Conocimientos Útiles en

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1 Conocimientos Útiles en Investigación n Clínica Diseños de No-inferioridad OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración n de la eficacia y/o seguridad de un tratamiento (per se). ENSAYOS FRENTE A PLACEBO Evaluación n comparativa de la eficacia, seguridad, relación n beneficio/riesgo de dos o más m s alternativas terapéuticas. ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO Ferran.Torres@uab.es 1 Ferran.Torres@uab.es 2 Ensayos para evaluar superioridad El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación n es superior al agente comparativo (control activo o placebo) Científicamente es el ensayo más m convincente Es el más m s común VENTAJAS Capacidad de demostrar diferencias de forma creible Medición de la eficacia y seguridad absolutas Eficiencia Placebo Minimización de las expectativas de médico y paciente DESVENTAJAS Problemas éticos Problemas prácticos Ausencia de información comparativa Ferran.Torres@uab.es 3 Ferran.Torres@uab.es 4 VENTAJAS Aspectos éticos y prácticos Eficacia y seguridad comparativas Control Activo DESVENTAJAS Imposibilidad de requerir superioridad Dificultad en la interpretación de la no- inferioridad Estudios menos eficientes Ferran.Torres@uab.es 5 Ferran.Torres@uab.es 6 1

2 7 Ferran.Torres@uab.es 8 H 0 : θ T = θ C H 1 : θt θc Pruebas de hipótesis tesis Igualdad? P<0,05: Se puede concluir que hay diferencias. P 0,05: No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales. Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa. Inadecuado para conocer igualdades. Aproximación n con el Poder (prueba clásica + cálculo c del poder) Diferencia significativa Tratamientos diferentes NO EQUIVALENCIA Prueba Estadística Poder del estudio Suficiente (>=80%) Tratamientos Iguales EQUIVALENCIA Diferencia NO significativa Poder del estudio Insuficiente (<80%) Tamaño de muestra insuficiente NO CONCLUSION Ferran.Torres@uab.es 9 Ferran.Torres@uab.es 10 Ferran.Torres@uab.es 11 Ferran.Torres@uab.es 12 2

3 13 Lancet 2001,356: Valores añadidosa adidos Posología: 1 vez al díad Vía: vía v a oral Seguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría Interacciones Ferran.Torres@uab.es 16 Ensayos de Equivalencia ESTUDIO DE SUPERIORIDAD Ensayos de bioequivalencia (producto genérico vs comercializado) Mejor Control Mejor Test Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica ) No-inferioridad d < 0 -efecto IC95% d = 0 No hay diferencia d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 17 Ferran.Torres@uab.es 18 3

4 ESTIMACIÓN N POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) Es estadísticamente significativa d < 0 -efecto Mejor Control IC95% d = 0 No hay diferencia Mejor Test d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 19 d < 0 -efecto ESTUDIO DE EQUIVALENCIA Región de equivalencia clínica -d +d d = 0 No hay diferencia Delta: (δ,δ( δ,δ) mayor diferencia sin relevancia clínica o la menor diferencia con relevancia clínica d > 0 + efecto Ferran.Torres@uab.es 20 EQUIVALENCIA NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA Mejor Control Mejor Test -Δ 0 +Δ -Δ 0 Equivalencia No equivalencia No-Inferioridad No No-Inferioridad Ferran.Torres@uab.es 21 Ferran.Torres@uab.es 22 PREMISAS El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco f experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. amos. El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. amos. Sensibilidad a los efectos del fármaco Margen de no-inferioridad Sensibilidad del estudio Ferran.Torres@uab.es 23 Ferran.Torres@uab.es 24 4

5 Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del fármacof Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del tratamiento es pequeño o y variable. Ausencia de estudios con las mismas variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con Ferran.Torres@uab.es 25 Margen de no-inferioridad Basado en los datos conocidos sobre el control activo. En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y Opción n más m s conservadora: Más s segura Más s cara Siempre éticamente aceptable? Ferran.Torres@uab.es 26 Main efficacy End-Point Main efficacy End-Point 100% 100% 90% 80% 70% 60% 1/2? 1/3? 90% 80% 70% 60% 50% 30% 20% 0% B A Active δ P Placebo 30% 50% 30% 20% 0% 45% 20% 15% Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3 Ferran.Torres@uab.es 27 Ferran.Torres@uab.es 28 Sensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación n concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría espontánea. nea. Criterios de selección n muy laxos. Medición n del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación n sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos. Ferran.Torres@uab.es 29 Sesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento control. Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias. Ferran.Torres@uab.es 30 5

6 A P???? P R E Resumen Los diseños de no-inferioridad habitualmente A B B C C D D E G I S T R O requieren mayor tamaño o muestral debido a la pequeña a magnitud de la Δ de no-inferioridad. Controversia en el margen de aceptación Δ. Preocupaciones de la sensibilidad de estos ensayos Difícil aceptación n de cambios de hipótesis de superioridad a no-inferioridad (sino estaba claramente pre-especificado). especificado). Ferran.Torres@uab.es 31 Ferran.Torres@uab.es 32 Guidelines relacionadas Ferran.Torres@uab.es 33 Ferran.Torres@uab.es 34 6