Repaso de los conceptos básicos del análisis del tamaño de la muestra para datos cualitativos (variables discretas)

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1 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 1 CALCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA ESTUDIOS DE VARIABLES CONTINUAS En clases previas hemos analizado en detalle los fundamentos para el cálculo del tamaño de la muestra en forma general y desarrollado en particular el cálculo para estudios de variables discretas o proporciones. En esta clase nos dedicaremos al cálculo del tamaño de la muestra para estudios cuyos puntos finales son variables continuas. Repaso de los conceptos básicos del análisis del tamaño de la muestra para datos cualitativos (variables discretas) En el cálculo para variables discretas en dos grupos, por ejemplo efectos de una medicación sobre la mortalidad, en forma conceptual observamos que el número de pacientes a incluir por grupo dependía del poder que deseábamos aplicar en el estudio, del error alfa y de la diferencia real esperada entre la prevalencia del evento en ambos grupos. p1 es la probabilidad de eventos en el grupo 1 y p2 la probabilidad de eventos en el grupo 2. N = (p1*q1) + (p2*q2) (p2-p1) 2 x f (α, β) El factor f (α,β) surge de la tabla: Beta ALFA 0,05 0,1 0,2 0,5 0,1 10,8 8,6 6,2 2,7 0, ,5 7,9 3,8 0,02 15, ,4 0,01 17,8 14,9 11,7 6,7 Recordemos algunos aspectos conceptuales 1) Utilizar un error alfa de 0,01 exigía un número de pacientes un 40% superior a utilizar un error alfa de 0,05. 2) Asumir un error beta de 0,1 (poder 90%) requería un número de pacientes casi tres veces superior que con un error del 0,5, poder 50%. 3) El número de pacientes a incluir dependía en forma muy directa de la diferencia esperada entre ambos grupos, en forma exponencial. De tal manera que una reducción de la diferencia a la mitad exigía un número de pacientes multiplicado por cuatro. Por ejemplo, esperar una reducción de la mortalidad del 20 al 15% (-5%) requería cuatro veces menos pacientes que una reducción del 20 al 17,5% (-2,5%).

2 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 2 Análisis del tamaño de la muestra para datos cuantitativos Comparación de grupos independientes Es muy frecuente en los ensayos clínicos comparar niveles de glucemia, presión arterial, frecuencia cardíaca, peso corporal, entre diferentes grupos o intervenciones. Para el cálculo en este caso asumiremos que los datos a analizar tienen distribución gaussiana. Para ir desarrollando el tema seguiremos un ejemplo. Se desean comparar dos grupos de pacientes que serán tratados con dos medicaciones hipoglucemiantes. Se espera que en un grupo luego del tratamiento la glucemia alcanzada sea de 110mg% y con el nuevo tratamiento de aproximadamente 100mg%. La glucemia de la población se espera que será de 105 ± 20 mg%. En forma conceptual y similar al análisis de datos cualitativos, 1) el número de pacientes requeridos aumentará siempre que se establezca un error alfa más pequeño o un mayor poder. 2) el número será menor cuanto mayor sea la diferencia que suponemos ejercerá la intervención respecto del grupo control o placebo. La hipótesis de nulidad en los análisis de datos cuantitativos con grupos independientes establece que la media del grupo 1 no es diferente de la media del grupo 2, H 0 : µ 1 = µ 2, y el análisis estadístico, como hemos explicado en las clases anterior, consiste en comparar la distancia entre las medias en términos de errores estándar (de la distribución de t para grupos pequeños o de Z para estudios de mayores dimensiones). El error standard de la media se calcula para datos cuantitativos con la siguiente fórmula : ES = DS/ n, y en el caso de la comparación de grupos, la fórmula a utilizar para estimar la t o Z requiere un cálculo conjunto del error estándar para ambos grupos ES = ds (1/N1)+(1/N2) La t se calcula t = (X 1 - X 2)/ES o en forma más desplegada t = (X 1 - X 2)/ds (1/N1)+(1/N2) Despejando las N, para el cálculo del tamaño de la muestra para datos cuantitativos surge la fórmula 2N = 4(f (α, β)) ds 2 ( X 1 - X 2) 2 2N indica el total sumando ambos grupos de tratamiento; si se busca N, es decir el tamaño por grupo, en la igualdad se reemplaza el 4 por un 2.

3 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 3 o expresado en términos más estadísticos 2N = 4(f (α, β)) σ 2 δ 2 En resumen, que el número de pacientes necesarios será directamente proporcional al desvío standard del parámetro a evaluar ( en este caso glucemia) e inversamente proprcional a la diferencia entre las medias de los grupos luego del tratamiento, es decir, el punto final que se desea evaluar. El valor de f (α, β) surge de la tabla anterior y está en relación con el error alfa y error beta establecidos para este cálculo. Para cualquier valor de f (α, β) el número de pacientes dependerá entonces de la relación entre el desvío standard de las muestras σ y la diferencia entre las medias δ. Expresado en términos más familiares, cuanto mayor sea la dispersión de los datos mayor número de pacientes requeriremos para demostrar que una diferencia es signficativa. Una forma gráfica y útil de expresar esta relación es la llamada diferencia estandarizada (standardized difference), δ/σ, el cociente entre el desvío standard y la diferencia. Esto puede expresarse también como contestando a la pregunta: cuántos desvíos standard abarca la diferencia que se pretende encontrar. En este caso habíamos establecido que el desvío estándar es de 20mg% y la diferencia a encontrar de 10 mg%, de tal manera que el cociente δ/σ es 10/20 = 0,5. A mayor diferencia entre las medias y menor desvío standard menor será el número de pacientes que se requerirán. Es decir, que cuanto más alto sea el cociente menor número de pacientes deberán incluirse. Por contrario a mayor desvío standard y menor diferencia entre las muestras mayor será el número de pacientes requeridos. En la tabla resumimos un ejemplo del número total de pacientes (abarcando ambos grupos) asumiendo un error alfa de 0,05 y un error beta de 0,1, es decir, un poder de 90%. El f (α, β) en este caso es 10,5. N total de pacientes Diferencia entre medias Desvío Standard , , , , , , , , , ,1 Cociente δ/σ

4 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja ,05 Observamos que el número de pacientes aumenta exponencialmente cuando la diferencia entre las medias disminuye, es decir, cuando el cociente entre dif medias/ds se reduce. Este cálculo exige el mismo número de pacientes independiente de los valores absolutos de diferencia entre las medias y desvío standard, es decir el mismo número de pacientes se requiere para detectar una diferencia de 0,5 si el DS es 1 que de 50 si el DS es 100, o como en el caso de la glucemia, si la diferencia es 10 y el DS es 20. En la figura 1 se resume la relación entre el cociente y el número de pacientes necesarios para toda la gama de cocientes, y en la figura 2 restringido a cocientes entre 1 y 0,2. En ambas figuras se asume α= 0,05 y β = 0,1, poder 09 o 90%. Figura 1 N p a c i e n t e s d e a c u e r d o a l a r e l a c i ó n e n t r e D S y D i f e r e n c i a e n t r e m e d i a s N de pacientes ,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,05 R e l a c i ó n D S / d i f e r e n c i a m e d i a s Figura 2 N ú m e r o d e p a c i e n t e s y r e l a c i ó n D S / d i f m e d i a s n de pacientes , 9 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 D S / d i f m e d i a s

5 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 5 Resumen del cálculo del tamaño de la muestra para variables continuas en dos grupos independientes: necesitamos 1) Como en todo cálculo del tamaño de la muestra, establecer el error alfa y el poder que pretendemos para el estudio. 2) Conocer el desvío standard del parámetro, que puede ser obtenido de una muestra previa o de la literatura 3) Establecer la diferencia entre las medias del parámetro de ambos grupos que consideramos de valor clínico. Con estos datos podemos hacer el cálculo utilizando las fórmulas anteriores o cualquier programa que analice este aspecto, que nos requerirán la información de los puntos 1 a 3. Recordemos los datos de este caso: Desvío estándar de la glucemia 20, diferencia a encontrar 10, error alfa 0,05 y error beta 0,1, es decir, poder del 90%. Buscando en la tabla corresponde un factor (a,β) de 10,5. 2N = 4(f (α, β)) ds 2 ( X 1 - X 2) 2 2N indica el total sumando ambos grupos de tratamiento; si se busca N, es decir el tamaño por grupo, en la igualdad se reemplaza el 4 por un 2. 2N = 4 *(10,5) * 20 2 = 16800/100 = 168 pacientes. (10) 2 Es decir, que deberíamos incluir 84 pacientes en cada grupo de tratamiento para poder obtener una evaluación adecuada de nuestra hipótesis. Puede ser útil como mnemotecnia recordar que para un estudio con error alfa de 0,05 y poder 90%, convencional, si la relación entre la diferencia esperada entre las medias y el Desvío standard es de 1, el número de pacientes será de 42 en total, si la relación es de 0,5 (como en el ejemplo de la glucemia) se cuadruplica, 168, y si la relación es de 0,25, es decir la diferencia es una cuarta parte del desvío standard, el número requerido es cuatro veces mayor que el anterior, 673. Cabe aclarar que el número exacto del tamaño de la muestra no es idéntico con diferentes programas, debido a que las fórmulas utilizadas o los modelos pueden variar, pero la discrepancia es muy pequeña.

6 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 6 Comparación de tratamientos apareados El análisis de datos apareados, es decir, utilizando al propio individuo como control en diferentes instancias, por ejemplo antes y después de una intervención, permite eliminar las variaciones individuales y muchas covariables y de tal manera requiere un menor número de pacientes. Recordamos que el cálculo de t o Z para datos apareados se efectúa t = media de la diferencia/error standard de la diferencia t= d /ES ES = DS de la diferencia/ N Reemplazando en la fórmula anterior: d = diferencia promedio t = d/(ds/ N) Para obtener el cálculo de la muestra se utiliza la ecuación N = f (α, β) * (ds dif) 2 (Media dif) 2 En términos más estadísticos N = f (α, β) * σ d 2 δ d 2 Es decir, que para poder calcular el tamaño de la muestra para datos apareados, se requiere 1) un error alfa y un error beta asumidos 2) la media de la diferencia δ d que esperamos encontrar, (que puede surgir de una estimación clínica o de datos previos), 3) el desvío estándar de la diferencia, σ d que es en realidad muy difícil de estimar a priori salvo que existan experiencias anteriores. Tomemos un ejemplo: Se espera reducir la presión arterial en 15 mmhg y se supone que el desvío estándar de la diferencia será de 20 mmhg. Asumiendo un poder del 90% y un error alfa de 0,05, el f (a, β) es de 10,5. Reemplazamos en la fórmula: N = 10,5 * 20 2 / 15 2 = 4200/225 = 18,7 = 19 pacientes en total.

7 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 7 Para similar reducción de la presión arterial y un desvío estándar de 30 mmhg N = 9450/225 = 42 pacientes. Ajustes para el cálculo del tamaño de la muestra de acuerdo a la expectativa de incumplimiento en el tratamiento En estudios que exigen un seguimiento prolongado es común que un número de pacientes suspenda el tratamiento (denominados drop-out) y si el tratamiento es común, un grupo sea tratado con la droga o similares por problemas clínicos (drop-in). Por ejemplo, en el estudio comparativo de drogas hipolipemiantes luego de un evento coronario agudo, puede ocurrir que un 5% requiera la suspensión de la medicación por intolerancia (drop-out) y un 10% de los pacientes del grupo placebo sean "cruzados" a tratamiento con fármacos hipolipemiantes por criterio de los médicos de cabecera (drop-in). Ambas intervenciones disminuyen la posibilidad de encontrar una diferencia entre la droga y el placebo. Se ha propuesto una fórmula sencilla para estimar la corrección de la muestra de acuerdo a la tasa esperada de interrupción de tratamientos y cruzamientos no contemplados en el protocolo. Denominamos a la tasa de drop-out Ro y a la tasa de drop-in Ri, y dado un N previsto de pacientes, se calcula un factor de multiplicación Factor de multiplicación = 1/(1- Ro - Ri) En el ejemplo anterior Factor de multiplicación = 1/ (1-0,05-0,1) 2 = 1/0,72 = 1,38 Esto implica que el N inicial calculado debe multiplicarse por el Factor 1,38, es decir, ser incrementado en un 38%. Existen fórmulas más detalladas para el cálculo que corrigen la tasa de eventos esperada en cada grupo de acuerdo a los hipotéticos cruzamientos o intervenciones, pero esta aproximación sencilla puede dar una orientación general. En la tabla se observa la corrección necesaria del N inicial de 1000 pacientes de acuerdo a una tasa creciente de suspensión de tratamiento (drop-outs, Ro) con un nivel fijo de cruzamiento (drop-in, Ri). Una tasa de suspensión precoz del tratamiento del 10% sin cruzamientos, o combinada 5% y 5%, induce un aumento del número de pacientes en 24%. N original Ro Ri Factor Número corregido ,05 0,05 1, ,075 0,05 1, ,1 0,05 1, ,125 0,05 1, ,15 0,05 1,

8 1000 0,175 0,05 1, ,2 0,05 1, ,225 0,05 1, ,25 0,05 2, Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 8

9 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 9 Apéndice: De donde surge el f (α, β) que utilizamos en la tabla? Ese factor surge de obtener de las tablas de Z los valores correspondientes a los errores alfa y beta preestablecidos, sumarlos, y elevarlos al cuadrado. f (α, β) = (Zα + Zβ) 2 Tabla de valores correspondientes de Z para diferentes poderes Error beta Poder Z del poder o Zβ 0,5 0,50 0 0,4 0,60 0,25 0,3 0,70 0,53 0,2 0,80 0,84 0,15 0,85 1,036 0,1 0,90 1,282 0,05 0,95 1,645 0,025 0,975 1,960 0,01 0,99 2,326 El poder es siempre de una cola, por eso Z 1,96 corresponde a poder 97,5% y para poder del 95% la Z es 1,64. Tabla de valores correspondientes de Z para diferentes niveles de error alfa alfa Z de alfa o Zα 1 Cola 2 Colas 0,1 1,282 1,645 0,05 1,645 1,96 0,025 1,96 2,240 0,01 2,326 2,576 Error beta 0,5 0,4 0,3 0,2 0,15 0,1 0,05 0,025 0,01 ZETA beta 0 0,25 0,53 0,84 1,036 1,282 1,645 1,96 2,326 Error alfa ZETA alfa f (α, β) = (Zα + Z β) 2 0,1 1,645 2,71 3,59 4,73 6,18 7,19 8,57 10,82 13,00 15,77 0,05 1,96 3,84 4,88 6,20 7,84 8,98 10,51 13,00 15,37 18,37 0,025 2,24 5,02 6,20 7,67 9,49 10,73 12,40 15,09 17,64 20,85 0,01 2,576 6,64 7,99 9,65 11,67 13,05 14,88 17,82 20,58 24,03 En negritas se resaltan los valores expresados en la tabla breve de la página 1. Bibliografía agregada para esta clase

10 Cálculo del tamaño de la muestra datos cuantitativos - Hoja 10 Friedman, L, Furberg C, y DeMets D. Fundamentals of clinical trials. 3ª edición. Springer. 1999