Ensayos Clínicos. Qué es lo que busca todo el mundo? Para qué se usa la estadística? stica? MUESTRA POBLACIÓN

Transcripción

1 Estadística stica en Ensayos Clínicos 1 Qué es lo que busca todo el mundo? p Jose.Rios@uab.es 2 Para qué se usa la estadística? stica? MUESTRA Prueba estadística Intervalo de confianza Inferir Probabilidad POBLACIÓN Jose.Rios@uab.es 3 1

2 Inferencia estadística stica Pruebas estadísticas sticas Intervalo de confianza 4 Errores y aciertos Realidad Ttos. Iguales Ttos. Diferentes Ttos. Iguales Acierto Error tipo II (β) Conclusión Ttos. Diferentes Error tipo I (α) Acierto Jose.Rios@uab.es 5 Utilidad de Creer en la Existencia de Dios (según n Pascal) H 0 : Dios No Existe H 1 : Dios Existe Realidad Dios Existe Dios No Existe Decisión de Pascal Dios Existe Acierto No Penalización Dios No Existe Condena Eterna Acierto Jose.Rios@uab.es 6 2

3 Errores de Tipo I y II El valor del error tipo I ó α es de 0.05 (5%) El valor del error tipo II ó β es igual o superior a 0.20 (20%) El poder (1 - β) es igual ó superior a 0.80 (80%) Jose.Rios@uab.es 7 Prueba de Hipótesis Unilateral H 0 : µ Test - µ Referencia 0 H 1 : µ Test - µ Referencia > 0 0 Fármaco Test NO es superior al Fármaco Ref Fármaco Test SI es superior al Fármaco Ref = diferencia relevante) Jose.Rios@uab.es 8 Prueba de Hipótesis Bilateral H 0 : µ Test - µ Referencia 0 H 1 : µ Test - µ Referencia > 0 o µ Test - µ Referencia < 0-0 Fármaco Ref SI es superior al Fármaco Ref = diferencia relevante) Fármaco Test SI es superior al Fármaco Ref Jose.Rios@uab.es 9 3

4 p? Probabilidad de observar, por azar, una diferencia como la de la muestra o mayor, cuando H 0 es cierta Es una medida de la evidencia en contra de la H 0 Es el azar una explicación n posible de las diferencias observadas? Supongamos que así es (H 0 ). Con Con qué probabilidad observaríamos amos unas diferencias de esa magnitud, o incluso mayor? P- valor Si Si P-valor P pequeño, rechazamos H 0. Jose.Rios@uab.es 10 p? Se acepta un valor máximo m de 5% (0,05). Si p 0,05 p diferencias estadísticamente sticamente significativas. Si p>0,05 diferencias estadísticamente sticamente NO significativas. NO NO implica importancia clínica. NO NO implica magnitud de efecto!! Influenciada por el tamaño o de la muestra. Si n p Jose.Rios@uab.es 11 Errores y aciertos Realidad Ttos. Iguales Ttos. Diferentes Conclusión Ttos. Iguales Ttos. Diferentes Acierto Error tipo I (α) Error tipo II (β) Acierto Jose.Rios@uab.es 12 4

5 Situaciones Conclusión: : Diferencias estadísticamente sticamente significativas Realidad: Hay diferencias Acierto Realidad: No hay diferencias Error tipo I (α)( Conclusión: : Diferencias NO estadísticamente sticamente significativas Realidad: No hay diferencias Acierto Realidad: Hay diferencias Error Error tipo II (β)( Muestra Muestra insuficiente Jose.Rios@uab.es 13 Datos categóricos. Definiciones básicasb Variable binaria: {evento,no evento} Proporciones: p = r/n suma de eventos en un grupo de individuos denominador fijo: n individuos distribución binomial Recuentos: suma de eventos raros en un periodo de tiempo o un territorio 0,1,2,,k,k denominador personas-tiempo tasas distribución Poisson Jose.Rios@uab.es 14 Datos cuantitativos Distribución n de la muestra Tendencia central: Dispersión n o variabilidad: X media DE desviación n estándar Distribución n de la media de una muestra Tendencia central: Dispersión n o variabilidad: media error estándard Jose.Rios@uab.es 15 5

6 Distribución n normal X Distribución de la media Distribución de la muestra X X *EEM IC95% media X *DS =>95% observaciones Jose.Rios@uab.es 16 Revisión n de la aplicabilidad de las distintas pruebas estadísticas sticas Jose.Rios@uab.es 17 Normalidad MÉTODOS PARAMÉTRICOS Jose.Rios@uab.es 18 6

7 No normalidad MÉTODOS NO PARAMÉTRICOS 19 2 grupos >2 grupos Tipo de Datos independientes apareados independientes apareados Nominales A. Exacta de Fisher B. Ji-cuadrado (χ 2 )* Prueba de McNemar A. Exacta de Fisher B. Ji-cuadrado (χ 2 )* Cochran Q Ordinales o intervalos si no se cumple la distribución normal en los grupos Prueba de la U de Mann-Whitney (=Wilcoxon Rank-Sum test) Wilcoxon Signed Rank test Intervalos t de Student (t-test) Prueba de la t de Student para datos apareados Kruskal-Wallis Análisis de la Varianza (ANOVA) (considerar ajustes por contrastes a posteriori) Friedman Análisis de la varianza para medidas repetidas * No utilizar ji-cuadrado si: n pequeñas, >20% frecuencias esperadas <5 o >1 celda con frecuencias esperadas <1 Jose.Rios@uab.es 20 2 grupos Tipo de Datos independientes apareados Nominales A. Exacta de Fisher B. Ji-cuadrado (χ 2 )* Prueba de McNemar Ordinales o intervalos si no se cumple la distribución normal en los grupos Prueba de la U de Mann-Whitney (=Wilcoxon Rank-Sum test) Wilcoxon Signed Rank test Intervalos t de Student (t-test) Prueba de la t de Student para datos apareados * No utilizar ji-cuadrado si: n pequeñas, >20% frecuencias esperadas <5 o >1 celda con frecuencias esperadas <1 Jose.Rios@uab.es 21 7

8 >2 grupos Tipo de Datos independientes apareados Nominales A. Exacta de Fisher B. Ji-cuadrado (χ 2 )* Cochran Q Ordinales o intervalos Kruskal-Wallis si no se cumple la distribución normal en los grupos Friedman Intervalos Análisis de la Varianza (ANOVA) (considerar ajustes por contrastes a posteriori) Análisis de la varianza para medidas repetidas * No utilizar ji-cuadrado si: n pequeñas, >20% frecuencias esperadas <5 o >1 celda con frecuencias esperadas <1 Jose.Rios@uab.es 22 >2 grupos Tipo de Datos independientes apareados Nominales (p.e. sexo) Ordinales o intervalos si no se cumple la distribución normal en los grupos A. Exacta de Fisher B. Ji-cuadrado (χ 2 ) Nota: No utilizar ji-cuadrado si: 1) n pequeñas 2) >20% frecuencias esperadas (fe) <5 3) >1 frecuencia esperada <1 Kruskal-Wallis Cochran Q Friedman Intervalos (p.e.edad, Análisis de la Varianza peso, tensión arterial) (ANOVA) (considerar ajustes por contrastes a posteriori) Análisis de la varianza para medidas repetidas Jose.Rios@uab.es 23 Intervalo de Confianza Intuitivamente: El verdadero valor se encuentra dentro del intervalo con una confianza del 95% Jose.Rios@uab.es 24 8

9 Amplitud del IC También n depende de la información que la muestra proporciona sobre π,, el verdadero valor poblacional Mayor tamaño o de muestra -> mayor precisión -> > IC más m s estrecho Mayor dispersión de la medida -> IC más m s amplio Jose.Rios@uab.es 25 Relación n entre IC y significación n (p) p=0.002 IC al 95% p= Jose.Rios@uab.es 26 Intervalo de Confianza 2 grupos Dif. NS 2 grupos Dif. Sig. Jose.Rios@uab.es 27 9

10 Intervalo de confianza para evaluar ensayos de superioridad Superioridad observada Superioridad no observada 0 Jose.Rios@uab.es 28 Ejemplo Jose.Rios@uab.es 29 Un ejemplo complejo. La importancia de la toma de decisiones 28 de Enero de 1986, 11:38 a.m. Después s de aplazarse dos veces, el trasbordador espacial Challenger despega y, momentos después, s, explota. Era el vuelo 51-L Habían an pasado 73 segundos, volaba a metros de altura a una velocidad de Mach 1.92 Jose.Rios@uab.es 30 10

11 En el Report of the Presidential Commission on the Space Shuttle Challenger Accident, 1986 se indica que el motivo de la explosión n fue un fallo en los O-rings O de aislamiento de combustible Jose.Rios@uab.es 31 Hubo dudas la noche anterior al lanzamiento y durante la mañana. ana. Los anteriores se habían an realizado a mayores temperaturas (65( ºF) ) y existían dudas sobre la posible influencia climatológica, de hecho hubo dos aplazamientos. Jose.Rios@uab.es 32 Gráficos de los fallos anteriores Jose.Rios@uab.es 33 11

12 Ideas intuitivas (i) Cuantil de 90%(X) Que es lo que pasaría a si repito un miso experimento un gran número n de veces? n 5.0 Media y Desv. Estandar de Y estimadas según n 4.5 Media de Y normal con mu = desv, Estandar de Y que es normal con sigma n Jose.Rios@uab.es Ideas intuitivas (ii( ii) Media y Desv. Estandar de U según n 0.55 Media Uniforme en 0, S n 0.85 C oeficiente de C orrelación de Y y X n Jose.Rios@uab.es Ideas intuitivas (iii( iii) Cuántil 90%(X) según n Porcentil de 90% de la exponencial con lambda n 0.9 Proporción M uestral Mejoria Sin Cambio Mej Marcada n Jose.Rios@uab.es 36 12

13 Ideas intuitivas (iv( iv) 0.9 Proporción Muestral según n Mejoria MejMarca Mejoria SinCamb MejMarca Mejoria SinCamb Sin Cambio Mej Marcada Categoría Frecuencia Proporción MejMarca Mejoria SinCamb Total n Jose.Rios@uab.es 37 Seamos críticos En ocasiones las cosas no son lo que parecen Jose.Rios@uab.es 38 Escalas de medición del efecto P0 P1 Dif abs Dif rel RR OR 80.0% 75.0% -5.0% -6.3% % 10.0% -5.0% -33.3% % 14.0% -1.0% -6.7% Riesgos Jose.Rios@uab.es 39 13

14 Cálculo de RR y OR RR ó o > 1 RR ó o =1 RR ó o < 1 Factor de riesgo Ausencia de efecto Factor protector Jose.Rios@uab.es 40 Cálculo de RR y OR Expuestos Proporción n en Expuestos: 0.50 Proporción n en no Expuestos: 0.25 RR=2 Enfermos No Expuestos Odds en Expuestos: 2/2=> 1 Odds en no Expuestos: 1/3 OR=3 Jose.Rios@uab.es 41 Enfermos No Enfermos Exp No Exp a OR = b c d a RR = a + b c c + d 8 OR = = RR = Jose.Rios@uab.es 42 14

15 Enfermos No Enfermos Exp No Exp a OR = b c d a RR = a + b c c + d OR = = RR = = Jose.Rios@uab.es 43 Por tanto: Cálculo de RR y OR No es lo mismo o que RR. El o, además s es de difícil interpretación En el caso de tasas de enfermedad bajas o parecido a RR Jose.Rios@uab.es 44 Cálculo de RR y OR Enfermos No Enfermos Exp RR= No Exp OR= P= Enfermos No Enfermos Exp RR= No Exp OR= P= Enfermos No Enfermos Exp RR= 1.23 No Exp OR= P= Enfermos No Enfermos Exp RR= 1.01 No Exp OR= P= Jose.Rios@uab.es 45 15

16 Análisis de Supervivencia. HR. Trat 1 Trat2 Total 130 (12,36%) 138 (13,08%) 268 (12,72%) Prueba exacta de Fisher,, valor de p: 0,647 Kaplan Meier: : Curvas de supervivencia Log-Rank HR & IC95% ( ) Peor AAS 0,5 Peor Triflusal 1 1,5 Jose.Rios@uab.es 46 NNT Número de pacientes necesarios para ahorrarse la aparición n de un evento NNT = 100 ( ) p R p T Igualdad NNT = Escalas aditivas (diferencias) = 0 Escalas multiplicativas (RR, OR, HR) = 1 Jose.Rios@uab.es 47 Infinito? NNT: Number Needed to Treat Si la diferencia de riesgos entre los dos tratamientos no es significativa tanto da prescribir un tratamiento u otro ya que el ahorro de eventos no existe Fuente: Douglas G Altman. Confidence intervals for the number needed to treat.. BMJ 1998;317: Jose.Rios@uab.es 48 16

17 Ejemplo Tto Test vs. Ref % Trat Test: 404 muertes de 1,324=.305 o 30.5% % Trat Ref: 350 muertes de 1,325=.264 o 26.4% Absolute risk reduction (ARR)= 30.5%-26.4%= 4.1% Number needed to treat (NNT)= 1/ARR = 1/.041 = 24 pacientes Relative risk (RR) de muerte =.264/.305=.87 Relative Risk Reduction (RRR) = 100% - 87% = 13% Jose.Rios@uab.es 49 Seamos críticos Obtención n de los resultados Es adecuada la técnica t estadística stica utilizada? Encuesta A Encuesta B T-Test ANOVA de medidas repetidas Jose.Rios@uab.es 50 Abusamos de la regresión? Jose.Rios@uab.es 51 17

18 Seamos críticos Técnicas fraudulentas Resultados antes de hipótesis Hipótesis mal o vagamente definidas Demasiadas hipótesis Observad bien el evento primario o las hipótesis a contrastar Jose.Rios@uab.es 52 Seamos críticos Consistencia en los datos Dentro del artículo TextoTexto TablasTablas FigurasFiguras Abstract Con artículos relacionados o mismos datos Jose.Rios@uab.es 53 Jose.Rios@uab.es 54 18

19 55 Presentación de resultados Good plot Bad plot A Group B Jose.Rios@uab.es 56 Seamos críticos Me fío f o del valor? Afirmaciones sin especificación n de resultados Porcentajes sin el denominador Medias sin intervalo de confianza Jose.Rios@uab.es 57 19

20 ... Y Y lo del denominador? El famoso perro fantástico Jose.Rios@uab.es 58 Por que después s pasa lo que pasa Jose.Rios@uab.es 59 Seamos críticos Ejemplo Se estudia la mortalidad postoperatoria en cáncer colorectal.. En una serie de 49 pacientes intervenidos se observan 5 muertes. Se amplia la serie y, cuando se han intervenido 225, las muertes han ascendido a 16. En un estudio multicéntrico con 3600 pacientes se observaron 234 muertes. Jose.Rios@uab.es 60 20

21 Seamos críticos 5/49 = 0,102 16/225 = 0, /3600 = 0,065 {0,038; 0,230} {0,043; 0,115} {0,057; 0,074} Primero Segundo Multicéntrico Jose.Rios@uab.es 61 Seamos críticos Otro ejemplo másm A un paciente se le recomienda una intervención n quirúrgica rgica y pregunta por la probabilidad de sobrevivir. El cirujano le contesta que en las 30 operaciones que ha realizado, ningún n paciente ha muerto. Qué valores de P(morir) son compatibles con esta información, n, con una confianza del 95%? Jose.Rios@uab.es 62 Seamos críticos Solución Límite superior del IC 95% para p=0 con n=30 Pr(X=0,n=30, =0,n=30,p s ) = 0,025 La solución n aproximada no sirve. Solución n exacta, basada en la binomial: {0; 0,116} Incluso si la mortalidad es de un 11,6%, en 30 intervenciones no se observará ninguna muerte con Pr=0,025 Jose.Rios@uab.es 63 21

22 Seamos críticos Si se disponen de datos... p<0.05!!!... No se han de desperdiciar. Unos datos bien torturados al final cantan. 64 Predeterminación del tamaño muestral 65 Predeterminación n del tamaño de la muestra: Por qué? El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta más barato, más rápido, más fácil y es más exacto que hacerlo con poblaciones completas. El número de pacientes necesario para contestar Éticos adecuadamente las preguntas Económicos Científicos Suficiente para detectar las diferencias si existen realmente Incrementar pacientes incrementa proporcionalmente el coste del estudio Jose.Rios@uab.es 66 22

23 Normativas internacionales ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Date for coming into operation: September 1998 FDA Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications July 1988 Jose.Rios@uab.es 67 ICH - E9 (1) 3.5 Sample Size (páginas 18, 19 y 20) El número n de sujetos en un ensayo clínico (EC) debería a ser siempre lo suficientemente grande para permitir contestar de forma fiable las preguntas planteadas El número n de sujetos se determina normalmente teniendo en cuenta el objetivo primario del estudio Jose.Rios@uab.es 68 ICH - E9 (2) Cuando se utilizan los métodos m usuales para determinar el tamaño o de la muestra, se debería especificar: La variable(s) principal(es) El test estadístico stico Las hipótesis nula y alternativa El error de Tipo I ó α El error de tipo II ó β El poder (1 - β) Jose.Rios@uab.es 69 23

24 ICH - E9 (3) En el protocolo se debería a incluir El método m utilizado en el cálculo c del tamaño o de la muestra Las estimaciones (varianzas, medias, tasas de respuesta, tasas de sucesos, diferencia a ser detectada) utilizadas en este cálculoc Las bases utilizadas para realizar estas estimaciones Jose.Rios@uab.es 70 ICH - E9 (4) Convencionalmente: La probabilidad del error de Tipo I (α)( ) es igual o menor al 5% (0.05) La probabilidad del error de Tipo II (β)( ) está comprendida entre el 10% y el 20% ( ) Los cálculos c del tamaño o de la muestra se deberían referir al número n de sujetos necesarios para el análisis (ITT, Por Protocolo) Jose.Rios@uab.es 71 Procedimiento Para un correcta determinación del tamaño de la muestra, se debe tener en cuenta: Las características, objetivos y diseño o del estudio La(s) variable(s) principal(es) y distribución n de referencia La magnitud del efecto del tratamiento (θ ó δ) ) a detectar La variabilidad de la medida Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (α,( β y 1-β) 1 La tasa de retiradas del estudio y pérdidas p de seguimiento Jose.Rios@uab.es 72 24

25 Fórmula intuitiva N = K A (Variabilidad) B (Tamaño del efecto) Jose.Rios@uab.es ALTURA Ejemplo Fórmula intuitiva A N = K B Frecuencia Desv. típ. = Media = N = ALTURA Pigmeos 140(5) Jugadores Basket 190(5) Jose.Rios@uab.es 74 Ejemplo ALTURA Fórmula intuitiva A N = K B Frecuencia Desv. típ. = Media = N = ALTURA Pigmeos 140(10) Jugadores Basket 190(10) Jose.Rios@uab.es 75 25

26 Ejemplo ALTURA Fórmula intuitiva A N = K B Frecuencia Desv. típ. = Media = N = ALTURA Pigmeos 140(20) Jugadores Basket 190(20) Jose.Rios@uab.es 76 La magnitud del efecto y variabilidad Magnitud del efecto del tratamiento a detectar (θ ó δ): θ ó δ = θ E - θ C donde, θ E es el efecto del tratamiento experimental y θ C es el efecto del tratamiento control o estándar Variabilidad de los datos (variabilidad = σ 2 ): σ 2 = σ 2 E + σ 2 C Si desconocemos la σ 2 E, entonces σ2 = σ 2 C Jose.Rios@uab.es 77 Efecto diseño Diseño paralelo versus cruzado β DE Dif Diseño Paralelo Cruzado Jose.Rios@uab.es 78 26

27 Tipos de comparación n entre tratamientos Superioridad C E Equivalencia C E No-inferioridad C E Jose.Rios@uab.es 79 Contraste de hipótesis: clases Bilateral (dos colas) H o : θ E - θ C = 0 H 1 : θ E - θ C 0 Unilateral (una cola) H o : θ E - θ C = 0 H 1 : θ E - θ C > 0 ó H 1 : θ E - θ C < 0 Jose.Rios@uab.es 80 Tasa de pérdidas p de seguimiento La tasa de pérdidas p de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio La relación n entre el tamaño o de la muestra ajustado (n ) ) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente: n n = 1 - d donde n es el tamaño de la muestra estimado Jose.Rios@uab.es 81 27

28 Tamaño o de la muestra Qué información se necesita para la estimación del tamaño de la muestra? Magnitud del efecto del tratamiento a detectar (θ)( Variabilidad de las observaciones (σ( 2 ) Errores Tipo I y II (α( y β) Relación: Tamaño de la muestra = C σ 2 (θ) 2 donde C es una función de α y β: f(α, β) Jose.Rios@uab.es 82 Valores de f(α, β) f(α, β) = (U α + U β) 2 α (1 cola) α (2 colas) β (1 cola) Jose.Rios@uab.es 83 Fórmulas Comparación de medias : 2 2s n= ( X X ) E C 2 f( α, β ) Siendo S S = S C + S E Jose.Rios@uab.es 84 28

29 Fórmulas Comparación proporciones : p E (1 - p E ) + p C (1 - p C ) n = f(α, β) (p E -p C ) 2 n = número de sujetos por grupo de tratamiento Jose.Rios@uab.es 85 Ejemplo 1: Comparación n de medias (dist. Normal) Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmhg, con una desviación estándard de 10 mmhg cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con α=0.05 bilateral y un poder de 1-β=0.9? α = 0.05 de dos colas Poder = (1 - β ) = 0.90 f(α,β)= X X θ = ( X X C) s n por grupo E C E s ngrupo = 2 ( X E X C) f ( α, β) Bilateral (dos colas) H o : θ E - θ C = 0 H 1 : θ E - θ C 0 2 2(10) n grupo = = (5) Jose.Rios@uab.es 86 Ejemplo 2: Comparación n de proporciones Se está planteando un ensayo con estimulación eléctrica transcutánea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con α=0.05 bilateral y un poder de 1-β=0.9? α = 0.05 de dos colas Poder = (1 - β ) = f(α,β)= pe pc (%) n por grupo Bilateral (dos colas) p E (1 - P E ) + p C (1 - P C ) n = f(α, β) (p E -P C ) 2 H o : θ E - θ C = 0 H 1 : θ E - θ C (1 0.65) (1 0.25) n = ( ) 2 Jose.Rios@uab.es 87 29

30 Ejemplo 3: magnitud del efecto El tamaño de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto θ = E - C y σ 2 : α = 0.05 de dos colas Poder = (1 - β ) = 0.90 f(α,β)= X X ( ) s n por grupo θ = X X E C E C α = 0.05 de dos colas Poder = (1 - β ) = f(α,β)= pe pc (%) n por grupo Jose.Rios@uab.es 88 Ejemplo : Tasa de pérdidas p de seguimiento Terapia estándar (%) Terapia experimental (%) Reducción (%) (%) No. de pacientes (2 tratamientos) Poder Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%: n = = pacientes Jose.Rios@uab.es 89 Software (1) nquery Advisor 4.0 Statistical Solutions Se puede descargar un versión Demo Sampsize Machin y col. Blackwell Science Limited PS 1.0 Dupont & Plummer Vanderbilt Medical Center prevmed/power.htmpower.htm Libre utilización Jose.Rios@uab.es 90 30

31 Software (2) SAS Macro: UnifyPow Ralph O Brien, Dep. of Biostats and Epi, Cleveland Clinic Foundation Libre utilización PASS 2000 NCSS statistical software Prueba 30 díasd Power & Precision 2.0 Biostat Prueba 30 díasd Jose.Rios@uab.es 91 Software (3) Statistica: Power analysis (Add-on) Statsoft Splus 2000 Matsoft Gratis si se tiene Splus Stplan Brown y col., The University of Texas. Libre utilización Jose.Rios@uab.es 92 31