid tisues. IARC Press. Lyon Heisterkamp N, Stam K, Groffen J, de Klein A, Grosveld G. Structural organization of the bcrgene and its role in the ph translocation. Nature 1985;315: Calabretta B, Perrotti D.The biology of CML blast crisis. Blood Jun 1;103(11): Gunz FW: the epidemiology and genetics of the chronic leucemias. Clin Haematol 6:3, Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al: prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 63:789-99, Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 1994 Mar 24;330(12): Olavarria E. Autologous stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2007 Oct;44(4): Fefer A, Cheever MA, Thomas ED. Disappearance of Ph1-positive cells in four patients with chronic granulocytic leukemia after chemotherapy, irradiation and marrow transplantation from an identical twin. N Eng J Med 1979;300: Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B et al. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Blood Oct 1;100(7): Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for CML: the Seattle experience. Bone Marrow Transplantation 1996 May;17 Suppl 3:S Horowitz MM, PA Rowlings, Passweg JR. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: a report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplantation 1996 May;17 Suppl 3:S Gratwohl A, hermans J, Goldman J M el al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998 Oct 3; 352(9134): Gratwohl A, Brand R, Apperley J et al. Transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2006 Apr;91(4): Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R et al. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999 Sep 1;94(5): Kantargian HM, Giles FJ, O Brien S et al. Therapeutic choices in younger patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer 2000 Oct 15;89(8): O Brien S, Guilhot F, Richard A et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2003 Mar 13;348(11): Hochhaus A et al. Abstract 25. ASH Blood 2007;110, Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M et al. Drug treatment is superior to allografting as firstline therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 2007 Jun 1;109(11):

61 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Dr. Santiago Osorio Prendes 19. Kantargian HM, Cortes J, O Brien S et al. Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 2002 May 15; 99(10): Palandri F, Castagnetti F, Testoni N. Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated with imatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow-up. Haematologica 2008 Oct Gambacorti C, Cortes J, Dong-Wook K et al. Efficacy and Safety of Dasatinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Blast Phase Whose Disease Is Resistant or Intolerant to Imatinib: 2-Year Follow-Up Data from the START Program. Blood 2007;110,11. Abstract 472. ASH Wang Y, Wu D, Sun A et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia in second chronic phase attained by imatinib after onset of blast crisis. Int J Hematol 2008 Mar;87(2): Kantargian HM, Talpaz M, O Brien S et al. Survival benefit with imatinib mesylate therapy in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia-comparison with historic experience. Cancer 2005 May 15;103(10): Michallet M, Morra E, Steegmann JL et al. Imatinib Resistance and/or Intolerance in Clinical Practice in Europe: The Unmet Needs in CML and Ph+ALL (UNIC) Study. Blood 2007;110,11, Abstract ASH Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2006 Sep 15;108(6): Stone RM, Kantarjian HM, Baccarani M. Efficacy of Dasatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia with Resistance or Intolerance to Imatinib: 2-Year Follow-Up Data from START-C (CA ). Blood 2007;110,11. Abstract 734. ASH Kantarjian HM, Hochhaus A, Cortes J. Nilotinib Is Highly Active and Safe in Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CML-CP) Patients with Imatinib-Resistance or Intolerance. Blood 2007;110,11. Abstract 735. ASH Kantarjian HM, O Brien S, Talpaz M et al. Outcome of patients with Philadelphia chromosomepositive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 2007 Apr 15; 109(8): Tam S, Kantarjian HM, García-Manero G. Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 2008 Aug 1;112(3): Miething C, Feihl S, Mugler C et al. The Bcr-Abl mutations T315I and Y253H do not confer a growth advantage in the absence of imatinib. Leukaemia 2006 Apr;20(4): Jabbour E, Kantargian H, Jones D et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood 2008 Jul 1;112(1):

62 Cuestionario 1 Evaluación Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib El score de riesgo del EBMT para trasplante alogénico no incluye: a Edad del paciente b Serología de CMV de donante y receptor c Fase de la enfermedad d Tipo de donante relacionado/no relacionado 2 Es criterio de fallo a imatinib a No tener RHC a los 3 meses b No tener RCC a los 12 meses c No tener RMM a los 18 meses d No tener algún grado de respuesta citogenética a los 6 meses 3 Cuándo realizaría un trasplante alogénico en primera línea, suponiendo que el paciente cumple los requerimientos necesarios para el procedimiento? a Paciente adulto joven con bajo riesgo para el trasplante b c d Paciente adolescente en FC con Sokal de alto riesgo Debut en crisis blástica en paciente de 49 años, sin donante familiar pero con donante no emparentado idéntico Paciente de 32 años con FC con mielofibrosis 1/3 asociada

63 Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib Cuestionario Respecto al trasplante en resistencia, qué le parece cierto? 4 a Tenemos ya datos que sugieren que en enfermos con fallo a imatinib por resistencia a nivel citogenético, pero con respuesta hematológica, el tratamiento con inhibidores de 2.ª linea puede ofrecer mejor supervivencia que el trasplante alogénico b En un paciente con resistencia hematológica primaria a imatinib el tratamiento de elección sería un 2.º inhibidor, aunque el paciente tenga donante y sea apto para trasplante alogénico c La resistencia por mutación T315I responde mejor a dasatinib que a nilotinib d En un paciente con progresión a FA en el seno de tratamiento a imatinib, los inhibidores de 2.ª generación ofrecen buenos resultados y el trasplante no es necesario 5 Cuál de los siguientes enunciados le parece falso? a El trasplante autólogo ha mostrado eficacia para conseguir 2.ª FC tras progresión a fases avanzadas, pero con respuestas frecuentemente poco duraderas b El trasplante alogénico es el tratamiento de elección de la CB y la supervivencia estimable a los 5 años está en torno al 40-60% en la mayoría de las series c El trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida tiene menor toxicidad, pero mayor riesgo de recaída que el mieloablativo d Imatinib en crisis blásticas produce un porcentaje de respuestas apreciables pero en general poco duraderas Respuestas correctas: 1. b 2. d 3. c 4. a 5. b

64 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica V Cuadernos de Hematología Dr. David Serrano Simonneau Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

65 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Resumen La LLC sigue siendo una enfermedad incurable con QT estándar y auto-tph. El auto-tph puede prolongar la supervivencia en pacientes seleccionados. El alo-tph puede alcanzar remisiones mantenidas en más del 50% de pacientes, incluidos pacientes de mal pronóstico. El alo-tph es probablemente la mejor opción para pacientes con LLC y características de mal pronóstico como: No respuesta o recidiva precoz (dentro de los 12 meses) a los tratamientos que contienen fludarabina. Recidiva dentro de los 24 meses postratamiento con trasplante autólogo, o quimioterapia con fludarabina. Presencia de la mutación de p53 (del 17p) que requiere tratamiento.

66 No está definido aún el papel del alo-tph en pacientes con otros factores de mal pronóstico El alo-tph, una vez indicado, se debería hacer pronto, evitando toxicidades innecesarias La elección del tipo de donante, fuente de progenitores y régimen de acondicionamiento se deben realizar según características de cada paciente. Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica

67 Cuadernos de Hematología Introducción La Leucemia Linfoide Crónica (LLC) se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos monoclonales, de pequeño tamaño, aspecto maduro y de estirpe B. Es la leucemia más frecuentemente diagnosticada en los países occidentales, donde puede representar hasta el 30% de todas las leucemias frente a menos del 5% en los países orientales. Tiene una edad de presentación elevada, con una mediana de edad entre años, con menos del 15% de los pacientes de edad menor de 50 años. Este último porcentaje se está incrementando, sin embargo, por la mayor utilización de estudios analíticos en la población general, con diagnósticos en estados relativamente precoces de la enfermedad. El diagnóstico se realiza demostrando linfocitosis absoluta superior a 5 x 10 9 /l, mantenidos al menos durante 3 meses, con unas características fenotípicas celulares bien definidas y que son clave a la hora de realizar un diagnóstico diferencial con otras enfermedades linfoproliferativas 1,2. La población típica de la LLC muestra un patrón fenotípico B(CD19+) y T(CD5+) que permiten diferenciar esta patología de otros procesos linfoproliferativos CD5 negativos como pueden ser el linfoma folicular, el linfoma de la zona marginal y la tricoleucemia. Otros marcadores fenotípicos nos ayudarán a diferenciar la LLC del linfoma del manto (CD19 y CD5 positivos) como son la presencia de CD23 positivo, la menor expresión de otros marcadores de estirpe B como son CD79b, CD20, CD22, FMC7 y la menor intensidad de cadenas ligeras de inmunoglobulina, kappa o lambda, en la superficie celular. En ocasiones, la enfermedad se circunscribe exclusivamente al ganglio linfático sin presencia en sangre periférica ni médula ósea. En estos casos, denominados linfomas de linfocitos pequeños, los hallazgos inmunofenotípicos e histológicos son similares a los descritos para la LLC. Por debajo de la cifra de linfocitos establecida para el diagnóstico, sin adenopatías ni organomegalias, se pueden observar aún linfocitosis monoclonales, que pueden evolucionar a una franca expresión leucémica en una tasa aproximada de 1-2% anual 1,2. La evolución de la enfermedad es muy variable, con pacientes con expectativas de vida no diferentes a la de la población general, pero con otros que presentan un curso rápido, con mala respuesta a los tratamientos habituales y desenlace fatal en un breve espacio de tiempo. Por tanto, el tratamiento de estos pacientes se debe realizar teniendo en cuenta factores pronósticos clínicos, bien conocidos y de demostrada utilidad, así como marcadores biológicos recientes que añaden información en el pronóstico de los diferentes estados clínicos Factores pronósticos Aproximadamente un tercio de los pacientes diagnosticados de LLC nunca necesitarán tratamiento, otro 1

68 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Dr. David Serrano Simonneau tercio se diagnostican en una fase indolente con posterior progresión de la enfermedad. Finalmente, un tercio se presentan con enfermedad agresiva de inicio y necesitan tratamiento tras el diagnóstico. Los estadios clínicos clásicos de Rai y de Binet han sido y siguen siendo los parámetros esenciales en el diseño del tratamiento de los pacientes diagnosticados de LLC. Ambos sistemas de estadiaje han permitido diferenciar a los pacientes en tres grupos pronósticos, bajo (mediana de supervivencia de 15 años), intermedio (5-7 años) y alto riesgo (3-4 años). Esto ha permitido a los clínicos diseñar diferentes estrategias de seguimiento y tratamiento de los pacientes. Sin embargo, ninguno de los dos sistemas predice qué pacientes en grupos de bajo riesgo presentarán progresión de la enfermedad, y tampoco predicen la respuesta al tratamiento en aquellos que lo necesitan. Más recientemente se han descrito una serie de parámetros biológicos, con características pronósticas que complementan a los estadios clínicos descritos. El tiempo de doblaje de linfocitos, niveles de beta2 microglobulina, y concentración de CD23 soluble como indicadores de masa tumoral y tasa de progresión. Se han llegado a detectar alteraciones en los estudios genéticos hasta en el 80% de los pacientes. Los más frecuentes son la deleción del brazo largo del cromosoma 13, deleción o trisomía 12, deleciones del brazo largo del cromosoma 11 y deleción del brazo corto del cromosoma 17. Confiriendo estas dos últimas un claro peor pronóstico. La expresión por parte de las células leucémicas de los marcadores CD38 y ZAP70 se correlaciona con la expresión no mutada de los genes de la porción variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (NM-VIgH) y en conjunto predicen también peor pronóstico. Estos marcadores moleculares, aunque añaden información pronóstica a los estadios clínicos, no han sido aún incorporados a la rutina de estadiaje y estrategia de tratamiento 1-3. Indicaciones de tratamiento De acuerdo a las guías publicadas por el grupo de trabajo de la LLC del Instituto Nacional del Cáncer 1 los pacientes deberían recibir tratamiento en estadios intermedios o avanzados de la enfermedad. Además, en presencia de síntomas generales; incremento de anemia y/o trombopenia debida a infiltración tumoral de la médula ósea; adenopatías mayores de 10 cm o aumento progresivo del tamaño de las mismas; esplenomegalia mayor de 6 cm o aumento de su tamaño de forma progresiva; citopenias autoinmunes que no responden al tratamiento esteroideo, y linfocitosis que progresa con incrementos mayores al 50% a los dos meses o duplicación de los mismos en 6 meses. Tratamiento estándar Para aquellos pacientes que precisan tratamiento la fludarabina, sobre todo en combinación con ciclofosfamida, ha mostrado un mayor número de respuestas, incluyendo remisiones 2

69 Cuadernos de Hematología completas (RC) y superiores tasas de supervivencia libre de progresión de la enfermedad (SLPE) 4. La asociación con rituximab parece que puede mejorar estos resultados 5. Sin embargo, hace falta un mayor seguimiento de estos pacientes para poder determinar su influencia real en la supervivencia global (SG). A pesar de la mejora de los resultados con los nuevos esquemas de tratamiento, la LLC sigue siendo incurable con tratamientos estándar. Aunque se han mejorado las tasas de remisión y SLPE, hay una proporción de pacientes que no responden al tratamiento de primera línea, progresan durante el tratamiento, o pierden la respuesta durante el primer o segundo año de tratamiento. El pronóstico de estos pacientes es pobre con supervivencias menores del año 6,7. Para este grupo de pacientes se han diseñado estrategias de tratamiento con quimioterapia intensiva y rescate con progenitores hemopoyéticos (PH). Trasplante autólogo de progenitores hemopoyéticos (auto-tph) Si las tasas de remisión en la LLC han mejorado con la utilización de quimioterapias convencionales (QTc) más intensivas, parece razonable intentar esquemas de tratamiento con QT en altas dosis seguida de rescate con PH del mismo paciente (Auto-TPH). No se han hecho estudios prospectivos que comparen la eficacia de esta línea de tratamiento frente a la QTc. Sin embargo, el grupo alemán realizó un estudio retrospectivo comparando 66 pacientes sometidos a auto-tph con 291 pacientes tratados con QTc 8. Los pacientes fueron apareados teniendo en cuenta 4 variables: edad, estadio de Binet, número de linfocitos y estado de la mutación de VIgH. Se pudo encontrar 44 pares de pacientes, que además mostraron características similares en cuanto a expresión de CD38+ y anomalías citogenéticas. El beneficio del trasplante (SG) fue estadísticamente significativo tras una mediana de seguimiento superior a los 70 meses. Dos estudios publicados en ,10 con un número importante de pacientes trasplantados, 117 (multicéntrico) y 137 (centro único), respectivamente, presentaron tasas de mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) menores al 5% en los primeros 100 días, con SG de 77 y 58% y SLPE de 52 y 30% a los 5 y 6 años, respectivamente. La mortalidad tardía en ambos grupos, debida al desarrollo de síndromes mielodisplásicos (SMD), fue de 8 y 9%, respectivamente. En ninguno de los estudios se observó la presencia de un plateau en las curvas de supervivencia. De los resultados de estos estudios y otros publicados podemos establecer algunos puntos en común: Hay una clara dificultad para la colecta adecuada de PH en estos pacientes (inferior al 70%) debida a la utilización de diversas líneas de quimioterapia previas y sobre todo tras la utilización de fludarabina, aconsejándose en estos casos establecer un periodo mínimo de tres meses entre esta QT y la movilización / colecta de PH. 3

70 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Dr. David Serrano Simonneau La presencia de enfermedad residual mínima (ERM) es muy frecuente en estos pacientes, por lo que el producto de la colecta se ve contaminado con frecuencia. Está por definir el papel del purgado in vivo, pre auto-tph, con rituximab o alemtuzumab reduciendo el grado de contaminación de la colecta, y del purgado in vitro con anticuerpos frente a la población B en el producto de la colecta de PH. La MRT es escasa, inferior al 5%. Aunque se pueden alcanzar remisiones, con SLPE superiores al 50% a más de 5 años, el auto- TPH no es un tratamiento curativo y los pacientes progresan a lo largo del tiempo, sin llegar a establecerse una curva plana mantenida en la supervivencia. La presencia de EMR positiva postauto-tph es un indicador de la progresión posterior. Aunque el auto-tph no cura, sin embargo, puede aumentar la supervivencia en pacientes seleccionados: aquellos que han alcanzado RC, con EMR negativa, sin factores pronósticos moleculares adversos, realizado relativamente pronto en el curso de la enfermedad, y con pocas líneas de tratamiento recibidas previamente. El auto-tph, no obstante, ha mostrado una toxicidad tardía como es el desarrollo de síndromes mielodisplásicos/lma secundarios a la quimioterapia intensiva, pudiendo llegar a tasas de 10% a los 5 años 11. La utilización de irradiación corporal total y ciclofosfamida como acondicionamiento del trasplante, asociada al efecto leucemógeno de la fludarabina previa, parece jugar un papel fundamental en el origen de esta complicación. Aunque es bien conocida la mayor tendencia a desarrollar otros tumores en la población con LLC, la experiencia de segundos tumores postrasplante en pacientes con auto- TPH es claramente superior a la que se observa en pacientes con LLC no trasplantados. Trasplante alogénico (alo-tph) El alo-tph es la única terapia que puede inducir respuestas duraderas, incluso en pacientes con enfermedad refractaria. En los primeros estudios publicados se observó que cerca de la mitad de los pacientes trasplantados mantenían la respuesta a los cinco años 12. El efecto injerto frente a la leucemia se ha hecho patente al comparar los resultados del alo-tph, tanto con acondicionamientos mieloablativos (AMAB) como de intensidad reducida (AIR), frente a los obtenidos con el auto-tph. Además, se ha observado una mayor tasa de respuestas en presencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH), un mayor porcentaje de recidivas en pacientes trasplantados con depleción linfoide T, y respuestas tras la infusión de linfocitos del donante para aquellos pacientes con recaída 10,13. 4

71 Cuadernos de Hematología Sin embargo, los primeros resultados con este procedimiento mostraron una MRT alta (45%) debida generalmente a EICH e infecciones. La edad y la presencia de comorbilidades en el paciente, el estado de la enfermedad al trasplante, el tiempo desde el diagnóstico al trasplante y las líneas de tratamiento recibidas previamente se asociaron a un peor pronóstico. El régimen de acondicionamiento (RA) y el grado de compatibilidad HLA igualmente se relacionaban con la MRT. Recientemente se han presentado tres estudios en ASH-08 que recogen la experiencia del alo-tph en tres grupos numerosos de pacientes. El primer estudio, presentado por M. Michallet, recoge el análisis de 374 pacientes trasplantados dentro del grupo europeo de trasplantes (EBMT) 14. La mediana de edad fue de 53 años (24-69). El intervalo entre el diagnóstico y el trasplante fue de 53 meses (3-308). El 12% habían recibido auto-tph previamente. En el momento del trasplante el 29% presentaban enfermedad en progresión; 292 pacientes recibieron AMAB y 82 AIR. Mayoritariamente, 84%, recibieron PH obtenidos de sangre periférica (SP), en el 54% de hermano idéntico (DF) y en el 46% de donante no familiar (DNE). En conjunto hubo un 4% de fracasos de injerto. El 56% presentó EICHa, siendo más frecuente con AMAB y DNE. El 42% presentó EICHc con mayor porcentaje en el grupo con AMAB (30% vs. 18%). En conjunto, la MRT al año fue del 24%, mayor en AMAB, la tasa de mortalidad relacionada con la recidiva (MRR) al año fue 15%, mayor en AIR. Con un seguimiento de 38 meses la SG y SLPE a los 3 años es de 56 y 47,4% y de 49 y 42% a los 5 años. El factor más importante para la supervivencia a los 5 años es el estado de la enfermedad al trasplante, con RC de 73%, RP de 57%, y tasa de progresión de 35%. Sin diferencias en el tipo de acondicionamiento, 52% (AIR) y 47% (MAB) ni con el tipo de donante utilizado (tabla I). En el segundo estudio, presentado en ASH-08 por P. Dreger, el grupo alemán GCLLSG en su estudio CLL3X, realizado entre 2001 y muestra los resultados en 113 pacientes de menos de 65 años de mal pronóstico, definidos como enfermedad progresiva y presencia del gen no mutado de la VIgH; refractarios a fludarabina o que habían recidivado a un auto-tph. El alo-tph pudo realizarse finalmente en 90 pacientes, que habían recibido una media de 4 líneas de tratamiento (1-11). El 55% presentaba un cariotipo desfavorable (con11q- en el 37% y 17p- en el 18%). El 47% eran refractarios a fludarabina, con sólo 24% con enfermedad en progresión, y 31% habían recibido un auto-tph previo. Con una mediana de seguimiento de 28 meses (6-80) la MRT a los tres años fue de 23%, las recidivas del 42%, y SLPE y SG de 42 y 66%, respectivamente. Los factores de riesgo asociados con peor pro- 5

72 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Dr. David Serrano Simonneau Tabla I Resultados del estudio EBMT (Michallet, ASH-08) AMAB / DF AMAB / DNE AIR / DF AIR / DNE EICHa III-IV 12% 22% 11% 14% MRT 1 año 23% 36% 18.4% 24% MRR 1 año 6% 4% 13% 16% SG 5 años 51% 60% 56% 40% nóstico fueron únicamente la enfermedad refractaria en el momento del trasplante y la depleción T. De hecho, para aquellos pacientes con enfermedad quimiosensible y en los que no se realizó depleción T, la SLPE fue de 57%. Sólo se ha observado una recaída en 25 pacientes con EMR negativa a los 12 meses del TASPE, y 15 de 16 que viven más de tres años muestran EMR neg. Brown presentó en ASH-08 los resultados obtenidos en el Dana Farber, Boston, en 88 pacientes trasplantados entre los años 1998 y El RA fue AMAB en 26 pacientes y AIR en 62, con un 31% de depleción T en ablativos y ninguno en AIR. El porcentaje de trasplantes realizados a partir del año 2002 fue diferente con un 50% con AMAB y 90% con AIR. Hubo más DNE en el grupo de AIR, 66% frente a 42% en AMAB. La fuente de progenitores fue mayoritariamente sangre periférica en AIR (98%) y la mitad en AMAB (54%). La tasa de EICHa (II-IV) no fue diferente entre ambos RA, (34% AIR vs. 48% AMAB; p=0,23). Tampoco observaron diferencias significativas en la presentación de EICHc a pesar de una mayor utilización de PH de sangre periférica en AIR (72% AIR, 55% AMAB). La SG y SLPE de los pacientes con AIR a los tres años fue de 65 y 54% respectivamente. El grupo con AMAB con un seguimiento mayor, 5 años, presentó SG y SLPE de 50 y 38% respectivamente. Diferencias no significativas cuando se estratifican los pacientes según el año del trasplante antes o después de La MRT es claramente diferente con un 54% en los pacientes con AMAB frente a 15% en AIR; sin embargo, esta diferencia se invierte al analizar la tasa de recidivas, 8 y 30%, respectivamente. El estado de la enfermedad al trasplante fue la única variable con valor pronóstico para supervivencia global. La situación de la enfermedad al trasplante y el RA fueron valores pronós- 6

73 Cuadernos de Hematología ticos para MRT. Y sólo el RA fue pronóstico para la recidiva. Recientemente, ML Sorror ha publicado los resultados obtenidos en 82 pacientes sometidos a alo-tph con AIR, 52 recibieron PH de DNE 17. Con un seguimiento de cinco años la MRT fue de 23%, la progresión de enfermedad del 38%, con una SG de 50% y SLPE de 39%. Entre las variables que muestran un efecto pronóstico sobre la supervivencia encuentran el índice de comorbilidad en el paciente y la presencia de adenopatías de tamaño igual o superior a 5 cm. Es interesante destacar que las alteraciones citogenéticas no son variables con significado pronóstico en alo-tph. Indicaciones del trasplante alogénico en la LLC En el año 2007 se publicaron las indicaciones para el trasplante alogénico de PH en la LLC realizadas por el Grupo de Trabajo de la LLC dentro del EBMT 18. Un procedimiento como alo-tph, con una toxicidad importante, debe restringirse a pacientes con una supervivencia reducida. Pacientes con refractariedad a tratamientos convencionales que incluyan fludarabina, aunque pueden ser rescatados con quimioterapia y auto- TPH presentan respuestas inferiores al 40%, con supervivencias menores del 20% a los 4 años. También pacientes con la alteración citogenética 17p-, que precisen tratamiento, serían candidatos a recibir alo-tph de forma precoz en el curso de su enfermedad, dada la refractariedad de estos pacientes a la fludarabina 19. Es pronto aún para indicar el trasplante en presencia exclusiva de otros factores biológicos de mal pronóstico (11q-, ZAP70+, CD38+, NM- VIgH) ya que no conocemos exactamente los resultados con QTc intensiva más reciente. Sin embargo, el alo- TPH induce supervivencias libres de enfermedad en pacientes tanto con NM-VIgH como con expresión de ZAP Pacientes que muestran recaída de la enfermedad antes de los dos años postrasplante autólogo serían igualmente candidatos para la realización de alo-tph. Momento del trasplante Dado el aumento de toxicidad observado en pacientes trasplantados en relación con tratamientos previos de quimioterapia, parece razonable programar el alo-tph tan pronto como el paciente cumpla criterios de enfermedad agresiva y pocas expectativas de respuesta a los tratamientos convencionales. La elección de la fuente de progenitores No se ha demostrado una mayor supervivencia con MO frente a SP. La elección de la fuente de PH puede hacerse teniendo en cuenta la mayor probabilidad de EICHc con PH de SP frente a PH de MO, que puede mejorar el resultado en cuanto a enferme- 7

74 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Dr. David Serrano Simonneau dad libre de progresión, pero puede ser un hándicap en cuanto a toxicidad a largo plazo en el paciente. Régimen de acondicionamiento La enfermedad se diagnostica en una población mayoritariamente mayor de 60 años, lo que hace imposible utilizar este procedimiento con AMAB. La MRT puede alcanzar con este RA el 40%. La introducción de AIR ha permitido la realización del trasplante en pacientes de edad avanzada, o con comorbilidades asociadas, con una reducción significativa en la MRT (15-22%). Sin embargo, el grado de recidivas es mayor con AIR. La utilización de anticuerpos monoclonales (rituximab, alemtuzumab) en el RA, con actividad antileucémica y con intención de reducir la EICH, aunque con resultados prometedores en algunos estudios, aún no ha demostrado una clara mejoría en los resultados finales. Por tanto, la elección óptima del RA dependerá de factores individuales. La edad superior a 50 años, la presencia de comorbilidades, y enfermedad quimiosensible pretrasplante pueden hacer que el AIR sea más apropiado. En pacientes jóvenes, con buen estado general y enfermedad refractaria, la utlización de mayor intensidad en el RA puede ser la decisión más adecuada. Elección del donante No hay diferencias en cuanto a la realización del trasplante con donantes familiares compatibles cuando se comparan con donantes no familiares con compatibilidad HLA 8/8. En los donantes familiares es importante descartar la presencia de enfermedad linfoproliferativa dado el grado de incidencia más alto de esta enfermedad en familiares del paciente. Por tanto, el alo-tph es una razonable opción para pacientes con LLC y características de mal pronóstico como: No respuesta o recidiva precoz (dentro de los 12 meses) a los tratamientos que contienen fludarabina. Recidiva dentro de los 24 meses postratamiento con auto-tph o quimioterapia con fludarabina. Mutación de p53 (del 17p) que requiere tratamiento. Se debería realizar pronto, evitando toxicidades innecesarias. La elección del tipo de donante, fuente de progenitores y régimen de acondicionamiento, se deben realizar según características de cada paciente. 8

75 Cuadernos de Hematología Bibliografía 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Capio F, Dighiero G, Döhner H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111: Dighiero G, Hambling TJ. Chronic lymphocytic leukemia. Lancet 2008;371: Shanafelt TD, Kay NE. Comprehensive Manegement of the CLL Patient: A Holistic Approach. Hematology/The Education Program of the American Society of Hematology 2007: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Stenbrecher C et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107: Byrd JC, Rai K, Bercedis L, Peterson L, Appelbaum FR, Morrison VA et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB Blood 2005;105 : Rai K, Chiorazzi. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003;348: Keating MJ, O Brien S, Kontoyiannis D, Plunkett W, Koller C, Beran M et al. Results of first salvage therapy of patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2002;43: Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, Ritgen M, Krober A, Kneba M et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a iskmatched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004;103: Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, Davies F, Matutes E, Fegan C et al. Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 2005;105: Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, Bartlett-Pandite L, Alyea EP, Fisher DC et al. Autologous and allogeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005;106: Milligan DW, Kochethu G, Dearden C, Matutes E, MacConkey C, Catovsky D. High incidence of myelodysplasia and secondary leukemia in the UK Medical Research Council of autografting in chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol 2006;133: Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, Champlin RE. Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 2002;4: Ritgen M, Battcher S, Stilgenbauer S, Bunjes D, Schubert J, Cohen S et al. Quantitative MRD monitoring identifies distinct GVL response patterns after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: results from the GCLLSG CLLX3 trial. Leukemia 2008;22: Michallet M, Le QH, Dreger P, Sobh M, Niederwieser D, Koza V et al. Standard and Reduced Intensity Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantations (HSCT) from Related and Unrelated Donors for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). a Long-Term Follow-up (10 years) Study from the EBMT Registry. (CLL Sub-Committee on Behalf of EBMT CLWP). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008;112:566. 9

76 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Dr. David Serrano Simonneau 15. Dreger P, Stilgenbauer S, Boettcher S, Ritgen M, Dietrich S, Bunjes D et al. Prognostic Factors for Outcome of Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation in poor-risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Results fron a prospective Multicenter Trial (GCLLSG CLL3X study). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008;112: Brown J, Stevenson K, Kim H, Armand P, Cutler C, Fisher DC et al. Comparative Outcome of Myeloablative and reduced Intensity Allogeneic Stem Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008;112: Sorror M, Storer B, Sandmaier B, Maris M, Shirizu J, Maziarz R et al. Five Year Follow-UP of Patients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Allogeneic Hematopoietic Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning. J Clin Oncol 2008;26: Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007;21: Schtelig J, V Biezen A, Brand R, Caballero D, Martino R, Itala M et al. Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: A Retrospective European Group, for Blood and Marrow transplantation Analysis. J Clin Oncol 2008; 26: Moreno C, Villamor N, Colomer D, Esteve J, Martino R, Nomdedeu J, et al. Allogeneic Stem- Cell Transplantation May Overcome the Adverse Prognosis of Unmutated VH Gene in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2005;23:

77 Cuestionario 1 Evaluación Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Acerca del tratamiento en la LLC, cuál de las siguientes afirmaciones es correcta? a La LLC es una enfermedad que precisa tratamiento en el momento del diagnóstico b La LLC precisa tratamiento al diagnóstico en más del 80% ya que sólo una minoría presentan características de buen pronóstico c La LLC precisa tratamiento al diagnóstico en un tercio de los pacientes al diagnóstico d Todos los pacientes con LLC pueden esperar un tiempo de observación antes de iniciar tratamiento 2 Es posible la curación de la LLC? a La LLC es una enfermedad curable con quimioterapia convencional b La LLC es una enfermedad curable con quimioterapia, y si se consolida, con auto-tph c La LLC es una enfermedad potencialmente curable con alo-tph d La LLC no tiene tratamiento curativo 3 Cuál de las siguientes afirmaciones en el trasplante autólogo de PH en la LLC es correcta? a El auto-tph tiene una alta tasa de mortalidad en los primeros cien días b El auto-tph produce remisiones mantenidas, alcanzando fase plateau c El auto-tph es el tratamiento esencial tras quimioterapia convencional d El auto-tph puede producir toxicidades a largo plazo como SMD

78 Indicaciones actuales del trasplante alogénico en Leucemia Linfoide Crónica Cuestionario 4 Con respecto al trasplante alogénico en la LLC, cuál de estas afirmaciones es correcta? a El alo-tph está indicado en primera línea en la LLC que precisa tratamiento b El alo-tph está indicado en todos los pacientes con la alteración cromosómica 17p-, aunque estén en estadios precoces de la enfermedad c EL alo-tph produce remisiones duraderas, incluso en pacientes de alto riesgo d El alo-tph no está indicado por la alta toxicidad del procedimiento 5 Elija la afirmación que mejor se ajuste al trasplante alogénico en la LLC a La elección de la fuente de progenitores es esencial en el alo- TPH b El mejor régimen de acondicionamiento en el alo-tph es el de intensidad reducida por su menor toxicidad precoz c La utilización de anticuerpos monoclonales es esencial en el régimen de acondicionamiento d El régimen de acondicionamiento y la fuente de progenitores debe ajustarse a las características de cada paciente Respuestas correctas: 1. c 2. c 3. d 4. c 5. d