Sesión de Maitines. CAULE, Gammapatías monocl0nales. Mieloma múltiple

Transcripción

1 Sesión de Maitines. CAULE, Gammapatías monocl0nales. Mieloma múltiple Jordi Estopà Dueso Médico de Familia Centro de Salud de José Aguado

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5 Infiltración de médula ósea (D) por células plasmáticas de tamaño variable y núcleo excéntrico, algunas de ellas bi y trinucleadas (asterisco).en las imágenes A y B se observan células plasmáticas con nucleolo visible (flechas azules). En la imagen C se observan cuerpos de Russell (flecha roja) y de Dutcher (flecha amarilla) Tipo de muestra: Aspirado de médula ósea Tipo tinción: May-Grünwald-Giemsa Autor/es: M Abio, MC Toledo, E de Diego Centro de Trabajo: Hospital Virgen de la Salud, Toledo

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13 GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI) La GMSI tiene una frecuencia de 0,7-1,7% en > 50 a, y un 5% en >70 a Criterios diagnósticos: Se requieren los tres siguientes supuestos: Componente monoclonal en suero < 3 g/dl Células plasmáticas medularess < 10 % No evidencia de daño orgánico relacionado con el mieloma El CM se detecta en el proteinograma en la región gamma. El isotipo de Ig suele ser IgG en el 70% de los casos, IgM en el 16%, IgA en el 11% y biclonal en el 3% de los casos Las GMSI tienen un riesgo de malignización a MM o linfoma de un 1% al año Las GMSI no IgM tiene poca tendencia a la progresión Las GMSI con CM IgM son las que tienen mejor pronóstico. Son asintomáticas y suele detectarse de rutina No deben recibir tratamiento quimioterápico. Monitorización indefinida

14 MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTRÖM Síndrome linfoproliferativo crónico con una población linfoplasmocitoide clonal que infiltra la MO y produce una paraproteína sérica de isotipo IgM La incidencia global es de unos tres casos por millón/hab./año. Más en hombres y la media de edad del diagnóstico son los 64 a. Etiología desconocida. El 25% de los pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico. Supervivencia media 5-10 años desde el diagnóstico Clínica/analítica: S. constitucional, infecciones de repetición, anemia (normocítica, normocrómica), plaquetopenia, neutropenia, adenopatías, organomegalias, síntomas de hiperviscosidad (mareos, cefalea, parestesias, trastornos visuales, epistaxis), neuropatía periférica, Síntomas por aglutinación por el frío (Raynaud, acrocianosis, púrpura). La afectación renal es rara Tratamiento: Asintomáticos: observación sin tratamiento, con controles periódicos Sintomático: quimioterapia sistémica. No es curativa. Busca controlar los síntomas y prevenir el daño de órganos diana

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16 PRUEBAS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNÓSTICO DE GAMMAPATÍA MONOCLONAL (GM) (1) Hemograma Bioquímica: creatinina, urea, cociente creatinina/urea, albúmina sérica, proteínas totales en suero, calcio, LDH, beta-2-microglobulina (β-2-m) Proteinograma con cuantificación de las Igs (GR. A), por electroforesis e inmunofijación para determinar el porcentaje monoclonal Cuantificación y electroforesis de proteínas en orina de 24 horas (Proteinuria de Bence Jones). Solicitarlo siempre si sospecha MM (APS o AE)

17 PRUEBAS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNÓSTICO DE GM (2) Notas: Si la anamnesis y las pruebas de laboratorio resultan normales y la cuantía de CM es inferior a 1,5 g/dl, no será preciso realizar un estudio de médula ósea para realizar el diagnóstico. En este caso, el paciente será de bajo riesgo de progresión, y únicamente precisará seguimiento clínico y analítico semestral o anual. No está recomendado realizar proteinograma y screening en la población general. Debe realizarse un proteinograma si existe sospecha clínica de gammapatia monoclonal. Se debe buscar si: Síntomas de hiperviscosidad o VSG alta Anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal sin causa que lo justifique Aumento proteínas totales o de Ig normales Reducción de 1 ó más Ig normales

18 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES: Diagnóstico (3) Pruebas de imagen ante la sospecha de GM Serie ósea (GR: B): En el MM, el 80% de los pacientes presentan lesiones osteolíticas en el diagnóstico, un 50% tienen Fx vertebrales y hasta en un 30% Fx en otras localizaciones Rx: cráneo, CC, CD, CL, húmeros y fémures, parrillas costales y pelvis. La osteopenia puede dar falsos negativos. La sensibilidad, la especificidad y la reproducibilidad de la Rx convencional son bajas y variables. No se puede usar para la evaluación de la respuesta ni de la progresión TC: Más sensible que la Rx para detectar lesiones óseas y masas de partes blandas asociadas, solo si hay dudas y para dirigir punciones diagnósticas en plasmocitomas RM: x esqueleto axial, MO mielomatosa y compresiones de raíces nerviosas o médula espinal, extensión a tejidos blandos, plasmocitomas de cabeza y cuello y necrosis avascular de la cabeza femoral. Es de elección si sospecha de compresión medular (GR: B) y en plasmocitomas solitarios (GR: C) PET: útil para la detección del MM extraóseo y en lesiones óseas en costillas (GR: C)

19 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES: Diagnóstico (4) Estudio citológico de la médula ósea El aspirado de MO se deben realizar a todos los pacientes con sospecha de MM (GR: A)y se confirma cuando se detectan >10% de células plasmáticas clonales La Bx si la infiltración en el aspirado es escasa y se plantean dudas (GR: B) Citometría de flujo Confirmar la clonalidad de las células plasmáticas mediante inmunohistoquímica o citometrías de flujo (GR: B) Estudios citogenéticos En el MM, las alteraciones citogenéticas constituyen uno de los factores pronósticos más importantes PAAF de grasa abdominal

20 COMPLICACIONES DE LA GAMMAPATÍA MONOCLONAL (GM) Malignización: progresión a GM maligna Riesgo de fracturas patológicas Riesgo de trombosis venosa profunda

21 CRRITERIOS DE DERIVACION DE LAS GM A HEMATOLOGÍA Signos o síntomas sugerentes de mieloma múltiple, amiloidosis AL, linfoproliferativo Datos analíticos sugestivos de daño orgánico (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, afectación ósea) CM IgG >1,5 g/dl CM IgM ó IgA >1 g/dl CM IgE ó IgD de cualquier cuantía Proteinuria de Bence Jones >500 mg/l Si es necesaria una reevaluación por aumento progresivo del CM

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23 MIELOMA MÚTIPLE El MM es la 2ª neoplasia hematológica más frecuente, tras el linfoma Se define por la presencia de células plasmáticas monoclonales con capacidad para producir una paraproteína monoclonal (IgG, IgA, IgD o IgE, o de cadenas ligeras kappa o lambda), y causar alteraciones clínicas como hiperviscosidad, anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia y dolor óseo mecánico( en el diagnóstico), prlte CV, con lesiones óseas (líticas, osteoporosis grave y Fx patológicas) La edad de aparición es hacia los 69 años y solo un 15%, antes de los 50 años No hay diferencias relevantes por sexos Criterios diagnósticos del MM: ver tabla

24 MIELOMA MÚLTIPLE. Diagnóstico (1) Células plasmáticas clonales en médula ósea 10 % o biopsia confirmatoria de plasmocitoma óseo o extramedular y cualquiera de los siguientes eventos: Daño orgánico atribuible a mieloma (CRAB): Uno o más de estos marcadores (incluso en ausencia de CRAB) - Células plasmáticas monoclonales en la medula ósea 60 % - Cadenas ligeras libres en suero ratio cadena alterada/no alterada RM con >1 lesión focal (cada una de las lesiones debe medir >5 mm)

25 MIELOMA MÚLTIPLE. Diagnóstico (2) Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) de límite superior de la normalidad o >2,75 mmol/l (>11 mg/dl). Muy frecuente por destrucción ósea Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml/ml o creatinina sérica >177 μml (> 3 mg/dl). En un 25-30%, suele ser crónica y multifactorial, por eliminación renal de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence-Jones), por hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, infecciones urinarias de repetición, hiperviscosidad, amiloidosis e infiltración) Anemia: descenso de Hb>20 g/l por debajo del límite inferior de la normalidad o Hb >100 g/dl Un 50 % moderada y 25% grave ( pilas de monedas ). Granulopenia y trombocitopenia (enf. avanzada) Lesiones óseas: 1 lesiones osteolíticas por Rx, TC o PET

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27 FACTORES PRONÓSTICO Y ESTADIAJE EN EL MM Internacional Score Sistem (ISS), basado en la albúmina y la ß-2-M (GR: A) Estadio I: ß-2-M < 3,5 mg/l y albúmina sérica 3,5 g/dl. Riesgo bajo. Mediana de supervivencia: 62 meses Estadio II: ß-2-M < 3,5 mg/l y albúmina sérica 3,5 g/dl o b-2-m entre 3,5 y 5,5 mg/l. Riesgo intermedio. Mediana de supervivencia: 44 meses Estadio III: ß-2-M > 5,5 mg/dl. Riesgo alto. Mediana de supervivencia: 29 meses La ß-2-M no parece tener valor para monitorizar el curso de la enfermedad o como marcador de recaída Tienen valor pronóstico negativo la edad avanzada, el mal estado general, la hemoglobina baja, la trombocitopenia, la magnitud del CM en sangre u orina, el grado de afectación ósea, el calcio sérico elevado, la hipoalbuminemia, la insuficiencia renal, la LDH elevada y el alto porcentaje de células plasmáticas en MO. Ninguno indica el inicio ni el tipo de tratamiento

28 MIELOMA MÚLTIPLE. Complicaciones Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM. Suelen ser bacterianas y localizadas en el pulmón y las vías urinarias, pero también las hay virales (sobre todo, herpes zoster) y fúngicas La compresión medular o la radiculopatía son las complicaciones neurológicas más frecuentes, debidas a aplastamientos vertebrales o a invasión del canal medular por plasmocitomas

29 MIELOMA MÚLTIPE QUIESCENTE El mieloma múltiple quiescente es un estadio intermedio entre el MM y la GMSI El riesgo de progresión a MM es cercano al 10% anual durante los primeros 5 años Criterios diagnósticos: Se deben cumplir estos dos criterios: Banda monoclonal sérica IgG o IgA 3 g/l o banda monoclonal en orina 500 mg en 24 h y/o Células plasmáticas en médula ósea entre 10-60%. Ausencia de signos CRAB o de amiloidosis No tratamiento quimioterápico. Monitorización indefinida

30 MIELOMA MÚLTIPLE: Tratamiento de soporte Dolor óseo: analgesia. Mejor opioides. Radioterapia. Vertebroplastia Bifosfonatos: disminuyen las complicaciones óseas y retrasan su aparición Compresión medular: Corticoides. Radioterapia. Cirugía Hipercalcemia: hidratación. Corticoides. Diuréticos de asa. Bifosfonatos Anemia: transfusión. Factores estimulantes de receptor eritropoyético Insuficiencia renal: corregir causas. Diálisis. Trasplante Tratamiento precoz de infecciones Vacunación de pacientes y familiares

31 TRATAMIENTO DE SOPORTE DEL MM Dolor óseo: Evitar AINE, mejor opioides. Si es por lesión localizada, radioterapia (GR: C). Si es por aplastamiento vertebral, valorar vertebroplastia (GR: A) Todos los MM sintomático deben recibir bifosfonatos durante 2 años, aun sin lesiones óseas evidentes (GR: A). Se puede utilizar 4 mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato vía intravenosa cada mes. Si hay compresión medular, dar corticoterapia y radioterapia local e incluso cirugía descompresiva (GR: C) La hipercalcemia favorece la insuficiencia renal. Si es moderada o grave (Ca corregido > 12 mg/dl, hidratación con suero salino IV y dexametasona mg/24 horas o hidrocortisona 100 mg/8-12 horas. Utilizar diuréticos de asa para mantener una diuresis > 2,5 l/24 horas y el ácido zoledrónico intravenoso en dosis única de 4 mg (GR: B) Si insuficiencia renal, tratar causas, como la hipercalcemia, la depleción de volumen o la nefrotoxicidad por fármacos. En casos graves y trasplante renal Si anemia, transfusión si hemoglobina <8 g/dl. Los agentes estimulantes del receptor eritropoyético si las hemoglobinas son de g/dl, descartando siempre otras causas de anemia, como déficit de hierro, ácido fólico, vitamina B 12, hemorragias, etc.

32 SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE (1) Las infecciones son multifactoriales y se tratan con antibióticos de amplio espectro, evitando aminoglucósidos por nefrotoxicidad (GR: C). No utilizar antibióticos profilácticos, excepto en ancianos o frágiles: cotrimoxazol o quinolona los 1º 3 meses (GR: C). En tratamientos con bortezomib, dar aciclovir para evitar Herpes Zoster Vacunación: Gripe, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae (GR: C). Utilizar vacunas inactivadas, también para las personas de su entorno y evitar su contacto 4-6 semanas después de la vacunación con virus vivos. En las GM, se deben pautar al menos 14 días previos al inicio del tratamiento o antes de la movilización de progenitores hematopoyéticos, entre 3-6 meses tras la quimioterapia o 6-12 meses después de recibir altas dosis Las GM son factor de riesgo trombótico (TVP), principalmente en los primeros 6 meses de tratamiento, durante los que se administrará profilaxis antitrombótica GR: C) La neuropatía periférica en el MM es potenciada por neurotóxicos como la talidomida y el bortezomib. Analgesia multimodal, con opioides, gabapentina, pregabalina, oxcarbazepina y amitriptilina, todos ellos en dosis crecientes y según tolerancia y la duloxetina (60 mg/día) (GR: A)

33 SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE (2) Realizar proteinograma y cuantificación de Ig. Si ha desaparecido el CM, realizar inmunofijación y determinación de cadenas ligeras libres En el MM con quimioterapia, se derivará urgente a hematología si hay síndrome febril con neutropenia grave (< 500 neutrófilos/mm) y si compresión medular Derivación preferente si neutropenia no grave o sin tratamiento habitual, con síndrome febril que no responde al tratamiento antibiótico adecuado Si se sospecha GMSI, derivar a hematología x confirmación y estratificación de riesgo. El riesgo de progresión global a MM es del 1% anual, pero sin factores predictores El seguimiento clínico y de laboratorio es a los 3 y 6 meses (GR. C) y luego cada 6, 12 o 24 meses, según el riesgo inicial (GR. C). Monitorizar la sintomatología ósea y el laboratorio (hemograma, velocidad de sedimentación globular, proteinograma, proteinuria, calcemia, creatinina) Repetir estudio radiológico y medular si hay nuevos síntomas óseos o sospecha de progresión (GR. C).

34 SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE (3) No se recomienda ningún tratamiento para las GMSI Realización una RM de columna dorso-lumbar y pelvis a los pacientes con MM asintomático para descartar lesiones óseas incipientes. Se deben monitorizar indefinidamente hasta la progresión a MM o el fallecimiento por otra causa (GR. C) Los MM sintomáticos recibirán quimioterapia sistémica, que no es curativa, pero sirve para controlar síntomas y prevenir el daño de órganos diana La supervivencia media es de 5-10 años El mieloma quiescente o asintomático no requiere quimioterapia (GR. A) pero se comporta de forma similar al GMSI, aunque deriva en más discrasias malignas de células plasmáticas

35 TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MM Ante la sospecha clínica, analítica o radiológica de MM, derivación a hematología Son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos los pacientes <65 a (GR: A), y entre los 65 y los 70 años, sin comorbilidades importantes y con buen estado general (GR: B). Valorar individualmente en >75 a con comorbilidades (GR: C) Se suele dar quimioterapia (QT) de inducción previo al traspalante con 2-3 agentes mieloablativos (aumenta la media de supervivencia en unos 12 m) Se suele dar QT de mantenimiento post-trasplante Si MM refractario o recaída, el tratamiento se basa en la calidad y duración de la respuesta al tratamiento previo, la agresividad del MM, la edad, el estado general, la reserva medular, la función renal y las toxicidades previas

36 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. Puntos clave (1) Las gammapatías monoclonales (GM) son un grupo de trastornos caracterizado por la proliferación clonal estable o progresiva de células plasmáticas que producen inmunoglobulinas (Ig) homogénea (iguales entre sí), denominada paraproteína o componente monoclonal (CM) Se sospecha la GM con la clínica, excepto en gammapatías de significado incierto (GMSI) que se detectan de forma fortuita en proteinogramas rutinarios. Luego se realizará también en orina. En el mieloma múltiple (MM), el dolor óseo, es el síntoma más frecuente, la hipercalcemia está presente en un tercio de los pacientes en el diagnóstico y un 30% adicional en su evolución. Hay insuficiencia renal en un 25-30%. Son frecuentes la anemia y los síntomas constitucionales Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM Suelen ser candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos los pacientes con MM de <65. Previamente recibirán quimioterapia de inducción. Los no candidatos se tratan con quimioterapia Los MM asintomáticos o quiescentes y las GMSI, no deben recibir tratamiento, pero deben ser monitorizados de forma indefinida. El riesgo de progresión de MM quiescente a MM es cercano al 10% anual en los primeros 5 años. El riesgo de progresión global de GMSI a MM es del 1% anual Desde Atención Primaria (AP) es esencial el tratamiento de soporte (dolor óseo, anemia, insuficiencia renal, infecciones) y de las posibles complicaciones

37 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. Puntos clave (2) Las GM son un grupo de trastornos con proliferación clonal estable o progresiva de células plasmáticas que producen Ig iguales entre sí (componente monoclonal, CM). Las células plasmáticas pueden proliferar en médula ósea (MO) o en tejido extramedular. La forma medular se denomina mieloma múltiple (MM) La extramedular, originada en: 1º Hueso, se llama plasmocitoma óseo 2ºExtraóseo, en otros tejidos, sobre todo en el respiratorio y el gastrointestinal, constituye el plasmocitoma extramedular. La clínica es por la proliferación descontrolada de las células plasmáticas en la MO y que interfieren en la producción de glóbulos rojos, blancos y plaquetas, causando anemia, sangrado anormal e infecciones por déficit de Ig normales. Se producen lesiones líticas en los huesos e hipercalcemia (por activación de los osteoclastos e inhibición de los osteoblastos) y afectación renal (por el aumento de la eliminación de cadenas ligeras, hipercalciuria e hiperuricosuria)

38 Muchas gracias Hombre en la playa Cecilio Pla y Gallardo Aquel no es país para viejos, los jóvenes en los brazos unos de otros, pájaros en los árboles -esas generaciones moribundas- en su canción; cascadas de salmones, mares poblados de caballas, peces, carne, aves, elogian a lo largo del verano lo que se engendra, nace y muere. Atrapados en esa música sensual todos descuidan monumentos del intelecto imperecedero. Un hombre viejo es una cosa miserable, un abrigo andrajoso en un palo a no ser que el alma bata palmas y cante, y cante en voz alta, por cada jirón en su mortal vestido. No hay otra escuela de canto sino estudiar monumentos de su propia magnificencia. Y por eso navegué los mares y llegué a la ciudad sagrada de Bizancio Frgmentos del poema de W.B. Yeats

39 Avances en la investigación del mieloma múltiple (Fundación J. Carreras) Un total de pacientes enfermos de mieloma múltiple, y que no pueden someterse a un trasplante de médula ósea para su curación debido a su avanzada edad o a otros problemas clínicos, han participado en un estudio mundial llevado a cabo en 246 centros de tratamiento en 18 países. cuyos resultados se acaban de publicar en el New England Journal of Medicine. Los pacientes participantes en este ensayo, se dividieron en tres grupos al azar: el primer grupo recibió una combinación de lenalidomida y dexametasona en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, el segundo grupo se sometió al mismo tratamiento durante 72 semanas (18 ciclos), y el tercer grupo recibió el tratamiento estándar (melfalán-prednisona-talidomida) en 42 ciclos de día, 72 semanas (12 ciclos) Los pacientes que recibieron de forma continua la combinación de lenalidomida y dexametasona vivieron más tiempo sin que la enfermedad progresara (media de 25,5 meses) en comparación con los 20,7 meses de aquellos que recibieron 18 ciclos y 21,2 meses para los pacientes tratados con el tratamiento estándar MPT. También mejoraron los efectos secundarios significativamente. En esta enfermedad la curación tan sólo es alcanzable mediante la práctica de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (de donante), inviable en la edad avanzada y por su elevada toxicidad.

40 CONCLUSIONES Entre los adultos con mieloma múltiple, la terapia RVD más el trasplante se asoció con una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que la terapia RVD sola, pero la supervivencia global no difirió significativamente entre los dos enfoques.

41 CONCLUSIONES Entre los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que no eran elegibles para el trasplante de células madre, el daratumumab combinado con bortezomib, melfalán y prednisona resultó en un menor riesgo de progresión de la enfermedad o muerte que el mismo régimen sin daratumumab. El régimen que contiene daratumumab se asoció con más infecciones de grado 3 o 4

42 En la última década, ha habido muchos avances. La profundidad de respuesta pronunciada que es posible con nuevos tratamientos ha impulsado el desarrollo de la evaluación de la enfermedad residual mínima. Más importante aún, la supervivencia global entre pacientes con mieloma se ha más que duplicado, lo que es atribuible en gran parte a la incorporación efectiva de lenalidomida (un inmunomodulador) y bortezomib (un inhibidor de proteasoma de primer nivel)

43 "Daratumumab va dirigido contra CD38, que es el antígeno que está expresado en la superficie de las células plasmáticas CONCLUSIONES La adición de daratumumab a la lenalidomida y la dexametasona prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión entre los pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario. Daratumumab se asoció con reacciones relacionadas con la infusión y una tasa más alta de neutropenia que la terapia de control

44 MIELOMA MÚLTIPLE

45 CONCLUSIONES La adición de ixazomib a un régimen de lenalidomida y dexametasona se asoció con una supervivencia libre de progresión significativamente más larga; los efectos tóxicos adicionales con este régimen completamente oral fueron limitados

46 Nuevos medicamentos para el tratamiento del MM La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado tres fármacos nuevos para el tratamiento de mieloma múltiple que ha regresado después de terapia anterior. Daratumumab para pacientes que han recibido anteriormente al menos tres tratamientos. Ixazomib para tratar a pacientes con recaída de mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento anterior; y el 30 de noviembre aprobó Elotuzumab para pacientes que han recibido de una a tres terapias anteriores. También hay dos inhibidores de proteasoma: Bortezomib Carfilzomib

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