clasificación y diagnóstico diferencial

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1 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial Módulo I. Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial 1

2 Módulo I. Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial Objetivos docentes: 1. Introducción 2. Definición de anemia 3. Clasificación de las anemias 4. Papel del estudio de la anemia 5. Esquema diagnóstico de las anemias 6. Bibliografía 2

3 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial 1. INTRODUCCIÓN La anemia es la patología más frecuente de la humanidad. En un reciente estudio a nivel mundial, se ha observado que de 1990 a 2010 ha pasado de afectar de una prevalencia de 40,2% a 32,9% en 2010, con grandes desigualdades entre las regiones; en África subsahariana, la prevalencia es del 72%. La causa más frecuente es la anemia ferropénica, las otras causas cambian según las regiones pero destacan la malaria, la esquistosomiasis, las talasemias, la anemia falciforme y la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (Kassebaum, 2014). Si además consideramos las alteraciones del metabolismo férrico, aunque no tengan anemia, este número todavía es más elevado. Además, las patologías hereditarias más frecuentes de la humanidad también incumben a la serie eritrocitaria (talasemias y hemoglobinopatías), afectando a varios cientos de millones de personas. Por ello, cuando hablamos de anemia, es muy importante tener presente la vertiente geográfica y racial. Los déficits nutricionales son más frecuentes en los países en vías de desarrollo, mientras que las hemoglobinopatías y talasemias son mucho más frecuentes en determinadas áreas geográficas y afectan más a algunos grupos raciales. Se entiende por anemia la disminución de la masa eritrocitaria en sangre periférica. Puede aparecer como una citopenia aislada o formando parte de una bicitopenia o pancitopenia. Este primer aspecto condiciona la clínica y los estudios posteriores. Clínicamente produce un síndrome anémico como manifestación de la disminución de oxigenación celular/tisular. El organismo ante la anemia pone en marcha mecanismos de compensación. La sintomatología dependerá de estos mecanismos. En una pérdida sanguínea aguda, la sintomatología puede ser muy grave (shock hipovolémico). En cambio, cuando la causa es crónica los mecanismos compensadores minimizan su clínica. En Testigos de Jehová se ha observado una buena tolerancia hasta 60 g/l de Hb. Conviene aclarar tres conceptos en torno a la anemia: La anemia no es una enfermedad, es un signo de una enfermedad que tenemos que investigar y tratar, cuando sea posible. No debemos conformarnos con tratar la anemia. Este concepto es especialmente válido para el manejo transfusional de la anemia. El segundo concepto es que no toda anemia se debe a una deficiencia de hierro. Es decir, no se debería iniciar un tratamiento hasta que la anemia esté diagnosticada o se haya iniciado su estudio diagnóstico (salvo en caso de anemia grave con compromiso vital). Es cierto que la principal causa de anemia es la ferropenia, pero existen muchos tipos de anemia que tenemos que considerar. Otro aspecto importante es que la serie eritrocitaria es una de las tres que integran la hematopoyesis. La anemia puede acompañarse de otras citopenias (trombopenia, neutropenia), sugiriendo un defecto en la hematopoyesis global que muchas veces se debe a una hemopatía primaria central. 3

4 2. DEFINICIÓN DE ANEMIA La OMS definió la anemia como una disminución de la cifra de hemoglobina. Recientemente en 2011, este organismo ha matizado la definición y ha dividido la anemia en tres grados (leve, moderado y grave) (WHO, 2011). Estas son cifras para adultos de raza blanca, a nivel del mar, con cambios según la época de la vida (neonatos, embarazo, niños), la raza, la altitud, etc. (Tabla 1). La definición de 2011 ya no incluye el hematocrito, a diferencia de la anterior de Tabla 1. Valores de hemoglobina (g/l), según sexo y edad y grados de anemia (límites inferiores de la normalidad a nivel del mar, OMS 2011) Población Niños 659 meses Niños 5 a 11 años Niños 12 a 14 años Mujeres 15 años Mujeres embarazadas Valores normales Anemia Leve Moderada Grave < < < < < 70 Hombres < 80 *Adaptado de: Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. WHO/NMH/NHD/MNM/ Hay que tener en cuenta que la población de raza negra tiene aproximadamente 10 g/l menos de Hb, aunque si se descartan hemoglobinopatías y talasemias (alfa talasemia) esta diferencia es de sólo 3 g/l. Por otra parte, se debe aplicar factores de corrección a los niveles de Hb para definir la presencia y gravedad de la anemia según la altitud (especialmente a partir de los m). Hay varios grupos que han criticado estos niveles y usan otros, especialmente en el caso de los hombres. La ventaja de usar los niveles de la OMS, sobre todo en trabajos poblacionales, es que los resultados son comparables. Dos consideraciones: 1) La pseudoanemia es una falsa anemia debida, casi siempre, a presencia de una elevación de la plasmemia (hemodilución). Sucede durante el embarazo, en los deportistas, etc. 2) En estos momentos, en que debido a los avances informáticos podemos tener fácilmente un histórico de resultados, es muy sencillo tener información de las cifras pasadas de Hb/Hto de los pacientes y poder compararlas con las actuales. Un descenso de las cifras, aún dentro del rango de referencia, nos avisa de una situación de anemia relativa en ese paciente. 3. CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS Las anemias se clasifican siguiendo dos criterios: el fisiopatológico y el morfológico. El criterio fisiopatológico (funcional o cinético) es más fisiológico y científico. Una anemia se produce por: Disminución de la producción de hematíes (anemias arregenerativas), como en el caso de la aplasia medular, déficits nutricionales (Fe, B12, Folato), deficiencia de eritropoyetina (EPO), síndromes mielodisplásicos, etc. Aumento de la destrucción de los hematíes (anemias regenerativas), como sería el caso de las membranopatías, enzimopatías, hemoglobinopatías, agentes químicos (Pb), infecciones o las anemias hemolíticas adquiridas (autoinmunes, etc.); o pérdidas de 4

5 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial sangre agudas o crónicas, como sería el caso de la cirugía, traumatismos, sangrado gastrointestinal o genitourinario, flebotomías, etc. Tabla 2. Clasificación fisiopatológica de las anemias Disminución de la producción de hematíes: Aplasia medular Insuficiencia Renal Crónica Déficits nutricionales (B12, Folato) Talasemias Malnutrición calóricoproteica Aumento de la destrucción/pérdida de hematíes: Membranopatías y enzimopatías Anemia falciforme Agentes químicos (Pb, etc.) Infecciones (micoplasma) Anemias hemolíticas adquiridas (microangiopáticas, autoinmunes, etc.) Pérdida sanguínea aguda El estudio de los reticulocitos indica el desarrollo de la producción eritrocitaria. Una cifra elevada de reticulocitos indica que el mecanismo de la anemia es un aumento de la pérdida o de la destrucción de hematíes. Se han elaborado varios índices para valorar la producción eritrocitaria, como el índice de producción reticulocitaria: (IPR= ret% x (Hto real/45) / 1[(45Hto real) x 0,05]). También hay que considerar otros parámetros como los niveles de eritropoyetina sérica, las fracciones reticulocitarias o el receptor soluble de la transferrina (SansSabrafen, 2007; Menker, 2007; Singer, 2004). Debe recordarse que, aunque la anemia puede ser de origen multifactorial y su prevalencia aumenta con la edad, la deficiencia absoluta o funcional de hierro puede estar implicada en 2 de cada 3 casos. Para la eritropoyesis necesitamos diariamente unos 2030 mg de hierro, el 99% de los cuales proviene del reciclado de la hemoglobina en las células del sistema reticuloendotelial. La absorción intestinal sólo aporta el 1 % restante (12 mg), compensando las pérdidas diarias a través de heces y riñón (Figura 1). De modo que, cuando se produce una disminución de la absorción, un aumento de las demandas, o un aumento de las pérdidas (Tabla 2), se ha de recurrir a los depósitos de hierro que irán disminuyendo. El déficit de hierro acaba originando una anemia ferropénica (AF) cuando no se dispone del hierro suficiente para la síntesis de la hemoglobina (Vives Corróns, 2001; Andrews, 1999). Tabla 3. Principales causas de la deficiencia de hierro A. Aumento de las demandas Crecimiento en la infancia y en la niñez Tratamiento con eritropoyetina B. Aumento de las pérdidas Donación de sangre Flebotomias Diálisis (particularmente hemodiálisis) Cirugía Trauma Hemorragia Sangrado gastrointestinal Sangrado genitourinario Sangrado tracto respiratorio C. Ingesta insuficiente Malnutrición Dieta inapropiada con baja disponibilidad de hierro y/ascórbato Malabsorción Resección gástrica Infección por Helycobacter pylori Síndromes malabsortivos (Crohn, enfermedad celíaca, cirugía bariátrica) Interferencias farmacológicas (antiácidos y antisecretores) 5

6 Otro tipo muy prevalente de anemia es la que se produce en los procesos inflamatorios agudos o crónicos, en el cáncer y en los procesos infecciosos. En los últimos años se ha avanzado mucho en su conocimiento y sabemos que en el mecanismo de producción de la Anemia de la Inflamación Crónica (AIC) están implicadas determinadas citocinas proinflamatorias (TNFα, IL1, IL6 e interferón gamma) que provocan un triple efecto (Vives Corrons, 2001; Andrews, 1999; Muñoz, 2011): 1) La disminución de producción de eritropoyetina (EPO) por las células peritubulares renales en respuesta a la disminución de la masa eritrocitaria; 2) Una inhibición del efecto de la EPO sobre los precursores eritroides (la EPO tiene un efecto antiapoptótico sobre los progenitores eritroides, de modo que bajo su estímulo éstos proliferan y se diferencian; las citocinas proinflamatorias impiden este efecto, por lo que en la AIC se produce un estado proapoptótico); y 3) La mala utilización del hierro al provocar la inhibición de la absorción intestinal del mismo y reducir drásticamente su liberación desde el macrófago; es decir, el hierro queda acantonado en estas células y no está disponible para la eritropoyesis (Figura 1). Una variante de la AIC es la Anemia Relacionada con los Episodios Agudos (AREA) que se desarrolla de forma aguda en el contexto de pacientes sometidos a cirugía, pacientes con sepsis o pacientes en estado crítico (Biesma, 1995; Van Iperen, 1998; Andrews, 1999; Muñoz, 2011). En estos pacientes, la inflamación es temporal/transitoria (Respuesta de Fase Aguda) y los estudios de citocinas han demostrado la rapidez de estos cambios (p.e., la interleucina1 y la interleucina6 aumentan sus niveles pocas horas después de una cirugía). No obstante, las consecuencias serían similares a las vistas Figura 1. Esquema simplificado de las vías del metabolismo del hierro Eritroblasto Fe 2 GR GR GR Hierro dieta 6 GR GR Fe 3 Enterocito Fe 2 Fe 2 Heme mg Hipoxia () Deficiencia Fe () Eritropoyesis () Fe 3 Hepcidina () Transferrina Fe mg 5 4 Fe 3 7 Fe 2 Hepatocito Hepcidina () IL 6 () Sobrecarga Fe () Fe 2 Macrófago Claves: 1, ferrireductasa; 2, transportador de cationes divalentes (DMT1); 3, proteína transportadora de heme; 4, ferroportina; 5, hefastina/ceruloplasmina; 6, receptor de transferrina 1 (TfR1); 7, varios mecanismos; IL6, interleucina6. GR, glóbulos rojos. 6

7 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial anteriormente: disminución de la síntesis y acción de la EPO y, sobre todo, reducción de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis. Esta disponibilidad reducida de hierro (DRH) es similar al déficit funcional de hierro (DFH), característico de los pacientes en tratamiento con EPO, aunque se produce por un mecanismo diferente. Recientemente se ha descubierto una proteína pequeña, denominada hepcidina, cuyos niveles basales se elevarían hasta 100 veces, tanto en los casos de sobrecarga patológica de hierro como en procesos inflamatorios crónicos y agudos. Esta elevación de la hepcidina, causada por estímulo directo de la interleucina6 y otros factores, daría lugar a un bloqueo absoluto de la absorción intestinal del hierro por acción inhibitoria sobre la proteína ferroportina I y a un secuestro del hierro por parte de los macrófagos (Muñoz, 2011) (Figura 1). Por tanto, los cambios en los niveles de hepcidina podrían ser una de las claves para el entendimiento del complicado sistema homeostático del hierro, ya que nos aclararía: primero, el bloqueo del hierro en los procesos inflamatorios, tanto agudos como crónicos; segundo, la inutilidad de la administración oral de las sales de hierro en la mayoría de estos procesos por la ausencia de absorción del mismo (de hecho, el nivel de hepcidina es un marcador predictivo de no respuesta al hierro oral) (Bregman, 2013); y tercero, nos explicaría la posible eficacia de la administración de hierro intravenoso para corregir déficits orgánicos o funcionales de hierro en pacientes con patología inflamatoria aguda o crónica (Muñoz, 2011). El criterio morfológico es el más usado y se basa en el tamaño de los eritrocitos. Es muy fiable y sencillo, pues todos los contadores celulares disponen de ellos y están estandarizados. Fundamentalmente, se valora el tamaño del hematíe mediante su Volumen Corpuscular Medio (VCM, fl), según el cual las anemias se clasifican en: Microcíticas, cuando el VCM es < 80 fl. Macrocíticas, cuando el VCM es > 98 fl. Normocíticas entre ambos límites. Existen otros índices clásicos (HCM, CCMH, RDW, etc.) que son también útiles, y otros nuevos (CHr, RETHe, % Hypo, etc.) cuya utilidad es más limitada. Una de las principales ventajas de este criterio es que se basa en datos que están al acceso de cualquiera y se obtienen al mismo tiempo de la Hb/Hto y que otros valores del hemograma y pueden usarse en estudios diagnósticos junto a otros parámetros (p.e., diagnóstico diferencial entre anemia de tipo inflamatorio y ferropénica). Un aspecto muy importante es que, como ya se ha mencionado, el hemograma obtenido de los contadores modernos nos proporciona los recuentos de las tres series hematopoyéticas en sangre periférica. Por tanto, lo primero a valorar cuando vayamos a estudiar un paciente es si existe una bicitopenia (disminución de dos series, como anemia más trombopenia) o una pancitopenia. En estos casos, la anemia se circunscribe dentro de Figura 2. Clasificación morfológica de las anemias (Hemograma) Bicitopenia, pancitopenia Valorar mielograma <80 fl Microcítica fl Normocítica ANEMIA VCM >98 fl Macrocítica 7

8 una alteración más global de la hematopoyesis y nos hará pensar en determinadas causas, como deficiencia de B12, hepatopatías, alteraciones medulares, etc. 4. PAPEL DEL ESTUDIO DE ANEMIA Aunque podrían plantearse diferentes formas de aproximación al estudio de la anemia, una manera es efectuar una serie de pruebas bioquímicohematológicas encadenadas, a partir de una extracción simple y única, que permite plantear el estudio en pasos de cada vez mayor complejidad hasta llegar al diagnóstico final (lo que se consigue en la mayoría de los casos). Una vez realizado el diagnóstico, en el seguimiento clínico no es necesario volver a realizar un nuevo estudio de anemia, salvo que una nueva situación lo justifique. En la solicitud del estudio deben hacerse constar los datos más importantes de la historia del paciente (hepatopatía, insuficiencia renal, valvulopatía, enfermedades inflamatorias, ulcus, etc.), datos de la exploración física (palidez, ictericia, esplenomegalia, glositis, coinoliquia, taquicardia, soplos, etc.), así como posibles tratamientos recibidos. En todo caso, hay que posponer una posible transfusión a la extracción de las muestras sanguíneas necesarias para el estudio. En la gran mayoría de las anemias con una serie de pruebas sencillas, al alcance de muchos laboratorios medianamente dotados, se llega al diagnóstico. En una minoría de casos, los más complejos, probablemente se requerirán estudios más específicos y metodologías más elaboradas tecnológicamente que, dada su dificultad, conviene remitir y concentrar en centros especializados en este tipo de patología. Para su comprensión, dividiremos estas pruebas en bloques Bloque básico El bloque básico incluirá el hemograma completo, la velocidad de sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR), la morfología eritrocitaria (frotis), el recuento de reticulocitos y el metabolismo férrico (sideremia, capacidad total de transporte de hierro, índice de saturación de transferrina, ferritina sérica). Es importante disponer de una extensión de sangre periférica sin anticoagulante de buena calidad para valorar la morfología eritrocitaria. Con los parámetros del hemograma se realizará una primera clasificación de las anemias según el VCM. Existen otros parámetros del hemograma útiles para valorar algunos aspectos de determinadas anemias, como la amplitud de la distribución del tamaño de los eritrocitos (ADE), la hemoglobina corpuscular media (HCM) o el recuento de plaquetas (Plt). Tanto el VCM como la HCM son útiles para el diagnóstico y la evolución a lo largo de semanas o meses, pero no permiten monitorizar cambios agudos de la disponibilidad de hierro (Thomas, 2013). La VSG o PCR, valorada junto con otros parámetros como la fórmula leucocitaria o la haptoglobina, marcará la presencia o no de rasgos de organicidad (inflamatorios). La presencia de rasgos inflamatorios es fundamental en el diagnóstico de la AIC, que es el tipo de anemia más frecuente en el ámbito hospitalario. También es importante su valoración en el caso de la anemia ferropénica; no es lo mismo una anemia ferropénica con rasgos inflamatorios que sin ellos. Su existencia obliga a buscar una causa que los justifique; muchas veces la causa puede ser común, por ejemplo un cáncer del tracto digestivo. El siguiente parámetro, la morfología eritrocitaria, muchas veces es primordial. En el caso de las 8

9 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial anemias hereditarias es muy importante y a veces define a la propia patología (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria). Otras veces, es fundamental para diagnosticar algún tipo de anemias; por ejemplo, la presencia de esquistocitos con un cuadro bioquímico compatible define la presencia de una anemia microangiopática. Algunas, no todas, las anemias hemolíticas autoinmunes presentan esferocitos con policromatofilia. La mayoría de las veces la morfología eritrocitaria confirma o es compatible o ayuda en el diagnóstico diferencial de las anemias; por ejemplo, la presencia de punteado basófilo y una dismorfia micropoiquilocítica sugiere la presencia de una talasemia y no de una ferropenia. Los reticulocitos valoran la producción eritroide medular; valorar el recuento de reticulocitos ( a /µL) o el índice reticulocitario (% reticulocitos x Hto/45 x 0,5), mejor que el % de reticulocitos con respecto a los hematíes. Así tenemos las anemias regenerativas, que son de causa periférica y poseen una médula hiperproductiva (reticulocitos > /µL). Por el contrario, en las anemias hipo o arregenerativas, la causa es generalmente central y hay una producción medular eritroide deficitaria. Por último, la valoración del metabolismo férrico permite realizar el diagnóstico y caracterización de la mayoría de las anemias, ya que evidenciará la presencia de una AF o una AIC Bloques especiales Como un segundo tipo de bloques estarían los bloques especiales. Como el del estudio de una posible hemólisis en el que se incluirían como técnicas básicas, la haptoglobina, las dos bilirrubinas (total y directa), lactato deshidrogenasa, test de Coombs, además de la morfología eritrocitaria y de los reticulocitos. La determinación del receptor soluble de transferrina y el índice constituido por el cociente entre los niveles de receptor de la transferrina y ferritina sérica es uno de los parámetros más fiables para diferenciar la AF de la AIC. En caso de ser necesarios más estudios, lo que quiere decir que no en todos los casos sea obligatorio hacerlos, quedará a criterio del especialista encargado de valorar la anemia dependiendo de los datos obtenidos. También se incluirán los factores de maduración (la vitamina B12 sérica y folato sérico y eritrocitario), que deberían estudiarse en todas las anemias macrocíticas. Es importante recordar que ambas vitaminas intervienen en la transformación de homocisteína en metionina, de la cual dependerá la transferencia de unidades monocarbonadas necesarias para la síntesis de proteínas y de ADN, y que los hallazgos de la citomorfología (polisegmentación de neutrófilos segmentados) no permiten diferenciar cual de las dos es deficiente (de suma importancia para establecer un tratamiento adecuado). La determinación de vitamina B12 sérica permite evaluar los depósitos en la anemia perniciosa (Ac antifactor intrínseco en alrededor de un 40% de los casos; Ac anticélulas parietales gástricas en el 90% de los casos) y otras anemias con alteración de la absorción o utilización de B12 (p.e., en la celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.). La determinación de folato sérico no es fiable, debido a las fluctuaciones inducidas por la dieta y por el aumento de sus niveles ante una deficiencia de vitamina B12 (trampa del metilfolato), mientras que el folato eritrocitario refleja mejor el estado de los depósitos, aunque la transfusión de concentrado de hematíes invalida los resultados de esta medición. En caso de dudas, podemos recurrir a la determinación de homocisteína (que se eleva en ambas deficiencias) y ácido metilmalónico (que solo se eleva en la deficiencia de vitamina B12) (Bertot, 2013). 9

10 Estudio de hemoglobinopatíastalasemias en el que estarían las determinaciones de la HbF, de la HbA2 y una electroforesis de hemoglobinas, en este caso las 3 pruebas deben ir juntas para efectuar una correcta valoración. Con los parámetros de estos bloques especiales valorados por un especialista se puede conseguir el diagnóstico de prácticamente todas las anemias Parámetros de investigación Por último, estarían los bloques de unos parámetros en investigación. Evidentemente, ésta es la parte más cambiante, pues algunos parámetros pasarán a usarse en los paneles del estudio de anemia. En general, complementarán los bloques previos y vendrán a cubrir áreas específicas de diagnóstico difícil, por ejemplo el % de eritrocitos hipocrómicos (% Hypo) y la concentración de hemoglobina reticulocitaría (CHr), o su equivalente (RETHe), en el estudio diferencial de las AF y AIC. El % Hypo es el mejor parámetro para la identificación de la deficiencia funcional de hierro (FID) y, por lo tanto, tiene el mayor nivel de evidencia. La CHr es el siguiente parámetro del que se dispone de más evidencia. Una CHr <29 pg predice FID en pacientes que reciben terapia con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEEs). Otros parámetros de la serie roja podrían ser tan buenos como los anteriores, pero no hay evidencia de que sean mejores, y generalmente hay menos evidencia de la eficacia diagnóstica de los nuevos parámetros eritrocitarios y reticulocitarios. Así, un equivalente de hemoglobina reticulocitaria (RetHe) <25 pg es sugestivo de deficiencia de hierro clásica y también predice FID en los que reciben terapia con AEEs. Un RetHe <30,6 pg parece tener el mejor valor predictivo para la probabilidad de respuesta a la terapia con hierro intravenoso en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en hemodiálisis (Thomas, 2013). La determinación del receptor soluble de la transferrina (stfr) es relativamente cara, no está disponible en muchos laboratorios clínicos y no está sujeta a un control de calidad externo. Por otra parte, aunque sus valores aumentan en la deficiencia de hierro, también lo hacen cuando se estimula la eritropoyesis (p.e., tratamiento con AEEs) lo que dificulta la interpretación de los resultados. Su determinación en combinación con la de la ferritina (índice de ferritina = stfr / log ferritina) es una buena opción si la determinación automatizada de % Hypo, CHr o RetHe no está disponible (Thomas, 2013). 5. ESQUEMA DIAGNÓSTICO DE LAS ANEMIAS Utilizando la clasificación morfológica se realiza un análisis en pasos de la anemia Diagnóstico de la anemia microcítica Por definición, ha de existir anemia y microcitosis (Hb < 120 g/l en mujeres o < 130 g/l en hombres junto con un VCM <80 fl). El diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas fundamentalmente hay que realizarlo entre talasemias heterocigotas (talasemia minor) y la AF, y entre ésta y la AIC. El esquema diagnóstico será el mismo en caso de microcitosis sin anemia (Figura 3). Figura 3. Algoritmo de diagnóstico de las anemias microcíticas Metabolismo Férrico Hemoglobinograma Reticulocitos Haptoglobina Morfología Historia Clínica Mielograma Anemia ferropénica Anemia de tipo crónico Estudio etiológico Talasemia Hemoglobinopatía Anemia hemolítica Síndromes mielodisplásicos Anemia sideroblástica Mielofibrosis Otros 10

11 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial Metabolismo férrico. En un primer paso, se analiza el metabolismo férrico para evaluar si existe una AF o AIC. Si se confirma una de las dos, se debe proceder a un diagnóstico etiológico de esa AF o AIC, además de instaurar el tratamiento adecuado. La AIC casi siempre es una anemia normocítica, sólo cuando es muy crónica puede ser macrocítica, como por ejemplo puede ocurrir en la artritis reumatoide. Sin embargo, la AIC puede ser microcítica cuando coexiste deficiencia absoluta de hierro: anemias mixtas ferropénicas con rasgos inflamatorios (AICF). De acuerdo con el esquema presentado en la Figura 2, podríamos decir que: En la AF, la HCM está disminuida (<27 pg) y el VCM suele estar disminuido (<80 fl), aunque muchas veces es normal. Suelen presentar una HCM baja, un ADE elevado y un recuento de plaquetas también elevado. El patrón férrico será el típico con disminución de la sideremia, elevación de la capacidad total de transporte de hierro, disminución de la saturación de la transferrina (<20%). Disminución de la ferritina sérica (<30 ng/ml) y elevación del stfr (aunque éste generalmente no es necesario para el diagnóstico). La AIC, que suele ser normocítica, presenta sideremia baja, capacidad total de transporte de hierro baja y saturación de la transferrina normal o, más frecuentemente, baja. La ferritina sérica es normal o elevada (generalmente, superior a 100 ng/ml), y el stfr es normal. La AICF presenta sideremia y saturación de la transferrina bajas, con niveles de ferritina generalmente menores de 100 ng/ml. El stfr estará elevado, pero menos que en la AF. Hay que recordar la dificultad que a veces supone realizar un diagnóstico de AF cuando existen patrones férricos mixtos, requiriéndose pruebas complementarias. Como ya se ha indicado, el índice constituido por el cociente entre los niveles de stfr y ferritina sérica (>2), el porcentaje de Hypo (>5%) y la disminución de la CHr (<27 pg), son parámetros fiables para diferenciar la AF de la AIC. Hemoglobinograma. Descartadas la AF y la AIC, en el siguiente paso se ha de valorar un estudio de hemoglobinas (hemoglobinograma) para diagnosticar una talasemia o una hemoglobinopatía. En estos casos, como son alteraciones hereditarias, si disponemos de antecedentes históricos, se observa que la alteración eritrocitaria está siempre presente. La presencia de varios hemogramas sin microcitosis hace el diagnóstico de talasemias muy improbable. En la talasemia heterocigota se observa una Hb baja con VCM bajo, típicamente se objetiva la microcitosis con pseudopoliglobulia. A diferencia con la AF, el ADE no suele estar aumentado. El patrón férrico es normal, aunque el receptor soluble de la transferrina puede estar algo elevado (por activación de la eritropoyesis). La elaboración de uno de los índices basados en los parámetros del hemograma (Índice de England, Índice de FraserMentzer, etc.), permite diferenciar de una forma casi perfecta la talasemia de la AF (Tabla 4). Conviene estar familiarizado con uno de ellos, pues es de gran ayuda para orientar el estudio posterior. El índice de FraserMentzer se calcula dividiendo el VCM por el número de eritrocitos: un valor menos de 13 indica la presencia de betatalasemia. El diagnóstico definitivo se efectuará con el estudio de las hemoglobinas que será patológico y nos permitirá clasificar el tipo de talasemia, sobre todo en el caso de betatalasemias. Morfología eritrocitaria y parámetros de hemólisis. La mayoría de las anemias microcíticas se diagnostican con estos dos primeros pasos. Es decir, se tratarán de AF, talasemias, hemoglobinopatías y, más raramente, de AIC. Si los pasos anteriores no nos aclaran el diagnóstico, mediante la valoración de la morfología eritrocitaria y 11

12 Tabla 4. Diagnóstico diferencial: anemia ferropénica vs. talasemia Anemia ferropénica Hb D ND VCM D ND Talasemia minor Índice England Positivo Negativo SID/CAP/SAT D/E/D N/N/N Ferritina sérica Receptor Transferrina D E N NE Hemoglobinas N Alteradas Hb, hemoglobina. VCM, volumen corpuscular medio, SID/ CAP/SAT, sideremia; capacidad total de transporte de hierro; índice de saturación. D: disminuido; N: normal; E: elevado Indice de England: VCM(Hbx5Hematíes8) parámetros de hemólisis, además de los parámetros del hemograma y del metabolismo férrico, se puede sospechar el diagnóstico de una anemia hereditaria por una enzimopatía, membranopatía, diseritropoyesis o trastorno del metabolismo férrico, ya que algunas pueden cursar con anemia microcítica (p.e., déficit de ferroquelatasa, anemia sideroblástica congénita). Estudio medular. El paso posterior y último es valorar la historia clínica y realizar un estudio medular que puede ser clave para diagnosticar algunos tipos de patologías como los síndromes mielodisplásicos (si bien en ellos se suele observar anemia normocítica o macrocítica), déficit de zinc, mielofibrosis idiopática, etc Diagnóstico de la anemia normocítica Se procede de forma similar a las microcíticas (Figura 4). Primero se valora el metabolismo férrico y se clasifican en AF, AIC o anemias mixtas ferropénicas con rasgos inflamatorios. Figura 4. Algoritmo de diagnóstico de las anemias normocíticas Metabolismo Férrico Reticulocitos Haptoglobina Morfología Historia Clínica Mielograma Anemia ferropénica Anemia de tipo crónico Estudio etiológico Anemia hemolítica Hepatopatía Nefropatía Endocrinopatía Síndromes mielodisplásicos Después se valora la presencia de rasgos de hemólisis y la morfología eritrocitaria, para descartar anemias hemolíticas. A continuación, se han de valorar aspectos clínicos como la presencia de una insuficiencia renal o hepatopatía, por lo que es adecuado solicitar al mismo tiempo una valoración de la función hepática y renal. Sin olvidar determinadas endocrinopatías como el hipotiroidismo que puede dar lugar a una anemia normocítica leve. Debe recordarse que el VCM es un valor promedio de la masa eritocitaria circulante, de modo que ante un déficit combinado de nutrientes hematínicos (Fe, B12, folato, etc.), el VCM puede no estar alterado (aunque sí el ADE). La mayoría de las anemias normocíticas se tratan de AIC, AF o mixtas, o de anemias asociadas a insuficiencia renal o hepática. En el último paso se considerará realizar un estudio medular para evaluar la presencia de un síndrome mielodisplásico u otras hemopatías centrales. 12

13 Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial 5.3. Diagnóstico de la anemia macrocítica Una vez que se observa una anemia macrocítica, o una macrocitosis sin anemia, hay que valorar su etiología (Figura 5). Se propone valorar primero los factores de maduración: vitamina B12 y folato: Figura 5. Algoritmo de diagnóstico de las anemias macrocíticas Factores de maduración Anemia no Megaloblástica Reticulocitos Haptoglobina Morfología Historia Clínica Mielograma Anemia Megaloblástica Estudio etiológico Anemia hemolítica Hepatopatía Endocrinopatía Fármacos Síndromes mielodisplásicos Otros Si los factores de maduración están bajos, estaremos ante una anemia megaloblástica y conviene diferenciar si es por deficiencia de B12 o de folato (ver apartado 5.2.). A continuación, además de prescribir el tratamiento adecuado, se ha de investigar su causa. Si los factores de maduración son normales, estaríamos ante una anemia macrocítica no megaloblástica. En éstas, el siguiente aspecto es valorar si la macrocitosis se debe a la reticulocitosis causada por una hemólisis (morfología, reticulocitosis, haptoglobina, LDH, bilirrubina, etc.), o si se asocia a algunas patologías que pueden dar macrocitosis (hepatopatía, alcohol, endocrinopatías, fármacos, tabaco, etc.) que nos pueden explicar una anemia macrocítica no megaloblástica y sin signos de hemólisis. En general, estas macrocitosis suelen ser moderadas, la mayoría con un VCM por debajo de 105 fl, y rara vez se observa un VCM >110 fl, excepto las causadas por algunos fármacos (hidroxiurea). Por último, si todo es negativo, se debe descartar una hemopatía central mediante un mielograma. 13

14 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Bertot G, Carbia C, Crisp R, et al. Recomendaciones metodológicas en el diagnóstico de las anemias. Sociedad Argentina de Hematología, Buenos Aires, Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT. Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013; 88: Brugnara C, Schiller B, Moran J. Reticulocyte hemoglobin equivalent (RetHe) and assessment of irondeficient states. Clin Lab Haematol 2006; 28: Canals C, Remacha AF, Sarda MP, Piazuelo JM, Royo MT, Romero MA. Clinical utility of the new Sysmex XE 2100 parameter reticulocyte hemoglobin equivalent in the diagnosis of anemia. Haematologica. 2005; 90: Cook JD. Diagnosis and management of irondeficiency anaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: DaliYoucef N, Andrès E. An update on cobalamin deficiency in adults. QJM 2009; 102: David O, Grillo A, Ceoloni B, et al. Analysis of red cell parameters on the Sysmex XE 2100 and ADVIA 120 in iron deficiency and in uraemic chronic disease. Scand J Clin Lab Invest 2006; 66: Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. WHO/NMH/NHD/MNM/ Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M, et al. A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to Blood 2014;123: Liu K, Kaffes AJ. Iron deficiency anaemia: a review of diagnosis, investigation and management. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24: Menker R. Anemias: general considerations and microcytic and megaloblastic anemias. In: Menker R, et al ed. Modern Hematology 2nd ed. Humana Press Totowa, NY, USA, pg: Muñoz M, GarciaErce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol 2011; 64: Muñoz M, GarciaErce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol 2011; 64: Remacha A. Anemia carencial por déficit de factores vitamínicos. En: GarciaConde J. Hematología. Ed Aran, Madrid Pags Remacha AF, Sarda MP, Parellada M, Ubeda J, Manteiga R. The role of serum transferrin receptor in the diagnosis of iron deficiency. Haematologica 1998; 83: Remacha AF, Sardá MP. Prevalencia y causas de anemia en el paciente oncológico. Anemia 2009; 2: Remacha AF, Sardà MP, Canals C, Queraltò JM, Zapico E, Remacha J, Carrascosa C. Combined cobalamin and iron deficiency anemia: a diagnostic approach using a model based on age and homocysteine assessment. Ann Hematol 2013;92: Roy CN. Anemia of Inflammation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010: SansSabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL. Hematología Clínica. 5a edición. Ed Elsevier, Madrid, España, Singer CRJ, Baglin T, Lilleyman J. Oxford Handbook of Clinical Haematology. 2nd Ed. Oxford Uni. Press, Oxford, UK, Skikne BS, Punnonen K, Caldron PH, Bennett MT, Rehu M, Gasior GH, Chamberlin JS, Sullivan LA, Bray KR, Southwick PC. Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the stfr/log ferritin index. Am J Hematol 2011; 86: Stabler SP. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013; 368: Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, Schroll A, Sonnweber T, Eberwein L, Witcher DR, Murphy AT, Wroblewski VJ, Wurz E, Datz C, Weiss G. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2009; 113: Thomas C, Kobold U, Balan S, Roeddiger R, Thomas L. Serum hepcidin25 may replace the ferritin index in the Thomas plot in assessing iron status in anemic patients. Int J Lab Hematol 2011; 33: Thomas DW, Hinchliffe RF, Briggs C, Macdougall IC, Littlewood T, Cavill I. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br J Haematol 2013; 161: Thomas L, Franck S, Messinger M, Linssen J, Thomas M, Thomas C. Reticulocyte hemoglobin measurement comparison of two methods in the diagnosis of ironrestricted erythropoiesis. Clin Chem Lab Med 2005; 43: