Estudios de equivalencia o no inferioridad

Transcripción

1 Estudios de equivalencia o no inferioridad El problema del control activo Estudios clásicos de superioridad Contra placebo (control pasivo ) Comparación entre drogas de diferente potencia: (control activo ) Conclusión: Positivo: la droga es superior a placebo o la otra droga. Negativo: no pudo demostrarse que la nueva droga sea superior. Problema: existe un tratamiento exitoso contra placebo Es ético probar una nueva droga contra placebo? Si no lo es, Hipótesis 1: la nueva droga es superior a la previa en su efecto central (reduce más el dolor, evita muertes, etc.): Estudio de superioridad Clásico Hipótesis: la nueva droga no es superior en su efecto central pero tiene otras ventajas (costo, biodisponibilidad, efectos adversos, etc.) Estudio de equivalencia sobre el efecto central 1

2 Estudio de equivalencia Conclusión: Positiva: la droga nueva tuvo el mismo efecto que la previa sobre el efecto central. Negativo: no pudo demostrarse que la nueva droga tenga el mismo efecto que la previa sobre el efecto central. Son equivalentes? Estudio X: es la nueva droga A equivalente a la B? Droga A: mortalidad 10% (10/100) Droga B: mortalidad 5% (5/100) Conclusión: p NS RR 2 (IC 95% 0,71 a 5,6) ARA 5 (IC 95% -2,3 a 12 Estudio X: Son equivalentes? La ausencia de demostración de diferencia significativa no implica igualdad ni equivalencia Se requiere establecer un límite o criterio para comparar los dos tratamientos: hasta tanto se considerará equivalente o no inferior. 2

3 Estudio negativo de superioridad No necesariamente equivalentes Ausencia de diferencia significativa en un estudio de `superioridad no implica equivalencia. Principio básico no inferioridad Elección y constancia del control activo Para comparar Una droga nueva vs. una vieja control activo Requisito: los efectos del control activo sobre la enfermedad (o expresado en términos estadísticos, sus ventajas respecto del placebo) deben estar muy bien definidas tanto en calidad como cantidad. Principio básico para no inferioridad: Constancia del efecto del control activo Demostramos equivalencia (no inferioridad) entre las drogas A (nueva) y B (vieja) Posibilidad 1: son igualmente útiles. Posibilidad 2: son igualmente inútiles. 3

4 Principio básico para no inferioridad: Constancia del efecto del control activo Soluciones Sólo puede aceptarse como control activo intervenciones cuyo efecto esté bien estudiado intervalos de confianza estrechos No existan cambios históricos que sugieran una posibilidad de cambio en el efecto. En el nuevo estudio se pueda garantizar un nivel de cumplimiento y selección de pacientes similar al original en el cual se estableció el efecto histórico. Principio básico para no inferioridad: Segundo problema clave: límite de no inferioridad Primera opción La droga nueva es superior a la vieja: OK La droga nueva no es superior a la vieja: Cual es el margen que se admite para considerar que no es inferior? MARGEN DE NO INFERIORIDAD Hipótesis de nulidad e hipótesis alternativa Comparación entre drogas A y B Superioridad Hipótesis nula: A B = 0 Hipótesis alternativa: A-B <> 0 ó A<> B No inferioridad Hipotesis nula: A-B > límite no inferioridad Hipótesis alternativa: A-B < límite de no inferioridad 4

5 Principio básico para no inferioridad: Límite de no inferioridad Conceptualmente, queremos saber si la droga nueva es mejor que el placebo comparándola con una droga que tiene un efecto conocido contra el placebo. Si en la comparación, existe la posibilidad de que la nueva droga no conserve ni siquiera el peor efecto contra placebo que tenía la vieja, o un porcentaje del efecto que consideramos relevante, MARGEN DE NO INFERIORIDAD No podemos afirmar que la nueva droga es superior que el placebo Límite de no inferioridad Dificultades para establecerlo y obtener consenso en el criterio elegido: riesgo absoluto Ejemplo: droga histórica reduce la mortalidad (valores absolutos) 4 muertes cada 100 pacientes (de 2 a 6) RRA 4 (IC 95% 2-6) En el peor de los casos, puedo afirmar con un 95% de confiabilidad que la droga nueva reduce por lo menos dos muertes respecto del placebo. Coincidencia absoluta entre los autores: El intervalo de confianza de la nueva droga respecto de la vieja no puede superar 2 muertes c/100. En el peor de los casos, la nueva droga no puede aumentar más de 2 muertes respecto de la vieja. Límite de no inferioridad Dificultades para establecerlo y obtener consenso en el criterio elegido: riesgo absoluto Ej: Droga A: 6% mortalidad. Placebo: 10% RRA 4 (IC 95% 2-6) En el peor de los casos: baja 2 muertes. Nuevo estudio droga A vs. B A: 6% de mortalidad. Conclusiones B: 7% de mortalidad RRA -1 (-3 a 1) ó ARR 1 (-1 a 3) Estudio 1: En el peor de los casos, puedo afirmar con un 95% de confiabilidad que la droga vieja reduce por lo menos dos muertes respecto del placebo. Estudio 2: En el peor de los casos, la droga nueva tiene tres muertes más que la vieja. 5

6 Límite de no inferioridad Dificultades para establecerlo y obtener consenso en el criterio elegido: riesgo absoluto Ejemplo: droga histórica (B) reduce la mortalidad (valores absolutos) 4 muertes cada 100 pacientes (de 2 a 6) RRA 4 (IC 95% 2-6) Limite de no inferioridad: hasta 2 muertes c/100 Resultado : A: 7% mortalidad B: 7% mortalidad RRA 0 (IC -4 a + 4) (21/300 en ambos grupos): no pude demostrar no inferioridad RRA 0 (IC -1,3 a + 1,3) (210/3000 en ambos grupos) No inferioridad demostrada Límite de no inferioridad Criterio de riesgo relativo Ejemplo: Espero 7% de mortalidad y considero que 2 muertes será lo màximo a tolerar c/100 de diferencia Si el grupo A tuviera 7, el IC del RR no debería superar 2 más es decir, 9: 9/7 = RR 1,28 Limite de no inferioridad: hasta RR 1,28 En el peor de los casos, la mortalidad no puede ser más que un 28% peor con el tratamiento nuevo que con el viejo. Límite de no inferioridad Criterio de riesgo relativo Ejemplo: Espero 7% de mortalidad y considero que 2 muertes será lo màximo a tolerar c/100 de diferencia Si el grupo A tuviera 7, el IC del RR no debería superar 2 más es decir, 9: 9/7 = RR 1,28 Limite de no inferioridad: hasta RR 1,28 Resultado : A: 7% mortalidad B: 7% mortalidad RR 1 (0,56-1,8) (21/300 en ambos grupos): no pude demostrar no inferioridad RR 1 (0,83-1,2) (210/3000 en ambos grupos) No inferioridad demostrada 6

7 Hipótesis de nulidad e hipótesis alternativa Comparación entre drogas A y B Superioridad Hipótesis nula: A B = 0 Hipótesis alternativa: A-B <> 0 ó A<> B No inferioridad Hipotesis nula: A-B > límite no inferioridad Hipótesis alternativa: A-B < límite de no inferioridad Inferencia de no - Inferioridad Esquema utilizando riesgos relativos (RR) Límites de la diferencia Delta e intervalos de confianza del 95% 1 Mejor tratamiento nuevo Diferencia en el tratamiento No inferioridad demostrada No inferioridad demostrada No - inferioridad no demostrada No - inferioridad demostrada/ Puede reclamarse superioridad Mejor control activo Inferencia de no - Inferioridad Esquema utilizando diferencias absolutas (RRA) Límites de la diferencia Delta e intervalos de confianza del 95% 0 Mejor tratamiento nuevo Diferencia en el tratamiento No inferioridad demostrada No inferioridad demostrada No - inferioridad no demostrada No - inferioridad demostrada/ Puede reclamarse superioridad Mejor control activo 7

8 Significant reduction NS reduction Treatment effect with 95% CI ( Non-inferiority accepted Significant increase NS increase Non-inferiority rejected 0,5 0,7 0,9 NIM 0,6 0,8 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,2 Relative risk 1,1 1,3 1,5 0,9 1,2 1,25 1,4 Significant reduction Treatment effect with 95% CI ( Non-inferiority accepted NS reduction 0,5 0,7 0,9 0,6 0,8 1,2 NIM 1,12 Significant increase NS increase Non-inferiority rejected 1,1 1,3 1,5 0,9 1,2 1,4 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 Relative risk Hypothesis in Non-inferiority trials Null and alternative Non-inferiority trial Null hypothesis: Difference between intervention A-B > NIM Alternative Hypothesis A-B < NIM 8

9 Drug B N-I margin Placebo N-I M A vs. B Most of the benefit effect against placebo is preserved Drug B N-I margin Placebo N-I M A vs. B Most of the benefit effect against placebo is not preserved Estudio Cobalt Doble bolo TPA vs infusión TPA Histórico: tpa vs SK: reducción absoluta 1 (0,4-1,6) Límite de no inferioridad: 0,4 de Aumento absoluto de riesgo El IC del RRA no debía superar 0,4 ó el ARR en el peor de los casos no debe superar 0,4 Expresado en otros términos: Si la droga nueva tenía una mortalidad superior en más de 0,4 respecto de la vieja, no conservaba el mínimo efecto contra SK que hacía significativa a la primera. No conserva la ventaja: no se demuestra no-inferioridad 9

10 Estudio Cobalt Doble bolo TPA vs infusión TPA Histórico: tpa vs SK: reducción absoluta 1 (0,4-1,6) Límite de no inferioridad: 0,4 de Aumento absoluto de riesgo El IC del RRA no debía superar 0,4 Resultado: mortalidad 7,9% doble bolo vs 7,5% infusión Diferencia no significativa RRA 0,4 (-0,6-1,49) No inferioridad no demostrada. Se aceptaba hasta 0,4 y llegó a 1,49 Estudio SPORTIF V Histórico: metaanálisis Dicumarínicos en FA: RRA 2,8 (1,36 a 4,3) Autores: margen de no inferioridad 2% ( supera 1,36%?!) Incidencia esperada eventos ACV-embolia 3,5% 2) Resultado: 51/3160 ximelagatrán (1,61%) vs. 37/3186 ACO (1,16%) RRA (en realidad ARR) +0,45 (-0,13 a 1,03) RR 1,39 (0,91-2,12) Conclusión de los autores: se demostró no inferioridad Estudio SPORTIF V Resultado: 51/3160 ximelagatrán (1,61%) vs. 37/3186 ACO (1,16%) RRA (en realidad ARR) +0,45 (-0,13 a 1,03) RR 1,39 (0,91-2,12) FDA: 1)!de donde sacaron el límite de no inferioridad! Elegir la mínima RRA que era 1,36 llevaba a un RR de RR 1,56 Usando hasta 0,68 (no más de la mitad de la pérdida) RR 1,24 10

11 Estudio SPORTIF V Resultado: 51/3160 ximelagatrán (1,61%) vs. 37/3186 ACO (1,16%) RRA (en realidad ARR) +0,45 (-0,13 a 1,03) RR 1,39 (0,91-2,12) 2) La incidencia de eventos fue muy inferior a la esperada: 1,5% vs 3,5% Con tan pocos eventos no puede evaluarse 2% de diferencia. 3) El estudio no descarta un incremento de riesgo al doble con el Ximelagatrán. No se acepta. Abogado defensor Estudio SPORTIF V Establecimos un límite de no inferioridad que no fue alcanzado En poblaciones como la incluída en el ensayo podemos usar el ximelagatrán sin expectativas de aumento de riesgo cuantitativamente relevantes respecto de dicumarínicos. Fiscal No demostraron en este estudio definitivamente que el ximelagatrán sea superior que el placebo, en una población con tan baja incidencia de embolias. (placebo: menos hemorragias) Estimation of NIM The hypothesis that pemetrexed retained >= 50% of the survival benefit of docetaxel over BSC (Shepherd et al). : percent retention method. Setting historical benefit at 50%: HR NIM

12 Survival curve Pemetrexed vs. Docetaxel HR 0.99 ( ) Hanna et al. J Clin Oncol 2004; 22: Significant reduction NS reduction Treatment effect with 95% CI ( Pemetrexed vs. docetaxel Significant increase NS increase Non-inferiority Accepted 0,5 0,7 0,9 NIM 0,6 0,8 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,2 0, ,1 1,3 1,5 0,9 1,2 Relative risk 1,21 1,4 Survival curve Pemetrexed vs. Docetaxel Constancy effect 1 yr SR 29,7% Shepperd Docetaxel 37% Hanna et al. J Clin Oncol 2004; 22:

13 Utilización exitosa de un ensayo de no inferioridad implica 4 pasos críticos (FDA) 1) Establecer la evidencia histórica de la sensibilidad del efecto de la droga. Si no existe, la demostración de eficacia a través de la no-inferioridad es imposible. 2) Diseño del ensayo: todo debe asemejar el diseño de los ensayos controlados contra placebo en los cuales se demostró el efecto del control activo. Cuatro pasos- continuación 3) Establecer un margen aceptable de no inferioridad: datos históricos, relevancia clínica y consideraciones estadísticas. 4) Desarrollar el ensayo: debe guardar adherencia y similar calidad que los ensayos históricos. 13