GUIA PARA EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MULTIPLE EN MAYORES DE 65 AÑOS

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1 GUIA PARA EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MULTIPLE EN MAYORES DE 65 AÑOS Versión mayo de 2009 Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides Asociación Andaluza de Hematología y Hemoterapia

2 ÍNDICE INTRODUCCIÓN 1 ESTUDIOS INICIALES 6 ESQUEMA DE TRATAMIENTO 7 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 8 ESTADIOS DEL MIELOMA MÚLTIPLE 10 ESCALA DE ESTADO FUNCIONAL ECOG 12 CRITERIOS DE RESPUESTA 13 RECOMENDACIONES DE LA OMS PARA LA GRADUACIÓN DE EFECTOS TÓXICOS 15 ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA 18 CONSIDERACIONES PARA EL TRATAMIENTO CON BORTEZOMIB-MELFALAN- PREDNISONA 19 TRATAMIENTO DE SOPORTE 23

3 INTRODUCCION El mieloma es una enfermedad con una prevalencia considerablemente alta y cuya mediana de supervivencia es de 3-4 años. El tratamiento inicial depende la edad y de otros de datos de pronóstico. En pacientes en que la realización de un TPH queda descartada desde el primer momento en que se diagnostica la enfermedad (ancianos o médicamente comprometidos) Melfalán-Prednisona ha sido el tratamiento de elección. Con este tratamiento se consiguen respuestas parciales entre el 50%- 55%, que son completas sólo ocasionalmente. Otras combinaciones con agentes alquilantes (por ejemplo VBMCP) han sido utilizadas con mejoría en el índice de respuestas pero no en la supervivencia. (Myeloma Trialists Collaborative Group, 1998). En un estudio del Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) (95-01 trial) realizado en pacientes de nuevo diagnóstico y no elegibles para TPH en el que se han randomizado melfalan-prednisona (MP), dexametasona, melfalan-dexametasona (MD), y dexametasona-interferon, la tasa de respuestas a los 6 meses (excepto RC) fue significativamente más alta para los pacientes que recibieron MD, y la SLP fue significativamente mejor para los pacientes que recibieron melfalán, pero no hubo diferencias en la supervivencia global en los 4 grupos. La morbilidad asociada a dexametasona fue significativamente mayor, por lo que dexametasona no se recomienda como primera línea en pacientes mayores. (Facon, 2006). En estos pacientes, la respuesta parecida con VAD (55-65%) o Dexametasona (45%), hace que debido a su tolerancia, sólo se utilicen cuando se requiere una respuesta rápida (dolor, insuficiencia renal) (Kyle, 2004) (Durie, 2006) (Smith, 2006). Los resultados de los ensayos publicados recientemente, plantean cuál deberá ser el papel de los nuevos tratamientos entre los que se encuentran la talidomida, lenalidomida y el bortezomib. En un comparativo entre melfalán-prednisona (MP) versus melfalánprednisona-talidomida (MPT), la tasa de repuesta global fue 76% en el grupo de MPT frente a 47.6% en el de MP y la tasa de RC/nRC del 27.9% y 7.2%, respectivamente. La SLE a los 2 años fue del 54% frente al 27% y la SG a los 3 años del 80% frente al 64%. (Palumbo, 2006). Talidomida más dexametasona (TD) tiene en pacientes de nuevo diagnóstico una tasa de respuestas mayor que dexametasona (63% v 41%). No obstante esta combinación presenta mayor toxicidad. La incidencia de grado 3 ó mayor de TVP (17% v 3%), rash, bradicardia, neuropatía (7% v 4%) y de cualquier grado 4-5 de toxicidad fue significativamente mayor en el grupo de TD (45% v 21%). (Rajkumar, 2006). En un análisis caso-control de 200 pacientes incluidos en 2 estudios consecutivos que recibieron TD (n = 100) o VAD (n = 100) durante 4 meses previamente a TPH, TD obtuvo una tasa de respuesta más alta (52% versus 76%, P <.001). No obstante la diferencia entre el número de RC y RCcc no fue significativa entre los dos tratamientos. (Cavo, 2005) 1

4 Dos estudios en fase III (MM-009 y MM-010) se han realizado para investigar la eficacia y seguridad de la lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con placebo más dexametasona en pacientes previamente tratados con mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento. El MM- 009 es un estudio fase III aleatorio, doble ciego, controlado con placebo. En él participaron 354 pacientes de 47 centros clínicos de toda Norteamérica con datos disponibles de 170 pacientes asignados aleatoriamente a recibir lenalidomida (Len) más dexametasona (Dex) y 171 pacientes con placebo más dexametasona. El estudio MM-010 es un estudio fase III aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y en el que participaron 351 pacientes de 50 centros clínicos internacionales con datos disponibles de 176 pacientes asignados aleatoriamente a recibir lenalidomida más dexametasona y 175 pacientes placebo más dexametasona. Con una mediana de seguimiento desde la randomización de 17.1 meses (MM-009) y 16.5 meses (MM-010), existe una superioridad significativa de Len-Dex comparado con Dex en Respuesta Global (MM-009: 61% vs 20.5%, p<.001; MM-010: 59.1% vs. 24%, p<.001, respectivamente), Tiempo hasta la progresión (MM-009: 11.1 meses vs. 4.7 meses, p<.001; MM-010: 11.3 meses vs. 4.7 meses, p<.001, respectivamente) y Supervivencia Global (MM-009: 29.6 meses vs meses, p<.001; MM-010: no estimada vs 20.6 meses, p<.001, respectivamente). (Weber, 2007; Dimopoulos, 2007). En un estudio en fase II realizado en pacientes de nuevo diagnóstico, el tratamiento con melfalán-prednisona-lenalidomida, la supervivencia global a los 2 años fue del 91%. (Palumbo, 2009) Bortezomib, en un estudio en fase II en pacientes refractarios o en recaída [Study of Uncontrolled Myeloma Management with proteasome Inhibition Therapy (SUMMIT Trial), obtuvo un 27% de respuestas y una mediana de supervivencia de 17 meses (Richardson, 2003). En un estudio similar [Clinical Response and Efficacy Study of bortezomib in the Treatment of refractory myeloma (CREST Trial)], consiguió un 38% de respuestas (Jagannath, 2004). En pacientes no tratados previamente la tasa de respuesta fue 88%, con RC en 6%.(Jagannath, 2005). En un estudio randomizado (APEX) en el que se compara bortezomib con dexametasona a dosis altas en pacientes en recaída que han recibido 1-3 tratamientos previos, la tasa de RC+RP fue de 38% para bortezomib y 18% para dexametasona, y la RC fue del 6% y 1% respectivamente (P<0.001). La supervivencia al año fue del 80% en bortezomib frente a 66% en dexametasona (P=0.003), (Richardson, 2005). En la presentación de los resultados en ASH-2005 con un mayor seguimiento, los resultados siguen siendo mejores: tasa de respuesta del 43% RC+RP, mediana de supervivencia de 29,8 meses y supervivencia a 1 año del 80%. (Richardson, 2005b). Bortezomib con melfalán-prednisona ha mostrado en un estudio fase II en pacientes mayores de 65 años una elevada tasa de respuesta (85% con 28% de RC IF negativo) y una toxicidad aceptable. (Mateos, 2005). En un estudio en fase III (VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone) en el que se randomizaron 682 pacientes (Melfalán-Prednisona (MP) versus Bortezomib- Melfalan-Prednisona), el tiempo hasta la progresión fue 16.6 meses versus 24 meses. La tasa de respuesta completa fue 4% versus 30% y la mediana de duración de la respuesta 13.1 meses versus 19.9 meses. (San Miguel, 2008) 2

5 BIBLIOGRAFIA Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Compa-rable survival in multiple myeloma (MM) with high-dose therapy (HDT) following MEL 140 mg/m2 _ TBI high-dose therapy (HDT) following MEL 140 mg/12 Gy autotransplants versus standard dose therapy with VBMCP and no benefit from interferon (IFN) maintenance: results of Inter-group trial S9321 [abstract]. Blood. 2003;102: 42a. Blade J, Samson D, Reece D et al. Criteria For Evaluating Disease Response And Progression In Patients With Multiple Myeloma Treated By High-Dose Therapy And Haemopoietic Stem Cell Transplantation. Br J Haematol, 1998; 102(5): Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 106(1):35-9. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;357(21): Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975; 36(3): Durie B, Kyle R, Belch A, Myeloma Management Guidelines A Consensus Report From The Scientific Advisors Of The International Myeloma Foundation (2006) Facon T, JY Mary, Pégourie B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for highdose therapy. Blood 2006; 107, 4: Fermand JP, Ravaud P, Katsahian S, et al. High-dose therapy (HDT) and autologous blood stem cell (ABSC) transplantation versus conventional treatment in multiple myeloma (MM): results of a randomized trial in 190 patients aged 55 to 65 years of age [abstract]. Blood. 1999;94(suppl 1): 396a. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15): International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121(5): Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004; 127:

6 Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004; 351: Mateos M.V., Hernández M., Díaz Mediavilla J., et al. A Phase I/II National, Multi-Center, Open-Label Study of Bortezomib Plus Melphalan and Prednisone (V-MP) in Elderly Untreated Multiple Myeloma (MM) Patients. Blood 2005,106, 11, 786a. Myeloma Trialists Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998;16: Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367(9513): Palumbo A, Falco P, Falcone A, Benevolo G, et al. Melphalan, Prednisone, and Lenalidomide for Newly Diagnosed Myeloma: Kinetics of Neutropenia and Thrombocytopenia and Time-to-Event Results. Clin Lymphoma Myeloma Apr;9(2): Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, et al. Phase III Clinical Trial of Thalidomide Plus Dexamethasone Compared With Dexamethasone Alone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Clinical Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. JCO 2006; 24, 3: Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Eng J Med 2003; 348: Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352(24): Richardson P, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib Continues Demonstrates Superior Efficacy Compared with High-Dose Dexamethasone in Relapsed Multiple Myeloma: Updated Results of the APEX Trail. Blood 2005; 106, 11: 2547a Smith A, Wisloff F, Samson D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma Br J Haematol. 2006; 132(4): San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008; 359(9):

7 Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357(21):

8 ESTUDIOS INICIALES Historia clínica y examen físico, ECOG Hemograma, VSG Bioquímica (electrolitos, creatinina, calcio, ácido úrico ), albúmina, PCR, β-2m Estudio proteínas en suero y orina: electroforesis, cuantificación Ig, inmunofijación, cadenas ligeras libres en suero Médula ósea (aspirado, biopsia, citogenética o FISH, inmunofenotipo) Serología VHB, VHC, VIH Serie ósea, TAC, RMN, PET ECG, ecocardiograma Estudios de calidad de vida En cursiva se señalan las pruebas consideradas como opcionales 6

9 ESQUEMA DE TRATAMIENTO Como tratamiento de elección, se administrará Melfalán-Prednisona- Bortezomib en un total de 4 ciclos de 6 semanas (fase de inducción) y a continuación 5 ciclos de 6 semanas (fase de consolidación/mantenimiento). En los pacientes en que se decida, por la razón que fuera, no realizar tratamiento con Melfalán-Prednisona-Bortezomib se realizará tratamiento con Melfalán-Prednisona (MP), en un total de 6 ciclos, tras los cuales se realizará valoración de la respuesta. En los casos en que se consiga RP se continuará tratamiento con MP, hasta un total de 12 ciclos. Si no se consigue respuesta o ésta es sólo RM se administrará Bortezomib-Dexametasona (BD) en un total de 4 ciclos, después de los cuales se hará nueva reevaluación. 7

10 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Se utilizan los del International Myeloma Working Group (2003) MIELOMA MÚLTIPLE (SINTOMÁTICO) - Presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina - Presencia de células plasmáticas clonales* en médula ósea o plasmocitoma - Afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma [Myelomarelated organ or tissue impairment (end organ damage) (ROTI)] (CRAB) -Calcium. Calcio elevado: >0.25 mmol/l por encima del limite normal o > 2.75 mmol/l -Renal. Insuficiencia renal: creatinina >173 mmol/l -Anaemia. Anemia: haemoglobina 2 g/dl por debajo del limite de normalidad o hemoglobina <10 g/dl -Bone. Lesiones óseas: lesiones líticas o osteoporosis con fracturas por compresion. -Otras: hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones bacterianas (>2 episodios en 12 meses) *Si se realiza citometría de flujo, la mayoría de las células plasmáticas (>90%) muestran un fenotipo patológico. GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI) - Presencia de Componente Monoclonal en suero <30 g/l - Presencia de células plasmáticas clonales en médula ósea <10% y bajo nivel de infiltración en biopsia (si realizada) - No evidencia de otros síndromes linfoproliferativos de células B. - No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma (ROTI) Bajo nivel es definido como: IgG < 3.5 g/dl IgA < 2.0 g/dl Monoclonal kappa o lambda en orina < 1.0 g/24 horas MIELOMA ASINTOMATICO (SMOULDERING) - Presencia de Componente Monoclonal en suero 30 g/l y/o - Presencia de células plasmáticas clonales* en médula ósea 10% - No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma (ROTI) o síntomas 8

11 MIELOMA NO SECRETOR - No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina por inmunofijación - Médula ósea con plasmocitosis clonal 10% o plasmocitoma - Afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO - No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina* - Area única de destrucción ósea por células plasmáticas clonales - Médula ósea no infiltrada por mieloma - Esqueleto normal - No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma *a veces puede haber una pequeña cantidad PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR - No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina* - Tumor extramedular de células plasmáticas clonales - Médula ósea no infiltrada por mieloma - Esqueleto normal - No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma *a veces puede haber una pequeña cantidad PLASMOCITOMA SOLITARIO MULTIPLE ( ± recurrente) - No presencia de Componente Monoclonal en suero y/o orina* - Más de un área localizada de destrucción ósea o tumor extramedular de células plasmáticas clonales que puede ser recurrente. - Médula ósea no infiltrada por mieloma - Esqueleto normal - No afectación de tejidos u órganos relacionados con el Mieloma *a veces puede haber una pequeña cantidad LEUCEMIA DE CELULAS PLASMATICAS - Recuento absoluto de células plasmáticas en sangre periférica de más de 2.0 x10 9 /l y más del 20% de células plasmáticas en el recuento diferencial de leucocitos. 9

12 ESTADIOS DEL MIELOMA MÚLTIPLE International Staging System For Multiple Myeloma (Greipp, 2003) ESTADIO I Beta-2-microglobulina menor de 3.5 mg/l y Albúmina igual o mayor de 3.5 g/dl ESTADIO II No cumple criterios de estadio I ó III. Se contemplan 2 categorías: Beta-2-microglobulina menor de 3.5 mg/l pero Albúmina menor de 3.5 g/dl; ó Beta-2-microglobulina entre 3.5 mg/l y 5.5 mg/l, independiente del nivel de Albúmina. ESTADIO III Beta-2-microglobulina mayor de 5.5 mg/l La mediana de supervivencia para los estadios I, II y III es respectivamente de 62, 44 y 29 meses. ESTADIOS DE DURIE y SALMON Se establecen 3 estadios dependiendo de la masa tumoral. Estadio I: (masa celular baja) Se cumplen todos los criterios siguientes: - Hemoglobina mayor de 10 g/dl - Nivel de calcio en sangre (calcemia) normal o < 10.5 mg/dl - Componente M (nivel de inmunoglobulina): IgG menor de 5 g/dl; IgA menor de 3 g/dl o cadenas ligeras en orina menor de 4 g/24 horas. - Ausencia de lesiones osteolíticas (escala 0), o una sola lesión lítica (en radiología). Estadio II: (masa celular intermedia) Ni I ni II Estadio III: (masa celular alta) Se cumplen uno o varios de los criterios siguientes: 10

13 - Hemoglobina menor de 8.5 g/dl - Nivel de calcio en sangre (calcemia) elevado (mayor de 12 mg/dl) - Componente M (nivel de inmunoglobulina): IgG mayor de 7 g/dl; IgA mayor de 5 g/dl o cadenas ligeras en orina mayor de 12 g/24 horas. - Lesiones osteolíticas múltiples (escala 3) y generalizadas en radiología (severas) Categoría A: creatinina en suero menor de 2 mg/dl Categoría B: creatinina en suero mayor de 2 mg/dl 11

14 ESCALA DE ESTADO FUNCIONAL (ECOG) 0 Capaz de desempeñar toda la actividad normal, sin limitaciones 1 Limitación en las actividades físicamente extenuantes, pero ambulatorio y capaz de realizar trabajo ligero 2 Ambulatorio y capaz de todos los cuidados personales, pero incapaz de desempeñar ningún trabajo; hasta y aproximadamente más del 50% de las horas del día 3 Sólo es capaz de cuidar de sí mismo con limitaciones; confinado a la cama o a una silla más del 50% de las horas del día 4 Completamente discapacitado; no puede cuidar de sí mismo; totalmente confinado a la cama o a una silla. 12

15 CRITERIOS DE RESPUESTA (BLADÉ, 1998) RESPUESTA COMPLETA (RC) Requiere cada uno de los siguientes: 1. Desaparición del componente monoclonal (CM), mediante inmunofijación (IF), de la sangre y de la orina en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas. 2. <5% células plasmáticas en el aspirado de médula ósea, en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas. 3. No aparición de nuevas lesiones óseas ni aumento del tamaño de las existentes. 4. Desaparición de plasmocitomas del tejido blando durante al menos 6 semanas. RESPUESTA PARCIAL (RP) Requiere cada uno de los siguientes: 1. Reducción 50% del componente monoclonal (CM), en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas. 2. Reducción en la excreción de cadenas ligeras en orina en 24 horas 90% o hasta <200 mg en al menos dos determinaciones separadas por 6 semanas. 3. Reducción 50% en el tamaño de los plasmocitomas del tejido blando 4. No aparición de nuevas lesiones óseas ni aumento del tamaño de las existentes. RESPUESTA MINIMA (RM) 1. Reducción 25% hasta <50% del componente monoclonal (CM), en al menos dos determinaciones durante un mínimo de 6 semanas. 2. Reducción en la excreción de cadenas ligeras en orina en 24 horas del 50 hasta 89%, que todavía exceda 200 mg/24 h, en al menos dos determinaciones separadas por 6 semanas. 3. Reducción 25-49% en el tamaño de los plasmocitomas del tejido blando 4. No aparición de nuevas lesiones óseas ni aumento del tamaño de las existentes. SIN CAMBIO (NC) No cumplen los criterios para respuesta mínima (RM) ni enfermedad progresiva (PRG). PROGRESION (PRG) (para pacientes que no han alcanzado RC) 1. Requiere uno o más de los siguientes: Aumento >25% en el nivel de componente monoclonal (CM) en suero, que también debe representar un aumento absoluto de al menos 5 g/l y confirmado al investigar de nuevo transcurridas 1 a 3 semanas. 13

16 2. Aumento >25% en la excreción de cadenas ligeras en orina en 24 horas, que también debe representar un aumento absoluto de al menos 200 mg/24 horas y confirmado al investigar de nuevo transcurridas 1 a 3 semanas. 3. Aumento >25% en las células plasmáticas en un aspirado de médula ósea. 4. Desarrollo de lesiones líticas nuevas o plasmocitomas de tejido blando 5. Desarrollo de hipercalcemia RECIDIVA después de una RC 1. Reaparición del componente monoclonal en suero al realizar la inmunofijación o electroforesis rutinaria hasta un valor absoluto de 5 g/l confirmada mediante al menos un seguimiento 6 semanas 2. 5% de células plasmáticas en la biopsia o aspirado medular. 3. Desarrollo de lesiones líticas nuevas o plasmocitomas de tejido blando 4. Desarrollo de hipercalcemia 14

17 RECOMENDACIONES* DE LA OMS PARA LA GRADUACIÓN DE EFECTOS TOXICOS AGUDOS Y SUBAGUDOS Hematológicos (Adultos) Hemoglobina Mínimo (Grado I) g/100 ml g/l mmol/l Moderado (Grado II) g/100 ml g/l mmol/l Severo (Grado III) g/100 ml g/l mmol/l Riesgo para la vida o intolerable (Grado IV) < 6.5 g/100 ml < 65 g/l < 4.0 mmol/l Leucocitos (1000/mm 3 ) < 1.0 Granulocitos (1000/mm 3 ) < 0.5 Plaquetas (1000/mm 3 ) < 25 Hemorragia Petequias Sangrado ligero Sangrado importante Sangrado con repercusión hemodinámica Gastrointestinales Bilirrubina x N a x N a x N a > 10 x N a Transaminasas (ASAT/ALAT) x N a x N a x N a > 10 x N a Fosfatasa alcalina x N a x N a x N a > 10 x N a Oral Eritema de garganta Eritema, úlceras; puede tomar sólidos Ulceras; solo tomará alimentos líquidos Necesita antieméticos Intolerable, tratamiento Nauseas/vómitos Náusea Vómitos episódicos Diarrea Transitoria < 2 días Tolerable pero > 2 días Estreñimiento b Leve Moderado Distensión abdominal No tolera alimentación oral Vómitos incoercibles Deshidratación hemorrágica Distensión y vómitos Renales Urea / creatinina x N a x N a x N a > 10 x N a Proteinuria 1 + < 0.3 g% < 3 g/l g% 3-10 g/l 4 + > 1.0 g% > 10 g/l Síndrome nefrótico Hematuria Microscópica Macroscópica Macroscópica + Uropatia obstructiva coágulos Diuresis ** cc/hr cc/hr cc/hr < 5.0 cc/hr Pulmonar Síntomas leves Disnea con el ejercicio Disnea de reposo Reposo en cama Alérgicos Edema Brocoespasmo que no requiere terapia parenteral Broncoespasmo que requiere terapia parenteral Anafilaxis 15

18 Mínimo Moderado Severo Riesgo para la vida (Grado I) (Grado II) (Grado III) o intolerable (Grado IV) Cutáneos Eritema Descamación seca, vesículas, prurito Descamación húmeda, ulceración Dermatitis exfoliativa, necrosis que requiere intervención quirúrgica Infección (especificar localización) Infección leve Infección moderada Infección grave Infección grave con hipotensión Cardiacos Ritmo Taquicardia sinusal > 110 en reposo Extrasístoles unifocal PCV multifocal Taquicardia ventricular Función Asintomático con signos de insuficiencia cardíaca Sintomático; no precisa tratamiento Sintomático; responde al tratamiento No responde al tratamiento Pericarditis Derrame asintomático Sintomático; no requiere tratamiento Taponado; precisa tratamiento Cirugía de urgencia Hipotensión** 20-29% por debajo de la presión sistólica basal en al menos 2 lecturas (en 30 min.) c 30-39% por debajo de la presión sistólica basal en al menos 2 lecturas (en 30 min.) c 40-49% por debajo de la presión sistólica basal en al menos 2 lecturas (en 30 min.) c > 50% por debajo de la presión sistólica basal en al menos 2 lecturas (en 30 min.) c Neurotoxicidad Nivel de conciencia Letargia transitoria Somnolencia >50% de horas del día despierto Somnolencia <50% de horas del día despierto Coma Síntomas periféricos Parestesias y/o descenso de los reflejos Parestesias severas y/o debilidad muscular Parestesias intolerables y/o pérdida de fuerza importante Parálisis 16

19 Estado mental** Confusión, alucinaciones, depresión leves Confusión, alucinaciones, depresión moderadas Confusión, alucinaciones, depresión intolerables Confusión, alucinaciones, depresión con riesgo para la vida Dolor b Leve Moderado Severo Intratable Ganancia de peso** < 5 % % 1-15 % > 15 % Fiebre < 38º C 38-40º C > 40º C Fiebre con hipotensión Pelo Mínima pérdida de pelo Moderada, alopecia circunscrita Alopecia completa, pero reversible Alopecia no reversible * Algunas categorías no clasificadas por la OMS son recomendadas. ** Graduación recomendada. N a Límite superior del valor normal de la población estudiada. b No incluye la secundaria a opiáceos. 17

20 ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA ESQUEMA BORTEZOMIB-MALFALAN-PREDNISONA FASE DE INDUCCIÓN Esta fase está constituida por los 4 primeros ciclos, los cuales tienen una duración cada uno de 6 semanas, y consisten en la administración de: BORTEZOMIB: 1,3 mg/m 2, en inyección IV en bolo, los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32, seguidos de un período de descanso de 10 días (días 33 a 42) MELFALAN: 9 mg/m 2,oral una vez al día, en los días 1 a 4 de cada ciclo de 6 semanas, seguidos de un período de descanso de 38 días (días 5 a 42). PREDNISONA: 60 mg/m 2,oral una vez al día, en los días 1 a 4 de cada ciclo de 6 semanas, seguidos de un período de descanso de 38 días (días 5 a 42). FASE DE CONSOLIDACION/MANTENIMIENTO Esta fase está constituida por los 5 siguientes ciclos, los cuales tienen una duración cada uno de 6 semanas, y consisten en la administración de: BORTEZOMIB: 1,3 mg/m 2, en inyección IV en bolo, los días 1, 8, 22 y 29, seguidos de un período de descanso de 12 días (días 30 a 42) MELFALAN: 9 mg/m 2,oral una vez al día, en los días 1 a 4 de cada ciclo de 6 semanas, seguidos de un período de descanso de 38 días (días 5 a 42). PREDNISONA: 60 mg/m 2,oral una vez al día, en los días 1 a 4 de cada ciclo de 6 semanas, seguidos de un período de descanso de 38 días (días 5 a 42). ESQUEMA MELFALAN-PREDNISONA MELFALÁN: 0.25 mg/m 2 días 1-4, preferentemente en ayunas, cada 4 a 6 semanas. PREDNISONA: 60 mg/m2 oral, días 1 a 4, cada 4 a 6 semanas. 18

21 CONSIDERACIONES PARA EL TRATAMIENTO CON BORTEZOMIB-MELFALAN-PREDNISONA Modificación y retraso de dosis Para BORTEZOMIB se permiten dos reducciones del nivel de dosis (de 1,3 mg/m 2 a 1 mg/m 2 y de 1 mg/m 2 a 0,7 mg/m 2 ). Para MELFALAN se permiten dos reducciones de las dosis (de 9 mg/m 2 6,75 mg/m 2 y de 6,75 mg/m 2 a 4,50 mg/m 2 ). a Para la PREDNISONA se permiten dos reducciones de las dosis (de 60 mg/m 2 a 45 mg/m 2 y de 45 mg/m 2 a 30 mg/m 2 ). Los pacientes que tengan una toxicidad inaceptable tras 2 reducciones de dosis debida a toxicidad de cualquiera de los 3 fármacos deberán ser tratados con otros esquemas de tratamiento. Para comenzar un ciclo se cumplirán: Plaquetas: 70 x 10 3 /µl Hemoglobina: 8 g/dl RAN: 1,0 x 10 3 /µl La toxicidad no hematológica debe haber retrocedido a grado 1 ó a la situación basal En caso contrario, debe retrasarse una semana el comienzo de un nuevo ciclo hasta la recuperación de la toxicidad a un nivel que permita la continuación del tratamiento. Si un paciente desarrolla neurotoxicidad en relación con BORTEZOMIB, se suspenderá (o ajustará) la dosis de BORTEZOMIB según corresponda. Modificaciones de la dosis de BORTEZOMIB por toxicidad hematológica Si, en el ciclo previo, 3 o más de las 8 dosis de BORTEZOMIB (para los ciclos 1 a 4) ó 2 ó más de las 4 dosis de BORTEZOMIB (para los ciclos 5 a 9) se omitieron por toxicidad hematológica, la dosis de BORTEZOMIB se reducirá en los ciclos siguientes de 1,3 mg/m 2 a 1 mg/m 2, o de 1 mg/m 2 a 0,7 mg/m 2. 19

22 En cualquier día de administración de BORTEZOMIB durante un ciclo, distinto del día 1 de cada ciclo, los resultados hematológicos deberán ser: Plaquetas: 30 x 10 3 /µl Hemoglobina: 8 g/dl RAN: 0,75,0 x 10 3 /µl Si no se cumplen los parámetros anteriores, se omitirá la dosis de BORTEZOMIB; la dosis no se recuperará en un momento posterior del ciclo. En los ciclos siguientes no se aumentará la dosis de BORTEZOMIB. Modificaciones de la dosis de MELFALÁN por toxicidad hematológica Neutropenia Si se produce neutropenia de grado 4 con una duración de 5 días o más, se reducirá la dosis de MELFALÁN en un 25 % (de 9 mg/m 2 a 6,75 mg/m 2 ) en el ciclo siguiente. Se retrasará el inicio del ciclo siguiente hasta que se produzca recuperación de la toxicidad hasta un nivel que permita la continuación del tratamiento. Una alternativa puede ser utilizar G-CSF. Si reaparece neutropenia de grado 4 con una duración de 5 días o más, está indicada una reducción (adicional) del 25% de la dosis de MELFALAN. Una altrnativa puede ser, si no se ha iniciado antes, añadir G-CSF. Trombopenia Si el recuento de plaquetas es <25 x 10 3 /µl, se reducirá la dosis de MELFALAN en un 25 % (de 9 mg/m 2 a 6,75 mg/m 2 ) en el ciclo siguiente. El inicio del ciclo siguiente se retrasará hasta que se produzca recuperación de la toxicidad hasta un nivel que permita la continuación del tratamiento. Si reaparece la trombopenia, se puede reducir un 25 % de la dosis de MELFALAN (de 6,75 mg/m 2 a 4,50 mg/m 2 ). En los ciclos siguientes no se aumentará la dosis de MELFALAN. Modificaciones de la dosis de BORTEZOMIB, MELFALAN ó PREDNISONA por toxicidad no hematológica Si un paciente sufre cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 ó 4 que pueda relacionarse con BORTEZOMIB, MELFALAN ó PREDNISONA, se suspenderá la administración de éstos hasta que la toxicidad regrese a grado 1 20

23 ó a la situación basal. Después de la recuperación de la toxicidad a un nivel que permita la continuación del tratamiento, deberá aplicarse una reducción de la dosis de MELFALAN y BORTEZOMIB, o sólo el medicamento que se considere responsable de la toxicidad La PREDNISONA sólo se reduce en caso de efectos tóxicos atribuibles a los corticoides. Si la NEUROTOXICIDAD está claramente relacionada con BORTEZOMIB, sólo es necesario ajustar la dosis de éste. Si un paciente sufre DISFUNCIÓN RENAL O HEPÁTICA de grado 3 ó 4 no relacionada con fármacos, tiene que retrasarse la administración de BORTEZOMIB, MELFALAN y PREDNISONA hasta que se produzca la recuperación a grado 1 o a la situación basal. En caso de recuperación de la toxicidad a un nivel que permita la continuación del tratamiento, no es necesaria una reducción de la dosis. Si un paciente desarrolla DISFUNCIÓN RENAL con creatinina sérica >2 mg/dl pero inferior a grado 3, deberá reducirse la dosis de MELFALAN a 4,50 mg/m 2, mientras que BORTEZOMIB y PREDNISONA pueden continuarse a la misma dosis. Recuperada la función renal, con creatinina sérica 2mg/dL, el MELFALAN puede aumentarse a la dosis anterior. Modificaciones de la dosis de BORTEZOMIB por neuropatía sensitiva periférica o dolor neuropático En los pacientes que sufran neuropatía sensitiva periférica dolor o neuropático relacionados con BORTEZOMIB se seguirán las recomendaciones de la tabla adjunta. 21

24 Tratamiento de los pacientes con dolor neuropático o neuropatía sensitiva periférica relacionados con BORTEZOMIB Neuropatía sensitiva periférica (grado de los CTCAE del NCI [Versión 3.0]) Normal Asintomática; pérdida de reflejos tendinosos profundos o parestesia (incluido hormigueo) pero no interfiere en la función Alteración sensitiva o parestesia (incluido hormigueo) que interfiere en la función, pero no en las AVD Alteración sensitiva o parestesia que interfiere en las AVD Incapacitante Dolor neuropático (grado de los CTCAE del NCI [Versión 3.0]) Nulo Dolor leve que no interfiere en la función Dolor moderado: Dolor o analgésicos que interfieren en la función, pero no interfieren en las AVD Dolor intenso: Dolor o analgésicos que interfieren intensamente en las AVD Ninguna medida Ninguna medida Reducción en 1 nivel de dosis Suspender: reducción en 2 niveles de dosis; programar preciso Ninguna medida Ninguna medida Reducción en 2 niveles de dosis Suspender: reducción en 2 niveles de dosis; programar preciso Reducción en 1 nivel de dosis Reducción en 1 nivel de dosis Suspender: reducción en 2 niveles de dosis Suspender: reducción en 2 niveles de dosis; programar preciso Suspender: reducción en 2 niveles de dosis; programar preciso Suspender: reducción en 2 niveles de dosis; programar preciso Suspender: reducción en 2 niveles de dosis; programar preciso Retirar VELCADE Retirar VELCADE Retirar VELCADE Retirar VELCADE Retirar VELCADE 4 Incapacitante Retirar VELCADE Retirar VELCADE Retirar VELCADE Retirar VELCADE Retirar VELCADE AVD = actividades de la vida diaria Suspender = Interrumpir VELCADE hasta que la toxicidad regrese a grado 1 o mejor. Programar Preciso = Programar el cambio preciso desde VELCADE dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22,25, 29 y 32) a una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29) Si el sujeto ya sigue un esquema una vez por semana, se administrará VELCADE en semanas alternas (es decir, día 1, día 22). En los sujetos tratados previamente con 1,3 mg/m 2 de VELCADE, reducción en 1 nivel de dosis significa reducción a 1 mg/m 2 de VELCADE, y "reducción en 2 niveles de dosis significa reducción a 0,7 mg/m 2 de VELCADE ( + programar si se indica en la tabla). En los sujetos tratados previamente con 1 mg/m 2 de VELCADE, reducción en 1 nivel de dosis significa reducción a 0,7 mg/m 2 de VELCADE; en caso de "reducción en 2 niveles de dosis, debe aplicarse una reducción a 0,7 mg/m 2 de VELCADE combinada siempre con un programa. En los sujetos tratados previamente con 0,7 mg/m 2 de VELCADE, en caso de reducción en 1 nivel de dosis y "reducción en 2 niveles de dosis, debe aplicarse un programa. 22

25 TRATAMIENTO DE SOPORTE COMPLICACIONES OSEAS. USO DE BISFOSFONATOS El 79% de los pacientes al diagnostico presentan anormalidades esqueléticas demostradas por radiología convencional. La terapia con bisfosfonatos es la más extendida al disminuir la morbilidad de los eventos esqueléticos en los pacientes. Si se considera aun incurable al mieloma, o más bien si se pretende convertir a esta patología en una enfermedad crónica, las medidas que reduzcan las fracturas patológicas serán tomadas como medida de calidad de vida. Los bisfosfonatos son potentes inhibidores de la resorción ósea por los osteoclastos. Los bisfosfonatos deben ser empleados en pacientes con osteopenia o lesiones líticas al diagnostico. Nivel de evidencia II-B Aunque no existe diferencias significativas entre pamidronato y acido zolendronico, la mayor rapidez en la infusión hace costo-eficaz el empleo de acido zolendronico. La dosis de acido zolendronico (Zometa) es de 4 mg/ iv en infusión de 15 minutos, (debiendo evitarse infusiones inferiores) y con frecuencia de cada 4 a 6 semanas. Para pacientes intolerantes a acido zolendronico se usara pamidronato a dosis de 90 mg /iv a pasar en 2 horas. Consideraciones relacionadas a su uso 1. Exploración odontológica adecuada y realizar exodoncias previas al tratamiento si es posible 2. Monitorización de la función renal: 2.1 En pacientes con insuficiencia renal previa, niveles de creatinina seria < 3.0 mg/dl no obligan a cambio de dosis, ni a modificación del tiempo de infusión ni a cambios en el intervalo entre tratamientos. No se recomienda administrarlo en niveles de cratinina sérica superiores a 3.0 mg/dl 2.2 En pacientes con función renal normal, un >de 1.4 mg/dl obliga a parar el tratamiento hasta que la función renal se haya normalizado 2.3 Se recomienda monitorización de niveles de urea y creatinina al menos cada tres o seis meses, así como la determinación de albuminuria. Niveles de albuminuria > 500 mg/24 horas obliga a suspender el tratamiento. Repetir dichos niveles cada 3 a 4 semanas y reanudar el tratamiento aumentando el periodo de infusión. 2.4 Duración de la terapia: durante dos años; en algunos casos se puede prolongar, aumentando el intervalo entre las dosis a 3 meses. COMPLICACIONES DIGESTIVAS Se recomienda el uso de LOPERAMIDA para el tratamiento de la diarrea, iniciado en el momento de la primera deposición acuosa. 23

26 Es importante prevenir el estreñimiento (p. ej., hidratación adecuada, alimentación rica en fibra y ablandadores de heces si se precisan). No se recomienda el uso sistemático de antieméticos profilácticos, pero se deja a la discreción del investigador. No pueden utilizarse corticosteroides sistémicos en la profilaxis o el tratamiento de la emesis. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA La anemia es una complicación común en los pacientes con mieloma y ocurre en más de dos tercios de los pacientes. La patogenia más frecuentes es la de anemia de trastorno crónico, deficiencia relativa de EPO (agravada por insuficiencia renal) y efectos de la quimioterapia, siendo la suma de factores la causa más habitual. La transfusión de concentrado de hematíes está indicada en situaciones puntuales, siendo el tratamiento de elección EPO alfa recombinante, salvo para pacientes con insuficiencia renal, demostrándose que dicho tratamiento mejora la anemia y contribuye sustancialmente a la mejoría de la calidad de vida. Debe realizarse estudios de metabolismo ferrico, niveles de B12 y de acido fólico Tratamiento con eritropoyetina EPO unidades subcutáneas tres veces a la semana o bien unidades subcutánea una vez por semana, hasta mantener unos niveles de Hb en torno a los 12 gr/dl. Suplementar con sulfato ferroso 300 mg, tres veces a la semana y acido fólico 1 comp. tres veces a la semana, independiente del valor previo de ferritina o fólico, salvo que exista una ferropenia que se corregirá según protocolo del servicio. Administrar hierro endovenoso, si existe intolerancia oral a las dosis recomendadas, y según respuesta. Realizar Hb a las 4 semanas de haber comenzado el tratamiento, si no se ha conseguido > de 1gr/dl, se recomienda doblar la dosis. Si se consigue cifras > 14 gr/dl, suspender la dosis. Si Hb entre disminuir la dosis. Suspender Epo si la Hb no aumenta de 1-2 gr/dl después de 8 a 12 semanas de tratamiento CONTROL DEL DOLOR El dolor es el síntoma mas común, y aparece hasta en un 80% en el curso de la enfermedad. A veces se requiere analgesia acompañado de otras medidas que pueden incluir radioterapia o intervenciones ortopedicas. Analgesia. Según escala de dolor y según los protocolos pertinentes que se hagan en cada centro. Como única recomendación debe evitarse los antiinflamatorios no esteroideos, o usarse con extrema precaución. Radioterapia. La radioterapia local es eficaz para el control del dolor esquelético y de partes blandas. Se recomiendan dosis de radiación relativamente bajas, 24

27 para evitar efectos colaterales y dejar la posibilidad de nueva radiación si se precisa. Las fracturas de huesos largos requieren estabilización quirúrgica y luego irradiación. Se recomienda a dosis de 8 Gy en fracción única. Colapso vertebral con dolor e inestabilidad. Puede requerir tratamiento quirúrgico urgente. Las opciones quirúrgicas se realizaran según el protocolo ortopédico del hospital, teniendo en cuenta la posibilidad de realizar vertebroplastia o kifoplastia en pacientes con dolor continuado. HIPERCALCEMIA Hipercalcemia sintomática o asintomática ocurre en el 30% de los pacientes con mieloma y típicamente en presencia de enfermedad activa. Tratamiento Comenzar con bisfosfonatos, si el paciente no los llevaba previamente, preferiblemente acido zoledrónico a dosis de 4 mg. y a razón de 8 mg si la hipercalcemia es refractaria. Aumentar la dosis de bisfosfonatos si el paciente los recibe previamente. Hidratación con fluidos orales en hipercalcemia menor Hidratación intravenosa acompañada de furosemida si procede en hipercalcemias de moderadas a severas Añadir corticosteroides intravenosos y calcitonina intramuscular si la hipercalcemia es persistente. INFECCIONES El riesgo de infección esta aumentado en el mieloma tanto al diagnostico como en el curso de la enfermedad. Los pacientes con mieloma tienen hipogammaglobulinemia y defectos en las celulas B, ayudados por la neutropenia y por el tratamiento con corticoides de manera prolongada. Profilaxis Se recomienda profilaxis frente a la reactivación del herpes zoster. Son tratamientos antivíricos aceptables aciclovir (400 mg por vía oral 2-3 veces al día), famciclovir (125 mg por vía oral 2 veces al día) o valaciclovir (500 mg por vía oral 2 veces al día). Tratamiento de la infección Cualquier paciente con fiebre debe ser tratado inmediatamente con antibióticos de amplio espectro que cubran S. Pneumoniae, H. Influenzae y E. Coli que son la mas frecuentes causas de infecciones. Para infecciones severas sistemicas o en pacientes neutropenicos se usará antibioterapia intravenosa según protocolo de cada centro. Los aminoglucosidos deben ser usados con precaucion, incluso en pacientes con funcion renal aparentemente normal. 25

28 Vacunación. Solo la vacuna contra Hemofilus influenza B proteje con titulos de anticuerpos semejantes a las de la población sana (75%). La vacuna de influenza es debatida por no alcanzar títulos de anticuerpos suficientes, pero no está contraindicada Inmunoglobulinas profilácticas. En pacientes con infecciones recurrentes, la administración profiláctica de inmunoglobulinas a 0.4 g/k/d reduce las infecciones significativamente. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS Compresión medular. La compresión medular por foco extramedular ocurre en el 5% de los pacientes con mieloma en el curso de su enfermedad. Constituye una urgencia médica. Realizar RNM o TAC si la RMI esta contraindicada por cuerpos extraños intraorbitarios metalicos o en portadores de marcapasos. Comenzar inmediatamente dexametasona a dosis de 8 a 16 mg/d y comenzar radioterapia dentro de las primeras 24 horas de diagnostico. Polineuropatia periférica. Puede tratarse con Ig iv si no esta relacionada con medicación concomitante con potencial capacidad de polineuropatía. Hiperviscosidad. Los pacientes sintomáticos deben ser tratados con recambio plasmático, e iniciar quimioterapia de manera inmediata. 26