1. OBJETIVO 2. ALCANCE

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1 LINEAMIENTOS PARA LA APLICACIÓN DE LA NORMA NOM-177-SSA QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS (UNIDADES ANALÍTICAS) QUE REALICEN LAS PRUEBAS. 1. OBJETIVO Establecer los lineamientos para la evaluación de los Unidades Analíticas Terceros Autorizados y aspirantes, para realizar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos. 2. ALCANCE Aplica a todas las evaluaciones realizadas por los integrantes del Padrón de Evaluadores y expertos técnicos de la CCAYAC, a las Unidades Analíticas Terceros Autorizados y aspirantes, para realizar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos. 3. DEFINICIONES Biodisponibilidad, a la proporción del fármaco que se absorbe a la circulación general después de la administración de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo. Calibración, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia. Capacidad instalada, es la cantidad máxima de estudios que pueden realizarse en una unidad en un cierto tiempo y bajo condiciones controladas que deriven en resultados confiables y de calidad empleando la infraestructura técnica (material, humana y financiera). Conflicto de interés, cuando se esta sujeto a influencia directa de algún fabricante, comerciante o persona moral mercantil de los procesos y productos a evaluar. 1

2 Contrato, al acuerdo escrito, fechado y firmado entre dos personas y misma partes involucradas que establece cualquier arreglo sobre la delegación y distribución de labores y obligaciones y, si fuera el caso, sobre asuntos financieros. Corrida analítica, al conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismas condiciones experimentales. Curva de calibración, al conjunto de concentraciones que describen el rango en el cual se cuantifica el compuesto por analizar. Efecto Matriz, Determinar el efecto de la supresión o la adición en la ionización de los analitos por la presencia de componentes biológicos de la matriz biológica en la muestra. Equivalentes farmacéuticos, a los medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacéutica, que cumplen con las especificaciones de la FEUM. Cuando en ésta no aparezca la información, puede recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Estabilidad de la muestra, a la propiedad del compuesto por analizar, de conservar sus características desde el momento del muestreo hasta su análisis. Exactitud, a la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia. Linealidad, a la capacidad de un método analítico, en un intervalo de trabajo, para obtener resultados que sean directamente proporcionales a la concentración del compuesto en la muestra. Límite de detección, a la mínima concentración de un compuesto en una muestra el cual puede ser detectado, pero no necesariamente cuantificado, bajo las condiciones de operación establecidas. Límite de cuantificación, a la concentración más baja del compuesto que puede cuantificarse cumpliendo con la precisión y exactitud establecidas en el método. Material de referencia, al material o sustancia en el cual uno o más valores de sus propiedades son suficientemente homogéneos y bien definidos, para ser utilizados para la calibración de aparatos, la evaluación de un método de medición o para asignar valores a los materiales. Matriz biológica, al material de origen biológico en el cual se encuentra la sustancia de interés Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote fabricado a escala industrial o de un tamaño menor, siempre y cuando el equipo, el método de manufactura, la calidad y los perfiles de disolución se conserven, que cumple los estándares de calidad oficiales establecidos en la FEUM y se fabrica conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretaría de Salud como tal, que cuenta con el registro de dicha dependencia, se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a los siguientes criterios: Medicamento innovador. En caso de no existir, cualquiera de los siguientes en el orden en que aparecen: Producto cuya bioequivalencia esté determinada. 2

3 Producto que cuente con el registro más antiguo ante la autoridad sanitaria y que haya demostrado su eficacia y seguridad. Producto con una correlación in vitro - in vivo establecida. Medicamento genérico intercambiable, a la especialidad farmacéutica con el mismo fármaco o sustancia activa y forma farmacéutica, con igual concentración o potencia, que utiliza la misma vía de administración y con especificaciones farmacopeicas iguales o comparables, que después de cumplir con las pruebas reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus perfiles de disolución o su biodisponibilidad u otros parámetros, según sea el caso, son equivalentes a las del medicamento innovador o producto de referencia, y que se encuentra registrado en el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables, y se identifica con su denominación genérica. Medicamento innovador, a aquel medicamento que cuenta con la patente original a nivel mundial. Muestras control, a las muestras de concentración conocida que se cuantifican durante la corrida analítica para corroborar la validez del método. Perfil de disolución, a la determinación experimental de la cantidad de fármaco disuelto a diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacéutica. Placebo, a la sustancia o mezcla de sustancias que no tienen acción farmacológica. Precisión, al grado de concordancia entre resultados analíticos individuales cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea del producto, se evalúa como repetibilidad y reproducibilidad. Repetibilidad, a la precisión de un método analítico que expresa la variación dentro de un mismo laboratorio obtenida entre determinaciones independientes realizadas en las mismas condiciones. Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisión de un método analítico que expresa la variación obtenida entre determinaciones independientes realizadas en el mismo laboratorio, pero en diferentes condiciones de análisis, tales como días, equipo, columnas o analistas. Protocolo, al documento que establece los objetivos, procedimientos y métodos que se utilizarán para realizar un estudio y analizar los datos obtenidos. El protocolo debe definir la forma en que se cumplirá con los requerimientos regulatorios. Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacéuticos en los cuales no se observa diferencia significativa en la velocidad y cantidad absorbida del fármaco, cuando son administrados ya sea en dosis única o dosis múltiple bajo condiciones experimentales similares. Recuperación absoluta, a la eficiencia de un método analítico para cuantificar el o los compuestos por analizar en la muestra biológica. Rango, al intervalo de un método analítico definido por las concentraciones comprendidas entre los niveles superior e inferior del compuesto, en el cual se ha demostrado que el método es preciso, exacto y lineal. 3

4 Selectividad, a la capacidad de un método analítico para cuantificar exacta y específicamente el compuesto a analizar, en presencia de otros compuestos que pudieran estar presentes en la muestra. Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobaciones analíticas, físicas, químicas o microbiológicas en el transcurso de las cuales sus propiedades se comparan con las sustancias en evaluación. Tolerancia, a la capacidad del método analítico para obtener resultados precisos y exactos ante variaciones pequeñas pero deliberadas, en sus parámetros y condiciones de trabajo y que proporciona una indicación de su confiabilidad durante el uso normal. Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medición o del valor de un estándar, por la cual ésta puede relacionarse con un material de referencia reconocido a través de una cadena ininterrumpida de comparaciones, teniendo todas las incertidumbres determinadas, sus requisitos deben especificarse para un cierto periodo o desde un cierto momento de partida. Validación, a la evidencia experimental documentada de que un procedimiento cumple con el propósito para el que fue diseñado. 4. DOCUMENTOS APLICABLES 4.1 Ley General de Salud. 4.2 Reglamento de Insumos para la Salud. 4.3 Reglamento de Control Sanitario de Productos y Servicios. 4.4 NOM-177-SSA Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. 4.5 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y suplementos en edición vigente. 4.6 Buenas Prácticas de Laboratorio de la OMS para laboratorios de control de calidad de productos farmacéuticos. 4.7 Lineamientos que establecen los Requisitos que deben cumplir los interesados para la acreditación del certificado de buenas prácticas de fabricación para la solicitud de Registro Sanitario. Así como su prorroga y la modificación. 4.8 CONVOCATORIA dirigida a las personas físicas o morales interesadas en operar como terceros autorizados para realizar pruebas de intercambiabilidad de medicamentos y emitir los dictámenes correspondientes. 4.9 Guía para evaluar la competencia Técnica de Unidades Analíticas para realizar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos, CCAYAC-G Acuerdos del Grupo de Expertos en Pruebas de Intercambiabilidad para Medicamentos Genéricos del Consejo de Salubridad General. 4

5 4.11 Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos y señala el medicamento de referencia correspondiente vigente. 5. RESPONSABILIDADES Los Terceros Autorizados deben de dar cumplimiento a los requisitos establecidos en este documento y guías de evaluación CCAYAC-G-03, además de las disposiciones aplicables. 6. CRITERIOS DE LA ACTIVIDAD 6.1 Requisitos generales Punto de la NOM-177-SSA Todas las actividades involucradas en el proceso de validación, método de análisis y estudio de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia, deben describirse en Procedimientos y de esta manera asegurar la calidad e integridad de los datos generados durante la ejecución de las pruebas y análisis. Ver apéndice C Normativo, como mínimo. Punto de la NOM-177-SSA Ver punto 6.11 de los criterios para Unidad Analítica de Perfiles de Disolución. La Bioexención debe ser realizada por un Tercero Autorizado (Unidad analítica para realizar Estudios de Perfiles de Disolución) y tendrá que sustentarse con la documentación pertinente (Proporcionalidad en la fórmula cualicuantitativa, farmacocinética lineal y documentación que demuestre que los procesos de fabricación están validados), de acuerdo a la norma. No será aceptada si es realizada por el patrocinador y deberá entregarse al Tercero Autorizado y este a su vez a la Comisión de Autorización Sanitaria. Punto de la NOM-177-SSA Al realizar el estudio de Bioequivalencia, se debe contar con el Perfil de Disolución, previo a la realización del estudio, ante una excepción justificar técnica y científicamente con evidencia documentada del mismo. El Perfil de Disolución podrá ser realizado por el Laboratorio patrocinador o por un Tercero Autorizado en el rubro. Punto de la NOM-177-SSA Cuando el medicamento contenga más de un fármaco se debe evaluar el perfil de disolución o la Bioequivalencia de acuerdo a la prueba de intercambiabilidad asignada por el Consejo de Salubridad General según lo publicado en el DOF. En caso de una excepción, se llevará el caso al CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL. 5

6 La unidad responsable de generar la conclusión, será la unidad analítica. El informe final deberá ser firmado por las unidades involucradas. 6.2 ORGANIZACIÓN Punto de la NOM-177-SSA Contar con un Acta Constitutiva en la cual se avale la identidad legal y el objeto social de la Unidad, éste debe dar alcance al rubro en el que se solicita la autorización. Tanto la constitución como el objeto social de la unidad no deben presentar conflicto de interés. En caso de que se encuentren en algún hospital, universidad o institución, además de comprobar dicha personalidad, la autoridad máxima debe acreditar documentalmente, que han sido designados para funcionar como tercero autorizado dentro de sus instalaciones de la NOM-177-SSA Manual de organización o equivalente con la descripción detallada de la estructura de la organización del solicitante, incluyendo el organigrama (Director General, Representante legal, Responsable Sanitario, Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del estudio Analítico, Responsable de la Estadística, Químicos analistas, técnicos analistas y auxiliares; como mínimo) la descripción de puestos (Escolaridad, experiencia, conocimientos requeridos, funciones y responsabilidades; como mínimo), las líneas de comunicación y niveles jerárquicos que permitan la confiabilidad y seguridad de los datos e información generada. La unidad debe contar con catálogo de firmas y rubricas del personal que la conforman, así como el puesto que ocupan. Represent ante Legal Director General Responsable Sanitario Coordinador de Estudio Analítico Químicos Analistas *Técnicos analistas *Auxiliares Responsable de Estadística Aseguramie nto de Calidad 6

7 Nota. El organigrama presentado es general (figuras normativas), no limita el contar con mas puestos o puestos de apoyo, para cumplir con las actividades requeridas y demanda de estudios. 6.3 PERSONAL Punto , de la NOM-177-SSA Se debe contar con los expedientes de todo el personal involucrado en la organización los cuales deben de contener lo siguiente: Constancias de capacitación, evidencia documentada de conocimientos de los procedimientos técnicos y de calidad, CV actualizado anualmente que avale la experiencia para desempeñar las funciones asignadas para el puesto, contar con cartas de confidencialidad y no conflicto de interés. El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un periodo de inducción al puesto y contar con los registros de capacitación y evaluación en las funciones que va a realizar. Punto de la NOM-177-SSA Se debe presentar la evidencia del seguimiento al programa de capacitación así como la verificación de la eficacia del mismo. El programa de capacitación deberá contener como mínimo, cursos en los siguientes temas: Sistema de Gestión de Calidad, Aseguramiento de Calidad, Higiene y Seguridad, Buenas prácticas de laboratorio, temas técnicos inherentes al proceso y necesidades de capacitación detectadas. La capacitación debe realizarse a todos los niveles de la organización y el programa deberá contar con un nivel de cumplimiento mínimo del 80% La unidad puede recurrir a organizaciones externas competentes para la formación de su personal o realizarlo de manera interna, pero deberá documentar la manera en que será llevada a cabo. Punto de la NOM-117-SSA Debe existir el número suficiente de personal, de acuerdo a la capacidad instalada de la unidad (considerando: No. De equipos, No. De estudios) para realizar apropiadamente cada prueba o análisis, así como personal competente que pueda sustituirlo en caso necesario; el cual debe estar indicado en el Manual de Organización. Se debe contar con políticas y procedimientos para la contratación de personal. Punto de la NOM-177-SSA Todo el personal, debe firmar cartas de confidencialidad, las cuales incluyan aspectos relativos al trabajo ético, imparcialidad de los resultados y otros que aseguren una conducta apropiada de los mismos. Punto , 10.3, , , de la NOM-177-SSA

8 Se debe contar con un Director General, Representante legal, Responsable Sanitario, Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del estudio Analítico, Responsable de la Estadística, Químicos analistas, técnicos analistas y auxiliares. Responsable Sanitario. Escolaridad: Ser profesionales del área de la salud con título y cédula profesional, deberá contar con el Aviso de alta en el formato correspondiente de COFEPRIS. Conocimientos requeridos: Regulación sanitaria, Buenas prácticas de laboratorio y Estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia. Funciones: Debe cubrir los requisitos y cumplir con las obligaciones que señalan la Ley General de Salud y el Reglamento de Insumos para la Salud, además de verificar que se cumplan las Buenas Prácticas de Laboratorio. Aprobar los métodos de análisis para evaluar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos. Aprobar el informe de la validación del método analítico, antes de su aplicación. Autorizar cualquier desviación de la ejecución de las actividades establecidas en los procedimientos. Gestionar trámites ante COFEPRIS No deberá presentar conflicto de interés (por ejemplo: Autorizar actividades que el realiza). Responsable de Aseguramiento de Calidad. Escolaridad: Ser profesionales del área químico-biológica con título y cédula profesional. Conocimientos requeridos: En Sistemas de Gestión de Calidad, NOM-177-SSA1-1998, Buenas prácticas de Laboratorio y Estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia.. Funciones: El responsable de aseguramiento de la calidad debe ser independiente del coordinador del estudio y de la realización de las pruebas y análisis. Realizar una evaluación previa al estudio para verificar que se dispone de las instalaciones, equipo, personal, materiales, procedimientos y documentación requeridos para éste. Inspeccionar la realización de pruebas y análisis. Efectuar el seguimiento del estudio y verificar: a. Que cumple con las Buenas Prácticas de Laboratorio. b. Que los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y que se llevan los registros de contabilidad correspondientes. c. Que los datos se registren oportunamente en los formatos o, en su caso, que correspondan a los documentos fuente. d. Que el manejo y almacenamiento de muestras se realice de acuerdo con los procedimientos establecidos. Mantener los informes de las evaluaciones, indicando fecha, nombre de la prueba o análisis, las desviaciones o problemas que se presentaron, así como las acciones recomendadas y ejecutadas para solucionar los problemas. Asegurar que los datos registrados sean precisos, completos y verificables a partir de los documentos fuente. Informar de inmediato al coordinador del estudio y al responsable sanitario, cualquier anomalía que comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados de la prueba o análisis. 8

9 Elaborar un informe de aseguramiento de calidad del estudio Coordinador del estudio Analítico. Escolaridad: Ser un profesional del área químico-biológica, titulado y con cédula profesional con la capacitación o experiencia que le permita asumir la responsabilidad de la realización de las pruebas y análisis. Conocimientos requeridos: Desarrollo y validación de métodos bioanalíticos para estudios de Biodsiponibilidad y/o Bioequivalencia. Conocimientos en la NOM-177-SSA Funciones: a. Dirigir técnicamente las pruebas y análisis, así como el procesamiento de datos, la interpretación, documentación e informe de resultados. b. Cumplir los lineamientos establecidos en esta Norma. c. Permitir que se realicen el seguimiento del estudio, las auditorías internas y las de la autoridad sanitaria. d. Otras que le señalen las disposiciones aplicables. e. Elaborar el informe final de las pruebas realizadas. Autorizar cualquier desviación de la ejecución de las actividades establecidas en los procedimientos. 6.4 Sistema de Gestión de Calidad Punto 6.1.1, , , , , y de la NOM-177-SSA La unidad debe establecer, documentar, implementar y mantener en mejora continua un Sistema de Gestión de Calidad con alcance a las actividades realizadas y requisitos normativos. a. El sistema debe contar con un manual de calidad en el que se documenten la misión, visión, objetivos y políticas de calidad, responsabilidades de la dirección y responsable en materia de calidad, niveles de documentación y descripción de los procesos con referencia a los procedimientos empleados. b. El sistema debe asegurar la correcta emisión, revisión, aprobación, difusión, actualización, control y disposición de los procedimientos. c. El sistema debe contar con procedimientos técnicos y de calidad en los que sea describa todos los pasos involucrados en el proceso de manera clara, correcta y precisa. Cualquier desviación de la ejecución de las actividades establecidas en los procedimientos debe ser autorizada por el Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del Estudio y por el Responsable Sanitario. d. El sistema debe generar y mantener registros que cumplan con estándares de confiabilidad, integridad, seguridad, manejo y rastreabilidad, e impedir su alteración y falsificación. e. El sistema debe establecer los controles para la identificación, el almacenamiento, la protección, la recuperación, el tiempo de retención y la disposición de los registros. 9

10 f. Los responsables en materia de Calidad deben verificar que se documenten y resuelvan las desviaciones detectadas en la ejecución de las actividades con respecto a lo establecido en los procedimientos, protocolos y realización del estudio. g. El sistema debe realizar auditorias internas anuales, bajo un programa establecido. Se debe contar con un grupo auditor capacitado. La auditoria debe contar con evidencia de plan, guía e informe de auditoria. Las no conformidades deben documentarse en un formato y ser analizadas con herramientas de calidad para establecer su causa raíz. La documentación y seguimiento de las acciones preventivas, correctivas y de mejora deben establecerse en un plan y ser verificadas. h. En caso de contar con documentación o registros electrónicos, se debe contar con procedimiento que asegure el control y validación de los mismos. 6.5 Instalaciones Punto y de la NOM-117-SSA Se debe contar con un plano de las instalaciones. El laboratorio debe tener instalaciones adecuadas y áreas de trabajo definidas, identificadas, separadas, ventiladas, con iluminación adecuada, caracterizadas con el orden y limpieza requeridos para las actividades específicas que lo requieran, permitiendo que los estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia se realicen en condiciones de confiabilidad y seguridad. Las dimensiones de las áreas deben permitir la colocación ordenada del equipo, servicios, reactivos y mobiliario, de acuerdo con el número de estudios y análisis que se lleven a cabo, con el fin de minimizar el riesgo de accidentes o confusiones que puedan influir en los resultados. En el caso de utilizar medicamentos fotosensibles, se debe contar con iluminación necesaria para evitar su degradación en el área de análisis. El área de archivo deberá ser de acceso controlado, con registros de temperatura y humedad que garantice que los documentos se conservan en buenas condiciones y se evita su deterioro, debe contar con detectores de humo y extintores así como todas las medidas de seguridad necesarias. El área de almacenamiento temporal de Residuos químicos, debe contar con las condiciones de seguridad como: detectores de humo, ventilación, estantes fijos a la pared con bandas de protección y lámpara anti explosión. El área de almacenamiento de medicamentos, debe ser de acceso, condiciones de temperatura, humedad. Las áreas que requieran tener condiciones ambientales controladas, deberán contar con los registros de temperatura y humedad respectivos. El área de pesado debe estar aislada, identificada, sin corriente de aire ni vibraciones. Punto de la NOM-177-SSA Contar con una fuente de energía eléctrica de emergencia con bitácora de funcionamiento y registros de mantenimiento continuo. 10

11 6.6 Equipo e Instrumentos de Medición Punto , de la NOM-177-SSA Los instrumentos de medición deben estar calibrados por un organismo acreditado y los equipos deben estar calificados, los patrones de referencia que sean empleados para estos servicios, deben contar con carta de trazabilidad e informe de calibración. Se debe contar con el equipo, instrumento y consumibles para que se realicen correctamente los estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia. Los instructivos y manuales de operación y servicio, deben estar accesibles al personal. Se debe contar con inventario actualizado, un programa anual de calibración y mantenimiento preventivo-correctivo y el historial de los servicios realizados. 6.7 Seguridad Punto de la NOM-177-SSA Se debe contar con una Comisión de Higiene y Seguridad ó Protección Civil. Tener establecido por escrito medidas de seguridad (Manual de Higiene y Seguridad/ Reglamento/Procedimientos) que garanticen la protección del personal que labora en las diversas áreas. Instruir al personal en el manejo de equipo de seguridad y primeros auxilios. Contar con un botiquín de primeros auxilios y registros de su revisión periódica así como con los dispositivos necesarios inherentes a los riesgos de incendio, señalizaciones en caso de sismo y otros que puedan originarse. Identificar la ruta de evacuación, las salidas de emergencia y señalizaciones de seguridad, los puntos de reunión debe estar claramente identificados y sin obstrucción. Disponer de los materiales y el equipo de seguridad mínimo necesario para realizar su trabajo (bata, zapatos, guantes, etc.). Evidenciar la realización de simulacros de seguridad del personal. Contar con un procedimiento para el manejo de contingencias por fallas eléctricas, de equipo y ausencia de personal. 6.8 Muestras Farmacéuticas Punto de la NOM-177-SSA Utilizar como medicamento de referencia, el indicado por la Secretaría a través del área competente, el cual debe estar comercialmente disponible y vigente, de acuerdo a lo publicado en la Relación de Especialidades Farmacéuticas Susceptibles de Incorporarse al Catálogo de Medicamentos Genéricos, se Determinan las Pruebas que deberán Aplicárseles y Señala el Producto de Referencia Designado actualizado. El medicamento de referencia puede ser entregado por el patrocinador o adquirido por el Tercero, deberá entregarse en su envase original con copia de la factura de compra. Punto de la NOM -177-SSA

12 El medicamento de prueba debe contar con la carta del fabricante en la que se señale si es un lote estándar de producción, o bien un lote escalonado y que fue elaborado bajo las buenas prácticas de fabricación con base a la NOM-059-SSA1-Vigente o entregar Carta, bajo protesta de decir verdad, del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba firmada por el Responsable Sanitario. Punto de la NOM-177-SSA Deben llevarse registros de recepción, uso, destino y balance de los medicamentos de prueba y de referencia. Los registros de recepción deben señalar los datos como el nombre de los medicamentos, cantidad, lote, fecha de caducidad, forma farmacéutica, dosis, características del envase primario y secundario así como la integridad de las mismas. Se debe contar con criterios de aceptación y rechazo de los medicamentos en un procedimiento. Punto de la NOM-177-SSA Para realizar el estudio, el medicamento de prueba debe tener al menos 1 año de vigencia antes de su fecha de caducidad al momento de realizar el estudio. Para el medicamento de referencia se podrá realizar el estudio, siempre y cuando no haya caducado al momento de iniciarlo. Punto y de la NOM-177-SSA El tercero debe solicitar al patrocinador, los medicamentos de Prueba y de Referencia, en cantidad suficiente para realizar tres veces el estudio (un estudio realizado y dos más por realizar). Los medicamentos deben almacenarse de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta. El almacenamiento de los productos debe considerar mantener un resguardo que evite su pérdida, confusión y mantenga la confidencialidad del patrocinador. Punto 6.1.6, , y de la NOM-177-SSA El certificado de análisis de los medicamentos de referencia y de prueba deben señalar las pruebas, de valoración y uniformidad de dosis (expresada como uniformidad de contenido), así como aquellas que permitan demostrar su control de calidad, basándose como primera referencia en FEUM. En el certificado de análisis se debe indicar la especificación a cumplir, el resultado y la referencia de la metodología empleada en el análisis, fecha de caducidad, lote, fecha de fabricación (cuando aplique) y nombre del producto. Dicho documento debe emitirse en idioma español. 12

13 El porcentaje de valoración del medicamento de prueba y de referencia debe estar dentro de los límites farmacopeicos y que la diferencia entre ellos no es mayor al 5%. El certificado de análisis podrá ser emitido por el laboratorio patrocinador o un Tercero Autorizado (únicamente, Laboratorio de prueba). 6.9 Muestras Biológicas Punto , , , , de la NOM-177-SSA La unidad debe contar con equipo, materiales y procedimientos así como con un sistema de seguridad que garantice la protección del personal en la obtención manejo, reproceso, almacenamiento, transporte y disposición final de muestras biológicas. Todo el personal involucrado en el manejo de muestras debe conocer las propiedades de los materiales bajo estudio para que se manejen, almacenen y desechen apropiadamente. Para el desecho de las muestras biológicas, debe ser en un lugar aislado e identificado. Las muestras biológicas deben manejarse de acuerdo con lo establecido en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, en lo referente a la bioseguridad de las investigaciones. La unidad debe disponer de un área especifica e identificada para el almacenamiento temporal de los RPBI s. La actividad de disposición final de los residuos biológicos infecciosos, debe realizarse bajo un procedimiento. Se debe contar con el contrato de servicio con empresa autorizada y los manifiestos de recolección. En caso de manejar fuentes radiactivas durante los estudios y análisis, se debe implantar y vigilar el cumplimiento de las medidas de seguridad radiológica y física establecidas en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud y demás disposiciones aplicables en la materia Sustancias de referencia Punto de la NOM-177-SSA Llevar registro del control de las sustancias de referencia en el que se indiquen existencias, balances, fecha de uso, lote vigencia, pureza y grado. Las sustancias de referencia empleadas deben contar con certificado de análisis, en el que se señale pruebas de identidad y pureza, referencia, lote, vigencia, pureza, y grado. Las sustancias de referencia secundarias deben ser trazables con respecto a una de 13

14 referencia primaria. Las sustancias de referencia deben almacenarse bajo condiciones controladas de temperatura y humedad indicadas para cada una de ellas Material volumétrico Punto y de la NOM-177-SSA El material volumétrico empleado, debe ser clase A y contar con certificado; así como, verificarse periódicamente, con base a un procedimiento y programa, para conocer la exactitud de su capacidad. Se debe destinar un espacio para el almacenamiento del material de vidrio. Se debe contar con un procedimiento para el lavado de material de vidrio que describa la actividad y la forma de verificar la efectividad del lavado Reactivos y solventes Punto y de la NOM-177-SSA Se deben adquirir los reactivos a fabricantes o proveedores calificados y verificar la calidad apropiada de todos los reactivos y sustancias químicas, incluyendo solventes. Se debe contar con un inventario de las existencias de reactivos y solventes con registro de la fecha de vencimiento y aplicar un procedimiento para la clasificación y almacenamiento de los mismos, de acuerdo a sus propiedades fisicoquímicas y grado de reactividad. Se debe disponer de un almacén para reactivos y solventes con espacio y condiciones de seguridad adecuados; y estar equipado con sistema de extracción, estantes con bandas de protección y lámpara antiexplosión. En caso de preparar soluciones reactivas y estándares deben contar con etiqueta con al menos los siguientes datos: nombre, fecha de preparación, iniciales del analista que la preparó, concentración (cuando aplique) y fecha de vencimiento según se justifique. Se debe considerar la calidad apropiada del agua para cada ensayo y/o análisis dicha calidad debe ser controlada y demostrable Desarrollo del método analítico Punto de la Nom-177-SSA La unidad desarrollara el método analítico basado en farmacopeas u artículos de investigación nacionales o internacionales antes de la validación del mismo. Cuando el medicamento contenga más de un fármaco, se debe evaluar la bioequivalencia para cada uno de ellos. 14

15 6.14 Validación del método analítico Punto 7.3, de la NOM-177-SSA Realizar la validación del método analítico con el mismo tipo de matriz biológica que aquella de las muestras biológicas, antes de realizar el análisis de muestras. Punto de la NOM-177-SSA Antes de la validación, establecer los criterios para aceptar o rechazar los experimentos de validación documentados en un protocolo o procedimiento; sustentar científicamente estos criterios y documentar las medidas correctivas. Punto de la NOM-177-SSA La validación debe considerar los parámetros que a continuación se mencionan: Parámetro Requisito Criterio de aceptación o Rechazo Rango Recuperación Absoluta Linealidad Precisión Repetibilidad Establecer el intervalo en función de las concentraciones esperadas del compuesto por analizar. Constituidos al menos por cinco concentraciones distintas cada uno, sin incluir las muestras blanco. Analizar al menos por triplicado un mínimo de tres concentraciones conocidas: baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biológica, dentro del rango. Definir un modelo que describa la relación matemática entre concentración y respuesta. Analizar en un mismo día por quintuplicado, un mínimo de tres concentraciones conocidas: baja, media El rango debe contener puntos intermedios en común y que incluya el límite de cuantificación y concentración máxima del mismo. Comparar estos resultados con las respuestas de soluciones del mismo compuesto en las mismas concentraciones y en los mismos disolventes. El porcentaje de esta(s) razón(es) no necesariamente es del 100%, pero debe ser reproducible en cada nivel de concentración dentro del rango. Esta relación debe ser continua y reproducible a lo largo del rango. El coeficiente de variación no debe ser mayor que el 15%; en los métodos por 15

16 Reproducibilidad intralaboratorio Exactitud Estabilidad y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biológica. Estas concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de calibración, pero deben incluirse en el rango. Analizar por duplicado durante tres días, un mínimo de tres concentraciones conocidas: baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biológica. Estas concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de calibración, pero deben incluirse en el rango. Estas muestras deben ser preparadas de manera independiente a la prueba de Repetibilidad. Evaluar la estabilidad del o los compuestos en la matriz biológica, bajo las condiciones de almacenamiento en las que se mantendrán las muestras, por un periodo por lo menos equivalente al que transcurre desde la obtención de la muestra hasta su análisis. Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el compuesto permanezca estable en la matriz biológica, durante su manejo, almacenamiento y procesamiento, al evaluar la respuesta de la concentración del compuesto por analizar en la matriz biológica, en muestras preparadas al menos por radioinmunoanálisis (RIA) no debe ser mayor que el 20%. El coeficiente de variación no debe ser mayor que el 15%; en los métodos por RIA no debe ser mayor que el 20%. El valor promedio de las determinaciones en cada nivel de concentración de los datos de repetibilidad y reproducibilidad deben estar dentro del ±15% del valor nominal de concentración, excepto los métodos por RIA que deben estar dentro del 20%. Comparar contra muestras frescas, debe estar dentro del 15 % del valor nominal. 20% RIA 16

17 Ciclos de congelacióndescongelación duplicado, a tres niveles de concentración dentro del rango. Evaluar la estabilidad del o los compuestos por analizar al congelar y descongelar a temperatura ambiente muestras de concentración conocida del o los compuestos en la matriz biológica; esto constituye un ciclo de congelacióndescongelación. Se deben evaluar al menos dos ciclos de congelacióndescongelación antes de analizar las muestras. Evaluar otros factores a los cuales pueden estar sometidas las muestras hasta su análisis. Límite de cuantificación Límite de detección Selectividad Tolerancia Analizar por quintuplicado la concentración más baja del rango de trabajo. Determinar la concentración a la cual la señal del compuesto por analizar en la matriz biológica puede distinguirse de los niveles de ruido o de una muestra libre del compuesto de interés. Establecer la selectividad del método al analizar muestras blanco de la matriz biológica proveniente de por lo menos seis voluntarios. Evaluar la tolerancia del método analítico a pequeñas, pero deliberadas modificaciones (p.ej. ph, disolventes, fase móvil, longitud de onda, temperatura, tiempo de incubación), al analizar muestras adicionadas de concentración conocida en la matriz biológica. Comparar contra muestras frescas, debe estar dentro del 15 % del valor nominal. 20% RIA Si su valor promedio cae dentro del ±20% del valor nominal con un coeficiente de variación no mayor que 20%. Para métodos RIA debe considerarse ±25%. Otros criterios distintos a éste, deben ser justificados. Se debe sustentar científicamente el criterio empleado para establecerlo. Evaluar el método contra posibles interferencias (p. ej. metabolitos, productos de degradación del compuesto de interés y cualquier otro fármaco administrado de manera concomitante). No deben existir interferencias en la cuantificación del compuesto por analizar. Las modificaciones que se consideren, deben ser las que cumplan con los criterios de exactitud y precisión. 17

18 Se deberá realizar Revalidación o validación parcial cuando: a. Transferencia de métodos entre laboratorios o entre analistas. b. Metodología analítica (cambio en sistema de detección). c. Tipo de anticoagulantes d. Tipo de matriz biológica e. Cambio en el rango de concentración f. Procesamiento de muestras g. Cambio a instrumentos o plataformas. Ejemplos de los cambios: Cambio de equipo Cambio en el método Cambio de analista Cambio en el rango de trabajo Selectividad Límite de Cuantificación Linealidad Precisión y exactitud Recobro Punto , de la NOM-177-SSA Derivado de los resultados obtenidos anteriormente, elaborar un informe de validación del método analítico (no se debe omitir ningún parámetro indicado en la norma), el cual debe de estar aprobado por el Responsable sanitario y de esta manera tener el método analítico validado con el cual se realizará el análisis de muestras Recepción de muestras/ Almacenamiento Punto 9.3, de la NOM-177-SSA El transporte de las muestras biológicas de la unidad clínica a la unidad analítica, debe llevarse a cabo de acuerdo con un PNO que considere tipo de contenedor, registros de condiciones de transporte (temperatura, humedad y tiempo), y correcta identificación. 18

19 Punto 9.3.3, de la NOM-177-SSA La recepción de muestras biológicas debe hacerse de acuerdo con un PNO, donde se indiquen los aspectos que se deben revisar como: número, integridad de contenedores, identificación, estado físico de la muestra (p. ej. congelada, descongelada, hemolizada). Se debe verificar que las muestras cumplan con las condiciones acordadas conjuntamente con la unidad clínica y estas deben estar identificadas con un código que evite al analista confundirlas. Punto , , de la NOM-177-SSA Se debe contar con mecanismos para el registro y control de la temperatura durante el periodo de almacenamiento de las muestras, asegurando la identidad e integridad durante su periodo de estabilidad. El área de almacenamiento, debe ser restringida al personal autorizado. Punto de la NOM-177-SSA En caso de mantenimiento o contingencias (p. ej. fallas eléctricas, servicios de limpieza), debe existir un PNO que considere las acciones a seguir para el manejo y almacenamiento de las muestras biológicas Análisis químico de muestras biológicas Punto , 9 de la NOM-177-SSA Los métodos de análisis deben ser adecuados para cumplir con el propósito del estudio y validarse conforme a esta Norma y demás disposiciones aplicables en la materia, y estar aprobados por el Responsable sanitario. Punto de la NOM-177-SSA Realizar antes del análisis químico de muestras biológicas un plan de trabajo donde se indique: el responsable del análisis, las actividades asignadas a cada persona, el orden de análisis de las muestras, los criterios de aceptación, rechazo y reanálisis. El análisis químico del estudio debe ser en las mismas condiciones analíticas establecidas en la validación del método analítico. Punto de la NOM-177-SSA Registrar las condiciones instrumentales empleadas durante el análisis químico de las muestras biológicas. Punto de la NOM-177-SSA Verificar el buen funcionamiento del sistema analítico, confirmando antes del análisis de muestras de cada día de trabajo, que los diferentes equipos trabajan correctamente (p. ej. eficiencia de la columna, volumen de entrega de bombas cromatográficas, precisión del inyector); cualquier otra evaluación que asegure la adecuación de todo el sistema analítico para cuantificar confiablemente las muestras biológicas. 19

20 Punto de la NOM-177-SSA En cada corrida analítica se debe asegurar que no existan interferencias en la matriz biológica usada como blanco de referencia. Punto de la NOM-177-SSA Preparar y conservar muestras control en la misma matriz biológica, por lo menos a tres concentraciones: alta, media y baja, dentro del rango y por duplicado, que se distribuirán y analizarán a lo largo de cada corrida analítica. Punto de la NOM-177-SSA Analizar las muestras control bajo el mismo procedimiento y al mismo tiempo que las muestras problema. Las muestras control deben cumplir con los criterios de precisión y exactitud establecidos durante la validación del método. Punto de la NOM-177-SSA Las muestras control sirven como criterio de aceptación o rechazo de una corrida analítica: 2 de 6 muestras control, que no sean de la misma concentración, pueden estar fuera de ±20 % de la concentración nominal respectiva. En caso de utilizar un mayor número de muestras control, se debe aplicar un estudio estadístico para determinar que el criterio propuesto es equivalente al criterio antes mencionado. Punto de la NOM-177-SSA Para cada día de análisis se debe procesar la curva de calibración de manera idéntica a lo establecido en la validación y debe cumplir con los criterios establecidos durante la validación. Punto de la NOM-177-SSA Las muestras biológicas provenientes de un sujeto en sus diferentes periodos, deben analizarse bajo la misma curva patrón, en la misma corrida analítica y en el mismo instrumento. Cuando esto no sea posible, se sustentará científicamente. Punto de la NOM-177-SSA Cuando se obtengan concentraciones por debajo del límite de cuantificación, estas concentraciones no deben incluirse en los cálculos. Punto de la NOM-177-SSA Cuando se obtengan concentraciones por encima del rango la muestra puede diluirse con el mismo tipo de matriz biológica (La dilución debe ser un parámetro incluido en la validación del método analítico). 20

21 Punto de la NOM-177-SSA Como parte del seguimiento del método durante el análisis de muestras biológicas se debe demostrar documentalmente la consistencia de las curvas de calibración con respecto a la pendiente, ordenada y coeficiente de regresión en cada día de análisis. Las muestras control deben cumplir los criterios de precisión y exactitud determinados durante la validación del método, en los diferentes días de análisis del total de las muestras biológicas de un estudio Informe de análisis de muestras Punto 9.6 de la NOM-177-SSA Una vez concluido el análisis de muestras, se debe elaborar un informe el cual debe incluir: Descripción de los medicamentos: denominación común internacional (DCI), denominación genérica, denominación distintiva, forma farmacéutica, dosis, número de lote, fecha de caducidad y fabricante; Descripción de la muestra biológica que considere: fluido, volumen de fluido por muestra, condiciones de almacenamiento y número de muestras; Breve descripción del método analítico para cuantificar las muestras; Resumen de la validación del método analítico; Descripción del análisis de muestras que incluya: sujetos analizados por corrida analítica, orden de inyección, reanálisis, criterios de aceptación o rechazo de la corrida. Resultados del seguimiento del método durante el análisis de muestras biológicas: curvas de calibración (pendiente, ordenada y coeficiente de regresión) de cada uno de los días de análisis y los resultados de las muestras control de cada análisis; Resultados de concentración del o los compuestos analizados en la matriz biológica de todos los sujetos, identificando con claridad número de sujeto, periodos analizados, clave de las muestras y unidades de concentración y fecha de análisis; Por lo menos un juego completo de registros gráficos de la cuantificación (p. ej. cromatogramas, espectrogramas) de un sujeto para el intervalo total de muestras (del tiempo 0 a t). Ejemplo de una hoja de cálculo de concentraciones de las muestras analizadas, a partir de los datos crudos. 21

22 Punto 8.14 de la NOM-177-SSA El informe del estudio debe estar detallado y debe contener lo indicado en la Guía para el sometimiento del Informe Final de un estudio de Bioequivalencia de CAS Evaluación y parámetros Estadísticos a determinar Punto 8.12 de la NOM-177-SSA La biodisponibilidad debe calcularse a partir de las concentraciones plasmáticas ABCo-t, ABCo- y Cmáx o a partir de cantidades eliminadas de orina Aet, Ae, dae/dt, según sea el caso. El uso de cualquier otro parámetro deberá justificarse científicamente. Se debe especificar el método de cálculo de los parámetros farmacocinéticos utilizados. Para el cálculo de ABC0-t, utilizar la regla de los trapezoides. Durante los estudios en estado estacionario debe calcularse los parámetros farmacocinéticos en un intervalo de dosificación. En los casos científicamente justificados en los que se emplee como parámetro de bioequivalencia la magnitud de los efectos farmacodinámicos, las mediciones deben tener una evolución temporal suficientemente detallada y los valores basales deben ser similares. Sólo son aplicables los métodos farmacodinámicos, que demuestren especificidad, precisión y reproducibilidad en las determinaciones Análisis de datos y estadística Punto 8.13 de la NOM-177-SSA El análisis estadístico debe ser realizado por la unidad analítica en colaboración con el área estadística y debe cumplir con lo siguiente: El método utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar erróneamente una bioequivalencia que no existe y limitar el riesgo de negar una equivalencia real. Por lo que se refiere a los aspectos técnicos de la estadística sobre bioequivalencia, consultar el apéndice B de la NOM-177-SSA Fecha de actualización: Octubre