CONTROLES TOXICOLÓGICOS:

Transcripción

1 CONTROLES TOXICOLÓGICOS: Recomendaciones de uso Pedro Galindo Espada Mercedes Muñoz Fernández Esperanza Ortiz Jiménez

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3 Controles toxicológicos: Recomendaciones de uso

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5 Autores: Mercedes Muñoz Fernández. Farmacéutica. CES PH Madrid. Pedro Galindo Espada. Médico. CAID Torrejón de Ardoz. Madrid. Esperanza Ortiz Jiménez. Farmacéutica. COF Madrid.

6 La monitorización de la abstinencia en un tratamiento de drogodependencias es una parte fundamental del mismo, ya que como nos recuerda el NIDA en sus Principios de tratamiento efectivo (1999) en el punto 11 La supervisión objetiva del uso de drogas y alcohol durante el tratamiento, incluyendo análisis de la orina u otros exámenes, puede ayudar al paciente a resistir sus impulsos de usar drogas. Esta clase de supervisión también puede proporcionar una evidencia temprana del uso de drogas para que el plan de tratamiento del paciente pueda ser reajustado. Por otro lado la Estrategia del Plan Nacional sobre Drogas , nos recuerda entre sus objetivos generales que es preciso garantizar una asistencia de calidad. Asimismo, la Agencia Antidroga de la Comunidad de Madrid en su compromiso con la eficacia de los tratamientos administrados a los más de pacientes que atiende cada año, refiere en el Plan Estratégico la necesidad y el compromiso de desarrollar protocolos e instrumentos de trabajo homologados. En este contexto, la adecuada utilización por todos los profesionales de nuestra red asistencial de la herramienta terapéutica de los controles toxicológicos, tiene una importancia fundamental. Gracias a Thermofisher, empresa adjudicataria del concurso para suministrar los reactivos químicos, que ofre- iv. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

7 ció como mejora la elaboración de estas Recomendaciones, podremos avanzar en conocer los procesos de análisis, la importancia de las medidas de seguridad para custodiar las muestras y saber interpretar adecuadamente los resultados, contribuyendo a una mejor selección de la prescripción del clínico de los controles toxicológicos más adecuados para cada paciente, y a la vez garantizará la homogeneización de criterios entre los facultativos de los diferentes servicios asistenciales. Para poner en marcha esta compleja tarea han sido necesarios 9 meses de intenso trabajo de 3 profesionales, a los que queremos expresar nuestro agradecimiento. A Mercedes Muñoz, farmacéutica, cuyos conocimientos técnicos y su capacidad de sistematización han sido decisivos A Pedro Galindo, médico de nuestra red asistencial desde hace 19 años y con un gran manejo clínico de pacientes drogodependientes, imprescindible para hacer una guía para profesionales. Y en especial a Esperanza Ortiz, farmacéutica del Colegio de Farmacéuticos, que inmediatamente aceptó el reto y lo asumió como propio y por cuyas manos han pasado todos los controles toxicológicos que desde el año 1988 se han analizado en todos los dispositivos de la red asistencial de la Agencia Antidroga de la Comunidad de Madrid, que son sin lugar a dudas varios millones de analíticas. Asimismo agradecemos al Colegio de Farmacéuticos de Madrid, con el que la Agencia Antidroga mantiene dos convenios de colaboración imprescindibles en el abordaje terapéutico de los drogodependientes. Es nuestro deseo que CONTROLES TOXICOLÓGICOS: RECOMENDA- CIONES DE USO, su atenta lectura y la puesta en práctica de sus sugerencias, contribuyan a mejorar aún más nuestra calidad asistencial a la vez que nuestra eficiencia, aspectos imprescindibles en la gestión en las Administraciones Públicas. Manuel Rivero del Valle Jefe de Servicio de Asistencia y Reinserción Agencia Antidroga de la Comunidad de Madrid v

8 Introducción El Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) es considerado una enfermedad, y como tal, incluida en los manuales diagnósticos de enfermedades mentales. Como todo proceso mórbido se caracteriza porque va acompañado de síntomas y signos clínicos. Un signo clínico indiscutible, tanto para confirmar su existencia como su remisión, es el consumo de la sustancia. El diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad, al igual que en otras patologías, se objetivan mediante pruebas clínicas. Una de ellas es la determinación de la presencia, de la ausencia de la droga o de sus metabolitos en el cuerpo humano, existiendo diferentes técnicas o procedimientos para ello. Sabemos que en estos pacientes hay una desestimación de la realidad, ya que hablan desde un yo ideal, por tanto, y pese a la información que proporciona el paciente, se hace necesario confirmar mediante análisis la existencia o ausencia de consumo de drogas. El interés de la monitorización no se circunscribe exclusivamente al diagnóstico del Trastorno por Uso de Sustancias sino que resulta imprescindible para realizar con rigor el diagnóstico diferencial, tanto de la especificidad como del alcance del TUS - tipo de sustancia y vi. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

9 trastorno inducido, trastorno por abstinencia- como para afirmar o descartar otras patologías mentales cuyas manifestaciones clínicas podrían quedar desdibujadas o enmascaradas por el consumo de una sustancia psicoactiva. Un aspecto que es de interés para el tratamiento es conocer y determinar el patrón de ingesta individual, es decir, el conjunto de sustancias que el adicto se administra de forma simultánea y/o secuenciada, y que el paciente no siempre reconoce como sustancias problema, pero que están en la base del mantenimiento de su adicción (cannabis, alcohol, benzodiacepinas, etc). Los tiempos de eliminación de cada sustancia son relevantes asimismo para establecer el intervalo entre determinaciones analíticas que debemos mantener para concluir si un resultado positivo se debe a un nuevo consumo o, por el contrario, es consecuencia del tiempo que tarda el organismo en eliminar la droga en cuestión. Las recomendaciones para la prescripción podrán tener también matices diferentes según el tipo de recurso terapéutico en el que esté siendo tratado el paciente medio ambulatorio o residencial- y de los objetivos de tratamiento propuestos. Para algunos pacientes saberse en observación actúa a modo de yo auxiliar para la contención del consumo estimándose también como ayuda, para el tratamiento de la patología y manejo del craving. El consumo de droga conlleva, con bastante frecuencia para el paciente, problemas judiciales. El cumplimiento de penas en centros de tratamiento está regulado por nuestro ordenamiento jurídico existiendo, por parte de las Instituciones que admiten a los pacientes en esta circunstancia, el compromiso y obligación de informar en los términos acordados con los Organismos Jurisdiccionales competentes acerca de la evolución del paciente en el tratamiento, constituyendo el seguimiento del consumo un signo clínico más acerca del proceso terapéutico del paciente. Por otra parte, sabemos que al igual que sucede en otros procedimientos de análisis, la calidad del resultado no sólo depende de la sensibilidad de la técnica empleada sino de aspectos como la recogida, manipulación y remisión de muestras, siendo éstos el armazón básico de la fiabilidad. Razón por la cual se procede a presentar, de forma resumida, los criterios de seguridad y fiabilidad que debe reunir la toma y custodia de la muestra, transporte al Introducción vii

10 laboratorio, análisis y comunicación del resultado. Igualmente parece interesante exponer, de forma clara y sencilla, las diferentes técnicas que existen para la determinación de drogas, centrando la explicación en el procedimiento de urianálisis por inmunoensayo. Desde el punto de vista de la rapidez del resultado se presentan los métodos rápidos de determinación de drogas. La interpretación de los resultados constituye otro capítulo relevante de la determinación: positivo, negativo, falsos positivos y falsos negativos. Así como las interacciones entre medicamentos y autoadminsitración de sustancias. Este texto, partiendo del patrón farmacocinético de cada droga, intentará facilitar recomendaciones para la prescripción e interpretación de resultados de cada una, completando las exposiciones con casos prácticos. También, entre los objetivos que se plantean al realizar el presente trabajo, se incluye el contribuir a la homogenización de los procedimientos en todos los Centros de Tratamiento de Drogodependencias, siempre teniendo en cuenta el criterio, la indicación y la responsabilidad de los profesionales sanitarios. Otra cuestión a debatir es la del contraanálisis. Se trata de una decisión más administrativa que clínica y sobre la que conviene realizar sus matizaciones por las repercusiones que conlleva. Teniendo en cuenta todos estos aspectos se presenta el siguiente manual, cuyos contenidos esenciales se organizan en los diversos capítulos. viii. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

11 Introducción ix

12 Contenido 1. Objetivos Análisis toxicológicos en muestras de orina Utilidad del análisis toxicológico Utilidad para el clínico Utilidad para el paciente Conceptos de farmacología Absorción y vías de administración de drogas Distribución de drogas Biodisponibilidad Metabolismo de drogas Inhibidores e inductores enzimáticos Excreción de drogas Tiempo de eliminación Farmacocinética de las drogas de abuso Farmacocinética de la cocaína Farmacocinética del cannabis Farmacocinética de la heroína Farmacocinética de la metadona Farmacocinética de las benzodiacepinas Farmacocinética de las anfetaminas Farmacocinética de las inhalantes Farmacocinética de la buprenorfina Métodos de detección de drogas Inmunoensayos Métodos cromatográficos Inmunocromatografía Ventajas e inconvenientes Muestras biológicas Sangre y tejidos... 49

13 7.2 Saliva Pelo Orina Sudor Aire espirado Fiabilidad, seguridad y cadena de custodia Selección e identificación del paciente Emisión de la muestra Identificación de muestras Conservación de muestras Remisión de muestras al laboratorio Notificación de resultados Interpretación de resultados Criterios para la anulación de la muestra Criterios de prescripción e interpretación de resultados Cocaína Cannabis Anfetaminas Opiáceos Metadona Benzodiacepinas Interpretación de resultados Procediminientos antiadulteración Test de creatinina Test de adulteración Contra-análisis Cuantificación del número de determinaciones Conclusiones Glosario Bibliografía

14 Objetivos 1 υυ Monitorización del trastorno. υυ Descripción de los procesos químico-farmacológicos en los que se basan los resultados de los controles que llegan a los clínicos. υυ Aclarar el proceso de la llamada cadena de custodia, desde la recogida a la emisión de resultados, teniendo en cuenta las medidas de seguridad que se deben adoptar. υυ Facilitar la comprensión de los resultados de los con- troles, sobre todo en el rango cuantitativo, conociendo las limitaciones de éstos. υυ Ayudar al clínico a la hora de la prescripción de con- troles toxicológicos, ya sea en el diagnóstico o en el seguimiento del tratamiento, ajustando el tipo de sustancia y la frecuencia en la solicitud de la realización, siempre respetando el criterio profesional y los objetivos pactados con el paciente en su plan terapéutico. υυ Colaborar en el proceso de homogenización de los procedimientos en los centros de tratamiento de drogodependencias adscritos a la Agencia Antidroga de la Comunidad de Madrid. 2. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

15 Objetivos 3

16 Análisis toxicológico en muestras de orina 2 El análisis toxicológico en muestras de orina es el conjunto de pruebas de laboratorio mediante las cuales se investiga en una muestra de orina de un paciente la existencia o ausencia de una droga o de sus metabolitos. Se trata de una técnica ampliamente utilizada en el tratamiento de la dependencia a sustancias. Tiene un interés diagnóstico, pero también terapéutico, ayudando al paciente a mantener la abstinencia. Este análisis no es infalible. Como todo procedimiento analítico, dependiendo de la técnica y droga investigada, existe para cada sustancia y procedimiento o técnica empleado un umbral de detección. Éste indica la cantidad mínima de sustancia que puede ser detectada por dicha técnica. Por consiguiente los valores por debajo del umbral establecido indican un resultado negativo. Ello no significa la ausencia de consumo sino que de haber droga o compuesto de degradación, la cantidad en orina es inferior al nivel de resolución o ensibilidad analítica de la prueba. 4. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

17 Al inicio del tratamiento es recomendable recoger una muestra de orina observando rigurosamente los procedimientos establecidos de la cadena de custodia para obtener resultados fiables sobre el consumo de sustancias del paciente. Los resultados del análisis se expresan en concentración del metabolito o de la droga (nanogramos por mililitro). La cantidad que se detecta no se corresponde con la cantidad que se ha consumido, pues la prueba determina cantidades de sustancia o metabolito presente en orina. La persistencia de un metabolito en orina puede dar lugar al efecto remanente, es decir, que un solo episodio de consumo origine múltiples y sucesivas muestras de orina positiva sin que ello signifique sucesivos consumos, sino y tan sólo que dichos valores son producto del tiempo que tarda el organismo en su eliminación completa. El estudio de este efecto remanente, es decir, su evolución en sucesivas muestras es el que permite concluir si los resultados se deben a un nuevo consumo o por el contrario se trata de la eliminación normal de la sustancia. Análisis toxicológico en muestras de orina 5

18 Utilidad del análisis toxicológico 3 La utilidad de esta prueba presenta una doble vertiente, es válida tanto para el paciente en tratamiento como para el profesional que está encargado del caso. Ahora bien, es una prueba más a la hora de confeccionar el plan de tratamiento de un paciente en particular. Debería realizarse siempre y cuando vayan a tener utilidad los resultados que estamos buscando en el marco de los objetivos pretendidos, huyendo de la prescripción de controles de forma rutinaria. 6. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

19 Utilidad para el clínico z Proporciona un dato clínico más, tan objetivo como otros que se desprenden de la exploración del paciente. z El análisis toxicológico por sí mismo no asegura la eficacia del tratamiento. Por controlar más el nivel de drogas en orina, el paciente no va a dejar de consumir. Su prescripción automática y sin sentido no sólo supone un gasto innecesario sino que puede ser contraproducente. z El resultado es válido para un periodo determinado rango de detección- y con un límite de detección para cada sustancia: las pequeñas cantidades son indetectables. z Puede haber interferencias en el resultado. El resultado de un análisis toxicológico puede verse afectado por la medicación que esté tomando el paciente (reacciones cruzadas) siendo responsable de falsos positivos no derivados del consumo. Así pues tanto en la prescripción como en la interpretación del resultado deberían tenerse en cuenta estos extremos. z Como prueba tiene sus repercusiones en la relación terapéutica con el paciente, solicitar un análisis implica no me fío de lo que me dices y tengo que comprobarlo. En la pertinencia de su prescripción, hay que hacer un balance entre pros y contras y en todo caso se ha de esclarecer con el paciente la naturaleza de su utilidad. Las necesidades de monitorización son diferentes dependiendo: z Sustancia consumida: cada droga tiene una farmacocinética derivada de sus propiedades y por consiguiente unos plazos en los que es útil. z Patrón de ingesta: hábitos de consumo tanto desde el punto de vista de mezclas de sustancias (efectos sinérgicos) como de sustitución de unas sustancias por otras (para reducir los efectos indeseables de la sustancia), o del valor priming (elicitador) que tiene la sustancia para ese paciente. Utilidad del análisis toxicológico 7

20 z Como en la mayoría de los problemas de salud las necesidades son diferentes a medida que discurre el proceso asistencial y tiene lugar el proceso terapéutico. Existen una serie de momentos en los que la monitorización del consumo puede considerarse de especial importancia: Admisión a tratamiento y diagnóstico: para conocer el punto de partida cuando el paciente efectúa la demanda de asistencia. Este análisis nos indicaría qué sustancia/s ha consumido recientemente el paciente. Evaluación y Diagnostico Diferencial : Valorar la posible interferencia del consumo en las diferentes patologías. Se trata de poder responder a las preguntas de frente a qué problema o problemas estamos? Orgánico? Psíquico? Y realizar el diagnóstico diferencial de otras patologías, que de no garantizar la ausencia de consumo, no se pueden establecer con rigor. Cuando se va a formular un diagnóstico diferencial se necesita verificar la ausencia sostenida de consumo descartando que los signos clínicos (ausencia o presencia de sintomatología) se deba a intoxicación aguda o crónica. Se recomienda pautar controles toxicológicos cada 2 o 3 días (excepto para benzodiacepinas y cannabis) verificando el mantenimiento de la abstinencia al menos durante 1 mes. Esta media carece de interés si no se refuerza con acompañamiento terapéutico, pues al no ser la conducta de consumo una conducta controlada, nada se podrá objetivar si cada pocos días sobreviene una nueva ingesta. Patrón de ingesta: no por elementos sino por unidades (combinaciones de sustancias). Qué sustancias aparecen en el control para poder conocer cómo es el patrón de consumo y poder intervenir posteriormente. En otros casos, y una vez resuelto ésto, seguir y monitorizar la eficacia del tratamiento. Después de una desintoxicación hemos conseguido la abstinencia? Se mantiene? Por cuánto tiempo? 8. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

21 El ingreso en recurso cerrado, piso o comunidad contiene el consumo? No todos los tratamientos necesitan el mismo nivel de monitorización pues: Los objetivos que se van a plantear tienen diferente nivel de dificultad y plazos de consecución. El riesgo de consumo derivado del entorno ambulatorio, residencial, de los problemas que se están abordando en la terapia, de la exposición a riesgos, etc. es diferente La evolución de la historia natural de la enfermedad (periodos de recaída, recidivas, remisiones, pronóstico ) Utilidad para el paciente: z z z El paciente centra la utilidad del análisis toxicológico fundamentalmente en la importancia que se presta a la monitorización de la abstinencia mediante pruebas clínicas que son consideradas objetivas; cada vez es mayor la solicitud de informes por parte de los pacientes con diferente finalidad. Los datos acerca de su evolución en el tratamiento constan en la historia clínica, y a la misma se acude para ello. Un dato fiable, si la petición es pertinente y está bien registrado el resultado, es el análisis toxicológico. Los datos deberían indicar: motivo de petición de la prueba (por qué y para qué se piden), registro del resultado e interpretación del mismo. En el caso de arrojar dicha analítica un valor positivo, debería indicarse si se ha contrastado la existencia de reacciones cruzadas. Esto es, si se ha descartado la existencia de medicación que pueda interferir en el resultado, y en caso afirmativo, registrar dichas incidencias. Otro factor que en algunos pacientes surte su efecto es la seguridad y el aumento de la capacidad de autocontrol que supone el saber que tienen que hacer los controles, que están vigilados de alguna manera, contribuyendo el análisis toxicológico a la contención del consumo o a la disminución del craving. Utilidad del análisis toxicológico 9

22 Conceptos de farmacología 4 A continuación se exponen unas nociones muy básicas de farmacología que esperamos ayuden a comprender la dificultad del tema que tratamos. La Farmacología (del griego Pharmakon, fármaco y logos, tratado) es la parte de las ciencias biomédicas que estudia las propiedades de los fármacos o drogas y sus acciones sobre el organismo. La Farmacocinética estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos o drogas en humanos o en animales de experimentación. La Farmacodinamia estudia la relación entre la concentración de los fármacos o drogas en su lugar de acción y los efectos que producen en los sistemas biológicos. Estudia las acciones y los efectos de los fármacos o drogas sobre los distintos aparatos, órganos y sistemas. También estudia el mecanismo de acción de los fármacos/drogas a nivel molecular. La farmacología es dentro de las ciencias biomédicas, una de las disciplinas más complejas, tanto a nivel de estudio como de investigación y aplicación. La aparente sencillez de la definición de farmacocinética como la absorción, distribución, metabolismo y excreción 10. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

23 de fármacos integra un enorme y complejo conjunto de variantes y factores que pueden influenciar estos procesos. Sin contar con las características fisicoquímicas de la droga y las membranas que tiene que atravesar para alcanzar el lugar de acción, su biodisponibilidad, competición con otras drogas, vías metabólicas y factores modificadores de su biotransformación y eliminación, vías de eliminación, etc. hay tres elementos muy importantes a tener en cuenta en estudios farmacocinéticos: dosis de la droga a administrar, vía de administración y frecuencia de uso. Estos tres factores van a condicionar todo el proceso farmacocinético y, por supuesto, el metabolismo y los tiempos de eliminación. Cuando se elige un medicamento para su estudio farmacocinético, se establecen claramente la dosis, frecuencia y vía de administración de dicho fármaco. Asímismo se contemplan la farmacocinética de los fármacos modificada por la edad, genética, enfermedad, interacción con otras drogas, estado (embarazo) y factores ambientales. En el caso de las drogas de abuso nos encontramos que en la mayoría de los casos desconocemos la concentración de principio activo en la droga, la vía o vías de administración utilizadas en su consumo y la repetición de dosis a lo largo del tiempo. Por este motivo, establecer los tiempos de eliminación de drogas de abuso y la detección de las mismas a lo largo del tiempo en los diferentes fluidos biológicos es más un estudio epidemiológico que farmacológico. Si tan solo nos atenemos a la definición de tiempo de detección de un fármaco o droga como aquel en el que aún es posible detectar la presencia del fármaco o droga en un fluido biológico tras la administración de una dosis determinada, se puede comprender la dificultad para establecer estos tiempos de una manera rigurosa. Si nos centramos en los parámetros farmacocinéticos, tenemos: Conceptos de farmacología 11

24 Absorción y vías de administración de drogas El proceso de absorción es el paso de la droga a través de una o más membranas biológicas para llegar finalmente a la circulación sanguínea. Vías de administración: Oral: La absorción de la mayoría de las drogas se produce en el intestino delgado. El alcohol y los barbitúricos se absorben en el estomago. La mayor o menor absorción de una droga depende de: El ph del tubo digestivo. La motilidad intestinal. La presencia de alimentos. El previo paso por el hígado antes de llegar a sangre. Nasal: La absorción es muy buena por la gran superficie de la mucosa nasal, gran irrigación sanguínea y fácil accesibilidad. Inhalatoria: Es la vía más rápida, ya que el epitelio alveolar (pulmones) es muy fino, con una gran superficie absorbente y muy irrigada de vasos sanguíneos. Por esta vía, el tóxico se incorpora directamente a la sangre, linfa y cerebro sin pasar por el hígado. Intravenosa: La droga se administra directamente en el torrente circulatorio. Distribución de drogas Una vez absorbida a nivel de la circulación sanguínea la droga circula a través del cuerpo y penetra en los diferentes tejidos. El metabolismo de las drogas se lleva a cabo principalmente en el hígado. Biodisponibilidad Fracción de la dosis administrada de una droga que llega en forma activa (sin metabolizar) al torrente circulatorio. 12. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

25 ADMINISTRACIÓN Absorción y distribución Eliminación Oral o rectal Intestino Sistema Porta Heces Higado Metabolitos Riñón Orina Bilis Percutánea Piel Intravenosa PLASMA Mama, gládulas sudoríparas Leche, sudor Intramuscular Músculo Intratecal SNC Cerebro Placenta Feto Inhalación Pulmón Aire espirado Metabolismo de drogas Las drogas pueden ser hidrófilas (solubles en agua) o hidrófobas (insolubles en agua, con un cierto grado de lipofilia). Las características lipófilas que facilitan la absorción, difusión y distribución de las drogas obstaculizan su eliminación. La excreción de una droga en forma intacta (sin cambios), a través de los riñones es poco significativa ya que la mayoría de ellas se eliminan después de haber sido transformadas en productos más solubles en agua (metabolitos) que se puedan excretar o eliminar del organismo con mayor facilidad. Las reacciones de transformación Reacciones de biotransformación de las drogas pueden generar: TOXICO Metabolitos inactivos más hidrosolubles, fáciles de excretar REACCIONES DE FASE I (TRANSFORMADORAS) (cocaína, anfetaminas) metabolitos REACCIONES DE FASE II (CONJUGADORAS) Metabolitos con potente actividad biológica (benzodiacepinas, heroína, cocaína más METABOLITOS alcohol). Conceptos de farmacología 13

26 Inhibidores e inductores enzimáticos Actuación a nivel de los enzimas del hígado. Inhibidores del metabolismo: Actúan sobre las drogas impidiendo o retardando su eliminación y por tanto prolongando su acción y toxicidad. Activadores del metabolismo: Actúan sobre las drogas acelerando su metabolismo y por tanto acortando su acción y efecto. Por ejemplo, metadona más rifampicina o ciertos retrovirales. METABOLISMO HEPÁTICO DE LOS FÁRMACOS Vía parental Vía Oral Intestino Sangre Metabolismo Fase I (Citocromo P450) HIGADO OXIDADO Metabolismo Fase II (Conjugación) CONJUGADO Bilis Sangre Orina Respiración Otros fluídos Heces 14. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

27 Excreción (eliminación) de drogas z Excreción renal. z Excreción por bilis y heces. z Excreción pulmonar. z Excreción por sudor, saliva y lágrimas. z Excreción por cabellos y piel. z Excreción por leche materna. Tiempo de eliminación Los tiempos de eliminación de una droga dependen de varios factores: z Liposolubilidad de la droga. z Cantidad de droga consumida. z Vía de administración. z Uso crónico u ocasional. z Metabolismo. z Acidez de la orina. z Ingesta de líquidos. z Hora del día. z Metabolismo individual. z Consumo de otras drogas o fármacos. Conceptos de farmacología 15

28 Recuerda que Para establecer la farmacocinética ( absorción, distribución, metabolismo y eliminación) de un medicamento o droga se deben conocer: z Dosis, riqueza en principio activo. z Vía de administración. z Pautas y frecuencia de consumo. z Características físico-químicas del producto (solubilidad). z Vías de metabolización. z Edad, sexo, patologías, fisiología individual, fármacos concomitantes, ingesta de alcohol... Conociendo todos estos parámetros, se puede hacer una relación dósisconcentración plasmática teniendo en cuenta la vida media del fármaco en sangre, su liposubilidad y su distribución a tejidos. Es decir, se podría monitorizar en sangre, pero sólo con la finalidad de comprobar la acción farmacodinámica y la posible aparición de efectos tóxicos. En orina aparecen los metabolitos de los fármacos o drogas consumidos, ya que la droga inalterada es eliminada en mínimas proporciones. Por ejemplo, para el MDMA (éxtasis) se pueden detectar hasta diecisiete metabolitos diferentes en orina. En la planta del cannabis se pueden encontrar hasta treinta cannabionoides diferentes y en orina se excretan principalmente cinco metabolitos. La mayoría de las benzodiacepinas tienen más de tres metabolitos intermedios, algunos de ellos activos. Los anticuerpos empleados en técnicas de inmunoensayo tienen en general afinidad por todos los metabolitos presentes en la orina. Por tanto, la señal emitida y cuantificada es la suma de las interacciones entre los anticuerpos y los metabolitos urinarios. En orina no se puede relacionar dosis ingerida con concentración de droga o metabolitos en la muestra. 16. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

29 En resumen: los factores que influencian la farmacocinética y el resultado del análisis de droga de abuso se podrían esquematizar en la gráfica siguiente: frecuencia de uso interacciones medicamentosas vía de administración dosis edad, peso, género, raza estado hormonal e inmunológico patologías orgánicas actividad física dieta, ingesta de líquidos tolerancia adulteración de la muestra método analítico bioritmos variabilidad genéticas del metabolismo Conceptos de farmacología 17

30 Farmacocinética de las drogas de abuso 5 Una vez repasados los conceptos generales, procedemos a describir la farmacocinética específica de las principales sustancias de abuso (cocaína, cannabis, heroína, benzodiacepinas, anfetaminas, inhalantes) que pueden generar un Trastorno por Uso de Sustancias, y cuyos afectados podrían acudir a cualquier centro de tratamiento de la red. También se hace una reseña a la metadona y que es el principal fármaco sustitutivo en el tratamiento de la dependencia a opiáceos en la Comunidad de Madrid. 18. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

31 Farmacocinética de la cocaína Absorción Fumada o por vía intravenosa, concentraciones máximas plasmáticas en 2-5 minutos. Por vía intranasal a los minutos. Distribución Amplia, atravesando la barrera placentaria. Metabolismo Principales metabolitos: Benzoilecgonina (inactivo) Ecgonina metil éster (inactivo) Cocaetileno, con actividad similar a la cocaína Eliminación Renal: 1 a 5 % sin alterar y el resto en forma de metabolitos. Tiempos de detección En sangre: hasta minutos después de consumo. En orina: es dosis dependiente. Hasta 3 y 8 días en inmunoensayos dependiendo de la sensibilidad del método y hasta días en cromatografías. Eliminación y factores que intervienen La cocaína desaparece de la sangre a gran velocidad. Su vida media oscila entre 40 a 90 minutos. Estas diferencias en la vida media se deben en parte a la variabilidad entre individuos durante la eliminación de la droga. Cada individuo tiene su velocidad de eliminación determinada en buena parte por la concentración y actividad de las colinesterasas (enzimas de sangre e hígado). Además, los usuarios crónicos eliminan la cocaína más lentamente que los esporádicos. La cuantificación de los metabolitos de cocaína en orina no puede en absoluto relacionarse con la dosis de droga consumida, y solo es útil para Farmacocinética de las drogas de abuso 19

32 aproximar la fecha de consumo (tiempos de eliminación). Si la cantidad de droga detectada en orina se mantiene en el tiempo (días), solo se puede decir que el sujeto consume cocaína asiduamente, pero no la cantidad ni la frecuencia de dicho consumo (ver tiempos de eliminación). Si se observa disminución de la concentración en orina a lo largo del tiempo se puede suponer que nos encontramos en la CH 3 eliminación de un solo consumo. N COOH H O O C Benzoilecgonina CH 3 N COOCH 3 OH H Ecgonina metil éster N CH 3 COOCH 3 H O C O Cocaína N CH 3 COOCH 2 CH 3 O H C O Cocaetileno Figura 1. Principales metabolitos de la cocaína 20. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

33 Farmacocinética del cannabis (THC: Tetrahidrocannabinol) Absorción 5%-10% vía oral % fumada. Distribución Amplia y rápida en el tejido graso. Menos del 1% alcanza el cerebro. Atraviesa la barrera placentaria. Se transfiere a leche materna. Metabolismo Citocromo p450 (grupo enzimático del hígado) En hígado se transforma en 11-hidroxi-THC (activo) y en orina se elimina principalmente en 11-nor-9-carboxi-THC. Eliminación Alrededor del 65-70% de su eliminación se lleva a cabo fundamentalmente por vía biliar y heces. El resto por vía urinaria. Tiempos de detección Los tiempos de detección son muy variados y dependen de numerosos factores: En sangre: varios minutos. En orina:. 5 a 7 días en consumo puntual y hasta días en consumo crónico. Excreción y tiempos de eliminación En consumidores crónicos un 70% se elimina durante la primera semana, pero los metabolitos eliminados por bilis pueden ser de nuevo reabsorbidos (circulación enterohepática) en un 60-70%, lo que conlleva un aumento de su tiempo de estancia en el organismo y, por tanto, de eliminación. Farmacocinética de las drogas de abuso 21

34 La lentitud de eliminación viene condicionada por su alta liposolubilidad (solubilidad en grasas) y por su redistribución en el organismo, debido a que esta sustancia se acumula en el tejido adiposo, pulmón, hígado, riñón, corazón, bazo y glándula mamaria. El bazo y tejido adiposo son los principales reservorios tres días después de consumo. El THC se elimina en forma de distintos metabolitos, todos ellos captados por los anticuerpos de la técnica analítica utilizada. La riqueza en principio activo de los diferentes tipos de cannabis es muy variada (desde un 1% a un 25%). Hay que contar con la sensibilidad del método utilizado para la detección. Debido a todo esto, la concentración de metabolitos de THC en orina no se puede en absoluto relacionar con la cantidad, la dosis de consumo, la frecuencia o con el tiempo transcurrido desde el último consumo. H OH H O Figura 2. Estructura molecular del THC 22. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

35 Farmacocinética de la heroína Absorción Fumada o vía intravenosa, las concentraciones máximas en sangre se consiguen en 2-5 minutos. La vida media plasmática es de 5 minutos. El 95% de la dosis se elimina de la sangre en los primeros minutos. Distribución Amplia, atravesando la barrera placentaria Metabolismo Principales metabolitos, ambos activos: 6-MAM (6-monoacetilmorfina) Morfina Eliminación Constante. Más del 80% se elimina por orina, principalmente en forma de morfina-3-glucurónido, un 5-7% en forma de morfina libre, 1% como 6-MAM y 0,1 % como droga inalterada. Tiempos de detección En sangre: hasta 30 minutos después de consumo. En orina:. Es dosis dependiente. La 6-MAM hasta 24 horas. La morfina hasta 4 días en O inmunoensayos dependiendo O de la sensibilidad del método N y hasta 6 días en cromatografías. O O H O Figura 3. Estructura molecular de la heroína Farmacocinética de las drogas de abuso 23

36 Farmacocinética de la metadona Opioide sintético. Polvo blanco, cristalino, soluble en agua y alcohol. Absorción Se absorbe bien por vía oral, subcutánea e intramuscular. Por vía oral se detecta en plasma a los 30 minutos. Por vía subcutánea o intramuscular a los 10 minutos. Alcanza concentraciones máximas en el intervalo de 2 a 4 horas, aproximadamente, después de la administración. La vida media plasmática es larga (15-40 h). Esto y su acumulación en tejidos hacen que su excreción sea prolongada. Distribución Amplia, atravesando la barrera placentaria. Se acumula en tejidos: hígado, pulmón, riñón y bazo; lo que provoca su lenta eliminación. Metabolismo Hepático en un 80%. El 20 % se elimina inalterada y el resto en forma de metabolitos, siendo el principal el EDDP (2-etilideno-1-,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina). Eliminación Renal y biliar. La acidificación de la orina aumenta la eliminación. N Tiempos de detección O En orina: es dosis, ph y tiempo de ingesta dependiente. Hasta 3-5 días en inmunoensayos y hasta 7 días en cromatografías. Figura 4. Estructura molecular de la metadona 24. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

37 Farmacocinética de las benzodiacepinas Las benzodiacepinas son sustancias muy liposolubles. Todas comparten una estructura compuesta por dos anillos de benceno (A y C), unidos a un anillo de diacepina (B). Cada benzodiacepina específica, se formará por la sustitución de diversos radicales (R), en las diferentes posiciones de la estructura de la figura 5. Vías de administración Oral: es la vía más utilizada ya que se absorben bien en el tubo digestivo. Sublingual: es una vía más directa para la llegada a la circulación sanguínea. Las drogas utilizadas en esta vía son lorazepam, alprazolam, clonazepam y diazepam Intramuscular: la benzodiacepina de elección para el uso intramuscular es el lorazepam. También se utiliza el midazolam como hipnótico. El resto tiene una absorción imprecisa por esta vía. Endovenosa: se utiliza en situaciones de agitación extrema para lograr una sedación rápida: diazepam, lorazepam, midazolam, Absorción Rápida pero con tiempos muy variados entre unas y otras. Distribución Amplia. R 1 Metabolismo R 2 El metabolismo se realiza en el híga- N do y se puede dividir en dos fases: Fase I (sistema enzimático citocromo p450), se producen una serie de metabolitos farmacológicamente activos. R N R R 3 Figura 5. Estructura molecular de la metadona Farmacocinética de las drogas de abuso 25

38 Fase II consiste en la formación de compuestos inactivos excretados mediante la orina. El metabolismo hepático varía entre las diferentes benzodiacepinas. Algunas pasan tanto por la fase I y II (diazepam, clordiazepóxido, flurazepan, triazolam, midazolam y clonazepam) otras solo necesitan la fase II (lorazepam, oxazepam y temazepam) (Fig. 6) Además, la fase I es una vía cuya actividad es afectada por varios factores: Puede estar disminuida por la edad, enfermedades hepáticas previas, administración simultánea de estrógenos, isoniacida, disulfiram, fenitoína, alcohol y cimetidina. Es activada por el tabaco o la administración simultánea de fármacos que estimulan la activación del sistema del citocromo p450 (rifampicina, retrovirales ). Vida media: Ultracorta (<2h.): midazolam Corta (<6h.): triazolam Intermedia (6-24h.): temazepam Larga (>24h.): diazepam, flurazepam, alprazolam Eliminación A través de la orina. Tiempos de detección Para establecer los tiempos de detección de benzodiacepinas en orina hay que tener en cuenta numerosos factores para poder aproximar los tiempos de eliminación. En primer lugar, la dosis administrada y la vida media plasmática del fármaco. En segundo lugar, hay que tener en cuenta si el fármaco tiene metabolitos activos o no. La farmacocinética de los metabolitos puede ser más variable que la del fármaco original, ya que depende de la variabilidad en su formación y de la variabilidad en su propia eliminación. Por 26. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

39 CLORDIAZEPÓXIDO Desmetilclordiazepóxido DEMOXEPAM CLORAZEPATO KETAZOLAM MEDIAZEPAM N-desmetilmediazepam PRAZEPAM 2-OHmediazepam N-desmetilketazolam 3-OHprazepam Derivado 2-OH DIAZEPAM TEMAZEPAM NORDIAZEPAM OXAZEPAM CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO CLOBAZAM FLURAZEPAM NITRAZEPAM CLONAZEPAM N-desmetilclobazam 4-OH- N-desmetilclobazam 4-OHclobazam N-OH-etilflurazepam N-desalquilflurazepam 2-Amino-5-nitrobenzofenona 2-Amino,3-OH- 5-nitrobenzofenona Análogo 7-amino Análogo 7-acetamido 7-Aminoclonazepam 7-Acetoaminoclonazepam Derivado 3-OH CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO ALPRAZOLAM BROMAZEPAM MIDAZOLAM TRIAZOLAM α-ohalprazolam 3-OHbromazepam α-ohmidazolam 3-α-OHtriazolam CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO LORAZEPAM OXAZEPAM TEMAZEPAM CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO Figura 6. Metabolismo de las benzodiacepinas Farmacocinética de las drogas de abuso 27

40 tanto, hay que contar también con la vida media plasmática de dichos metabolitos. Como el metabolismo de estos fármacos es hepático, se debe valorar la función de este órgano. Y por último, en inmunoensayos no se puede distinguir entre los diferentes tipos de benzodiacepinas ingeridas ni tampoco la dosis administrada en función de la concentración hallada en la orina. Así, en el caso de las benzodiacepinas, el cálculo de eliminación debe ser individual por tipo de fármaco y se pueden aproximar los tiempos de eliminación, siempre suponiendo que no se ingieran más dosis de las establecidas o no se mezclen benzodiacepinas. Por ejemplo, si queremos investigar la eliminación de alprazolam en dosis terapéuticas, contemplando la dosis máxima de pauta diaria (10 mg), cómo calcularíamos, de forma aproximada, el tiempo que tardaría en eliminarse la droga y desaparecer de la orina? El metabolismo del alprazolam es el siguiente: El alprazolam se absorbe de forma completa después de su administración oral y las concentraciones plasmáticas pico se obtienen 1 a 2 horas después de la dosis. Su vida media de eliminación plasmática oscila alrededor de 11,2 horas en los adultos sanos (rango 6,3 a 26,9 hs) y de 16,2 horas en ancianos sanos. Su eliminación se realiza por biotransformación hepática. Sus dos principales metabolitos son alfa-hidroxi-alprazolam que tiene la mitad de la actividad de alprazolam y una benzofenona inactiva. El 11% se elimina inalterado. También se eliminan pequeñas cantidades de 4-hidroxi-alprazolam y desmetil-alprazolam. Todos estos metabolitos interaccionan con los anticuerpos anti-benzodiacepinas, con lo cual todos darían positivos en el test para dichos fármacos. En dosis repetidas, su acumulación es mínima. 28. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

41 El alcohol, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal modifican la farmacocinética del alprazolam. También se registraron cambios en los pacientes seniles, los obesos, los pacientes alcohólicos con enfermedad hepática, las mujeres sanas recibiendo anticonceptivos orales y los pacientes en tratamiento con cimetidina, en quienes se registró un alargamiento de la vida media promedio del alprazolam La vida media plasmática o vida media de eliminación, es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco del organismo. O bien el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos). Alprazolam y alfa-hidroxi-alprazolam: tienen una vida media plasmática de 6-30 horas (media 12). Si tomamos como vida media la más larga (30 horas), estableceríamos que el tiempo máximo de detección en orina sería: 30 x 7 = 210 horas para el alprazolam y otras 210 horas para su metabolito principal. Teniendo en cuenta que el metabolito permanecería al menos 60 horas más después de la desaparición del alprazolam. En total serían 210 horas más 60 horas (12-15 días) lo que tardaría el fármaco en ser eliminado del organismo siempre y cuando no existan factores que puedan enlentecer el metabolismo. Si consideráramos la vida media de 12 horas sería: 12 x7 = 84 horas para el alprazolam y otras al menos 24 horas más para su metabolito principal. En total serían 108 horas (4-6 días) lo que tardaría el fármaco en ser eliminado del organismo. Estos cálculos son totalmente orientativos y aproximados ya que hay que valorar cuidadosamente todos los factores anteriormente descritos que puedan variar los tiempos de eliminación. Farmacocinética de las drogas de abuso 29

42 Farmacocinética de las anfetaminas Dentro de la denominación anfetaminas se incluyen todas aquellas sustancias derivadas de la estructura de fenilisopropilamina, con todas las numerosas variantes de la molécula que dan lugar a las llamadas drogas de diseño. Absorción Se absorven bien por todas las vías. Distribución Amplia, atravesando la barrera placentaria. Metabolismo Hepático. Los metabolitos varían dependiendo del tipo de anfetamina, así el MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina), también llamado éxtasis, presenta en orina hasta 17 metabolitos diferentes. Eliminación Renal. Se incrementa en función del ph de la orina de modo que la acidificación va a elevar la velocidad de eliminación hasta en un 80%. Tiempos de detección En orina:. Es dosis y ph dependiente. Hasta 48 horas en inmunoensayos, dependiendo de la sensibilidad del método, y hasta 3 días en cromatografias. 30. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

43 Farmacocinética de las inhalantes Con el término de inhalantes o solventes, se agrupan una amplia gama de sustancias químicas caracterizadas por ser gases o líquidos volátiles, de alta liposolubilidad, de tal forma que se absorben rápidamente a través de los pulmones llegando al Sistema Nervioso Central y ocasionando llamativos efectos psicoactivos y tóxicos. Absorción Penetran en el organismo principalmente por inhalación, aunque la absorción cutánea es también posible. Distribución Después de su absorción, la mayor parte de los inhalantes se eliminan inalterados en el aire espirado (10 a 50% según la actividad física y la importancia del tejido adiposo). El resto es biotransformado. Metabolismo La mayor parte de los inhalantes absorbidos son metabolizados básicamente en el hígado y la médula ósea, excretándose en la orina en forma de metabolitos. Por ejemplo, el benceno en forma de fenol. También se pueden excretar por la orina sin metabolizar. Eliminación La metabolización y eliminación de los inhalantes es rápida. La excreción de los metabolitos se completa generalmente dentro de las horas después de una exposición única, lo que representa una vida media biológica inferior a las 12 horas. Sin embargo, los tejidos adiposos pueden retener una pequeña cantidad durante varios días después del final de la exposición. Tiempos de detección La muestra biológica preferente para la investigación de volátiles y gases es la sangre. Y la orina en el caso de que la sospecha de consumo sea de benceno, xileno, tricloroetileno o tolueno. Farmacocinética de las drogas de abuso 31

44 Farmacocinética de la buprenorfina La buprenorfina es un opioide semisintético derivado de la Tebaina. Absorción No se absorbe vía gastrointestinal. Tiene una buena absorción por vía sublingual y parenteral. Debido a su gran liposolubilidad y a su alta unión a proteínas plasmáticas tiene una larga duración de efectos. Metabolismo La buprenorfina se metaboliza a nivel hepático por el citocromo P450. Por un lado se une al ácido glucurónico y por otro se oxida a N-dealquil buprenorfina. Los metabolitos glucuronizados pueden hidrolizarse en el intestino y volverse a convertir en buprenorfina que más tarde puede ser absorbida por la circulación enterohepática. Vida media: La vida media plasmática es de 4 a 6 horas. Eliminación Se elimina preferentemente por heces y en una muy pequeña proporción por orina. Tiempos de detección Los tiempos de detección en orina oscilan entre 24 y 48 horas 32. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

45 Buprenorfina HO O H 3 CO HO C C(CH 3 ) 3 CH 3 N-CH 2 HO O H 3 CO HO C C(CH 3 ) 3 CH 3 N-CH 2 N-desalquil buprenorfina HO HO HO O O CO 2 H HO HO HO O O CO 2 H O H 3 CO HO C C(CH 3 ) 3 CH 3 Buprenorfina-3-glucurónido N-CH 2 O H 3 CO HO C C(CH 3 ) 3 CH 3 NH N-dealquilbuprenorfina glucurónido Figura 7. Ruta metabólica de la buprenorfina Farmacocinética de las drogas de abuso 33

46 Métodos de detección de drogas 6 Tenemos dos tipos diferentes: z Métodos presuntivos (Cualitativos) Semicuantitativos. Inmunoensayos: Enzimoinmunoensayos (EMIT, CEDIA). Radioinmunoensayos (RIA). Fluorescencia Polarizada (FPIA). Inmunoturbidimetría. Inmunocromatografía. z Métodos de confirmación: Cuantitativos. Cromatografías: HPLC (líquida de alta presión). GC (gases). MS (espectrometría de masas). GC/MS (las dos anteriores combinadas). Métodos espectrofotométricos UV/VIS, IR (ultravioleta-visible, infrarrojo) Absorción atómica 34. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

47 INMUNOENSAYOS Son técnicas que utilizan la reacción antígeno-anticuerpo para el análisis cualitativo y cuantitativo de diversas sustancias. En los inmunoensayos para drogas de abuso se presenta una competición por la unión al anticuerpo entre el analito (droga de la muestra biológica) y el antígeno marcado (droga marcada en el reactivo químico). La reacción antígeno-anticuerpo se visualiza mediante un marcador o trazador que va a clasificar el tipo de inmunoensayo: Principales métodos analíticos basados en la unión Ag-Ac en análisis de drogas de abuso : Trazador / Marcador Enzima Isótopo radioactivo Fluorocromo Partículas de látex Anticuerpos conjugados: oro, látex, fluoruros... Denominación Enzimoinmunoanálisis (CEDIA, EMIT) Radioinmunoanálisis (RIA) Fluorescencia polarizada (FPIA) Inmunoturbidimetría Inmunocromatografía Cómo funciona un inmunoensayo para drogas de abuso? Se utilizan dos reactivos que tienen la siguiente composición: Reactivo A: droga o metabolito de la droga a investigar marcado con un trazador. Reactivo B: anticuerpo frente a la droga o metabolito a investigar. Desarrollo de la reacción: primero se enfrenta la muestra donde se quiere investigar la existencia o no de drogas con el anticuerpo correspondiente (reactivo B). Después se añade la misma droga o metabolito que ligue ese anticuerpo (reactivo A). Métodos de detección de drogas 35

48 REACTIVO A REACTIVO B EN MUESTRA PROCESO RESULTADO No hay señal es negativo sin droga en la muestra la droga marcada es bloqueada por el anticuerpo Sí hay señal es positivo con droga en la muestra la droga marcada queda libre y con capacidad de dar la señal anticuerpo droga en reactivo marcador droga en muestra Puede haber dos situaciones: 1. No hay presencia de droga en la muestra: todo el antígeno del reactivo A se unirá al anticuerpo del reactivo B y no se producirá ninguna señal. Por tanto, el resultado es negativo. 2. Hay presencia de droga en la muestra: la droga en la muestra se unirá a su correspondiente anticuerpo (reactivo B) y dejará libre la droga marcada (reactivo A). Se producirá una señal que será proporcional a la concentración de droga en dicha muestra. Los inmunoensayos contemplan en la emisión de resultados el llamado Cutoff o límite de positividad. Este corte lo establece el laboratorio en base a dos conceptos, que son la sensibilidad y la especificidad del método. 36. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

49 z Sensibilidad: capacidad de una prueba para detectar la sustancia que se investiga en todas las muestras que realmente la contengan y se define como la concentración mínima medible de la técnica que puede distinguirse de cero con una fiabilidad del 95% z Especificidad: capacidad de una prueba para no dar positividad en muestras que no contengan el analito o sustancia a determinar. z Cutoff: es el valor que un laboratorio fija para separar las muestras positivas de las negativas, por lo tanto, todas las muestras que presenten un valor igual o superior al cutoff serán positivas y las que presenten valores inferiores serán no detectables z Falsos positivos: es la probabilidad que el ensayo arroje un resultado positivo cuando la muestra no contiene el analito. Se corresponde con la especificidad z Falsos negativos: es la probabilidad que el ensayo arroje un resultado negativo cuando la muestra contiene el analito. Se corresponde con la sensibilidad. En inmunoensayos hay que tener en cuenta también otros conceptos para obtener resultados válidos y reales e interpretar la analítica correctamente y son: z El límite de detección (ld): cantidad o concentración mínima de sustancia que puede ser detectada con fiabilidad por un método analítico determinado. El ld sería la concentración mínima obtenida a partir de la medida de una muestra (que contiene el analito) que seríamos capaces de discriminar de la concentración obtenida a partir de la medida de un blanco, es decir, de una muestra sin analito presente. Cómo obtenemos en los inmunoensayos los resultados de las muestras analizadas? Utilizando calibradores y creando a partir de los valores obtenidos una curva de calibración. Los calibradores (A,B,C,D,E) son soluciones con valores conocidos de la droga que se somete a análisis, que establecen la relación entre la cantidad de señal producida en el ensayo y la concentración de analito. Al poner un set de calibradores de distintas concentraciones, en el software del instrumento se produce una curva de calibración. Métodos de detección de drogas 37

50 Señal de luz Al comparar con esta curva de calibración los niveles de señal producidos por las muestras de un paciente, se puede determinar el valor de concentración de analito de paciente o resultado. La señal de luz que emita la muestra problema se introduce en la curva y se calcula la concentración del analito. En cada curva de calibración hay un límite y un intervalo de concentración aplicable. El intervalo útil de un método analítico es aquel entre la concentración más pequeña con la que pueden realizarse medidas cuantitativas (LOQ o límite de cuantificación) hasta la concentración en la que la curva de calibrado se desvía de la linealidad. (LOL o límite de linealidad). Aplicando ésto a la metodología A B Concentración de cocaína en muestra problema C que utilizamos (enzimoinmuno análisis) significa que estamos cuantificando con una cifra más a menos exacta siempre que el resultado se encuentre comprendido entre el LOQ y el LOL. Por encima del límite de linealidad, para conocer el valor exacto de concentración tendríamos que diluir la muestra hasta que entrara en ese intervalo y multiplicar por la dilución efectuada. Por ejemplo, una muestra con resultado de , la diluiríamos por D Señal de luz E Concentraciones ng/ml por ejemplo cocaína LOQ cut-off LOL concentración controles toxicológicos: recomendaciones de uso

51 ejemplo 100 veces y si la concentración obtenida se encuentra entre el rango LOQ-LOL multiplicaríamos el resultado por 100 y ese sería el valor real de concentración. Enzimoinmuno análisis y orina La técnica que estamos utilizando en la actualidad es una tecnología CEDIA de Microgenics Thermo Fisher, un enzimoinmunoensayo que está basado en fragmentos de enzima obtenidos mediante ingeniería genética.! El aceptor enzimático y el conjugado donador enzimático-analito pueden formar enzima activo En presencia de droga en la muestra: El analito de la muestra compite por la unión con el anticuerpo, dejando disponible el conjugado donador enzimático-analito para la formación de la enzima.! Métodos de detección de drogas 39

52 En ausencia de droga en la muestra: El anticuerpo anti-analito puede unirse al conjugado donador enzimático-analito y bloquear la formación de enzima activo! En ausencia de droga libre o sus metabolitos en una muestra de orina o suero, la formación de la enzima tetramérica beta-galactosidasa completa está inhibida y la adición de sustrato a la mezcla de reacción no genera ningún producto. La droga o sus metabolitos en una muestra de orina compiten con el donador enzimático conjugado a la droga por los sitios de unión del anticuerpo antidroga; completas, las moléculas de beta-galactosidasa activa se forman proporcionalmente a la cantidad de droga o metabolito presente, y la conversión de sustrato en producto es también proporcional a la concentración de droga en la muestra. La cantidad de enzima creada se mide con la hidrólisis de un sustrato enzimático adecuado, como el o-nitrofenil-beta-d-galactopiranósido, o el rojo de clorofenol-beta-d-galactopiranósido. 40. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

53 METODOS CROMATOGRAFICOS La cromatografía es un método físico de separación en el cual los componentes a separar se distribuyen entre dos fases, una de las cuales constituye la fase estacionaria, de gran área superficial, y la otra es un fluido (fase móvil) que pasa a través o a lo largo de la fase estacionaria.!! La cromatografía se acompaña de la espectrometría de masas para dar un resultado inequívoco. Métodos de detección de drogas 41

54 En espectrometría de masa, las moléculas (analitos) mediante un impacto energético explotan en una variedad de fragmentos ionizados que constituyen el espectro de masas. En principio, el espectro de masas de cada compuesto es único y puede ser usado como huella dactilar para caracterizar el analito. Componentes básicos de un espectrómetro de masa Ionización de la muestra, generalmente a forma de catión (pérdida de e) FUENTE DE IONES Separación de los iones de acuerdo a su masa y carga ANALIZADOR DE MASAS Detección y cuantificación de los iones DETECTOR! 42. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

55 INMUNOCROMATOGRAFIA (reactivos rápidos) Los reactivos rápidos para drogas de abuso están basados en técnicas de inmunocromatografia. Las ventajas de estas técnicas son: z Realización e interpretación sencilla. z Muy rápidas. z Sin instrumental adicional necesario. Inconvenientes: z Caros. z Interpretación visual (muy subjetiva). z Frecuentes reactividades cruzadas tanto positivas como negativas. z Sin control de calidad externo. En qué casos es interesante su utilización? z En situaciones en las que puede confirmar de forma rápida los signos clínicos que se advierten en la exploración, apoyando la toma de decisiones. Conocer qué sustancia ha consumido el paciente permite orientar la valoración clínica acerca de si los signos clínicos son explicables por el consumo o la abstinencia. z En pacientes para los que la contención mediante control analítico constituye una estrategia clínica. Ya se ha comentado que existen pacientes para los que saberse en observación es disuasor del consumo. z También puede ser útil para realizar cribado en poblaciones grandes: imaginemos que existiese la sospecha de introducción y consumo de drogas en una Comunidad Terapéutica.! Métodos de detección de drogas 43

56 z No basta con la existencia de signos clínicos de consumo sino que debido a que la toma de decisiones debe ser rápida y también conlleva la valoración acerca de la pertinencia de la permanencia del paciente en el centro, una determinación mediante tira reactiva puede ser de gran utilidad siempre y cuando se sigan las recomendaciones de toma de muestra que se indicaron en el capítulo 8, y se tengan en cuenta las normas generales para la interpretación de resultados. En qué casos no es útil: z Cuando se pretenda estudiar la evolución del consumo en un paciente. Como se podrá deducir en la interpretación de resultados más adelante, la comparación de los valores cuantitativos de muestras sucesivas es lo que nos permite concluir si los resultados que se obtienen son producto del efecto remanente de las drogas; o bien se deben a que existe persistencia en la autoadministración de sustancias. Esta comparación cuantitativa no es posible mediante test de determinación rápida. z Tampoco es recomendable su utilización en casos en los que la prueba tenga una finalidad médico legal pues la confirmación del resultado mediante métodos más sensibles es imprescindible. Fundamento del método: Para la realización de esta técnica son necesarias una fase fija y una fase móvil. La fase fija es, generalmente, una tira de nitrocelulosa a la que se ha anclado anticuerpos específicos contra el antígeno que se quiere detectar y, además, un anticuerpo dirigido contra el anticuerpo de la fase móvil, para actuar como control. La fase móvil consiste en una solución tamponada, que permite la migración de los complejos antígeno-anticuerpo previamente marcados con oro coloidal, a través de la fase fija. Cuando esos complejos son capturados por los anticuerpos de la fase fija se produce un coloración en forma de línea controles toxicológicos: recomendaciones de uso

57 En este caso la aparición de color en la zona de test supone un resultado presuntivamente negativo. Es decir en este segundo caso la no aparición de línea de color en la zona de test supone un resultado presuntivo positivo. Métodos de detección de drogas 45

58 Ventajas e inconvenientes de los métodos para investigar drogas de abuso Métodos inmunológicos ( métodos de presencia o ausencia): z Ventajas 1. Simples, rápidos, baratos, versátiles. 2. Alguno de ellos como CEDIA son lineales en amplia gama de concentraciones. 3. Poco volumen de muestra y sin necesidad de pretratamiento de la misma. 4. Posibilidad de determinar varios analitos al mismo tiempo. 5. La mayoría fácilmente automatizables. 6. En general buena sensibilidad y especificidad. z Inconvenientes: 1. Todos son susceptibles de interferencias: Falsos positivos y negativos. Métodos cromatográficos (métodos de identificación de sustancias): z Ventajas 1. Métodos de confirmación. 2. No sujetos a falsos positivos. 3. Gran sensibilidad y especificidad. z Inconvenientes 1. Complejos, lentos y caros 2. Personal experto en montaje de técnicas e interpretación de resultados 3. Los analitos se tienen que identificar uno a uno. 46. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

59 Métodos de detección de drogas 47

60 Muestras biológicas 7 Se cuenta con diferentes posibilidades (sangre, tejidos, saliva, pelo, sudor, orina, aire espirado) a la hora de hacer la determinación de drogas de abuso, cada una de ellas con sus ventajas e inconvenientes. La muestra utilizada mayoritariamente es la orina, fluido de fácil obtención y que no precisa manipulación previa a su análisis en el laboratorio y de la que se pueden obtener los resultados de una forma ágil. 48. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

61 Sangre y tejidos Método invasivo y no discreto. Las drogas y sus metabolitos desaparecen rápidamente. El análisis de sangre mide un consumo inmediato, hasta unas pocas horas después de haber consumido las drogas. Necesita una metodología cara, lenta y sofisticada. La utilización más corriente de la sangre es en la investigación de alcohol. Sangre y tejidos se analizan preferentemente en medicina forense. Saliva Ventajas de la saliva en análisis de drogas: Método no agresivo para el sujeto. Fácil de recoger bajo observación directa. No susceptible a la contaminación del medio ambiente. Bajo coste. Detección inmediata. Inconvenientes de la saliva en análisis de drogas: Bajos niveles de drogas. Instrumental muy sensitivo. Tiempos de detección muy cortos.!! Muestras biológicas 49

62 Pelo Ventajas del pelo en análisis de drogas El pelo nos proporciona la posibilidad de un análisis secuencial y retrospectivo en el tiempo para la detección del consumo de drogas de abuso. Fácil de recolectar bajo observación directa. Tiempo de detección prolongado (en función de la longitud del pelo). La muestra de pelo se obtiene! de la zona occipital del cuero cabelludo, debido a que en esta localización presenta una menor variabilidad en la velocidad de crecimiento, el número de folículos en fase anágena es más constante y está menos sujeta a variaciones por edad y sexo, cosa que no ocurre en otras localizaciones (púbica, axilar, pectoral, facial). La cantidad mínima de muestra a recoger son 33 mg. Se cuantifica el crecimiento (Según SoHT) en 1 cm/mes. z Los mecanismo por los que las drogas pueden incorporarse al pelo son: 1. Difusión activa o pasiva desde la sangre a la papila dérmica 2. A través del sudor y otras secreciones que bañan el pelo 3. Drogas que se encuentran en el ambiente (lavar adecuadamente antes de procesar) Inconvenientes del pelo en análisis de drogas Alto coste. Procedimiento laborioso e instrumental muy sofisticado. No se pueden automatizar y la muestra hay que tratarla individualmente. 50. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

63 En caso de investigar la secuencia en el tiempo, los fragmentos de pelo también hay que analizarlos uno a uno con el consiguiente gasto económico que ello supone. Si la longitud es muy corta, los datos obtenidos no son retrospectivos en el tiempo ya que la analítica se ajusta a la longitud del pelo. Si se quiere secuenciar el consumo, el paciente no puede cortarse el pelo entre muestra y muestra. Los tratamientos cosméticos agresivos o las decoloraciones pueden invalidar la muestra para su análisis. Orina Ventajas de la orina para test de drogas de abuso: Método no agresivo para el sujeto. Menor cantidad de sustancias que pueden interferir en el análisis. No susceptible de contaminación del medio ambiente. Mayor tiempo de detección de tóxicos o sus metabolitos. Bajo coste. Aplicable directamente en inmunoanálisis sin preparación previa. Inconvenientes: Precisa la presencia de alguien que garantice la no manipulación, para asegurar una alta efectividad debe realizarse bajo supervisión directa. Afecta a la intimidad del individuo. Tomar una muestra en un momento determinado no es siempre posible. La observación de la recogida es más difícil en mujeres. Recogida de orina para análisis de drogas de abuso: Momento lo más cercano posible a la sospecha de consumo (tiempos de eliminación). Refrigerar o congelar si no se remite al laboratorio en el día de recogida. La orina debe ser emitida en presencia de alguien que garantice la no manipulación. Muestras biológicas 51

64 Sudor - parches transdérmicos Ventajas : z Recogida de muestra cada 7 o 10 días. z Fácil aplicación y retirada. z Difícil contaminación ambiental. z Es fácil observar la posible manipulación. z Método no invasivo, no afecta a la intimidad del individuo Inconvenientes: z Coste alto. z Las concentraciones de las drogas en sudor son muy bajas. z La integridad del parche se deteriora mucho con temperaturas altas y sudoración profusa. z Hay individuos que desarrollan procesos alérgicos al parche. Aire espirado En aire espirado la droga que se determina es el alcohol. 52. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

65 Muestras biológicas 53

66 Fiabilidad, seguridad y cadena de custodia 8 El laboratorio clínico, como último poseedor y manipulador de la muestra clínica a analizar, está obligado a emitir resultados con garantías de fiabilidad, pero para ello es imprescindible un riguroso control de calidad en todo el proceso, desde que el sujeto emite la muestra, hasta que el resultado es enviado de nuevo al centro de referencia. La cadena de custodia que implica todo este proceso se puede dividir en varias etapas para que la trazabilidad de la muestra sea la correcta, ya que si esta cadena se rompe en algún tramo, los resultados no pueden valorarse adecuadamente y por tanto ser erróneos. Existen varias guías de recomendaciones para la reco- 54. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

67 gida, manipulación, identificación, conservación y transporte de este tipo de muestras como son: z Guía de la Agencia Mundial Antidopaje. z Guías Internacionales dedicadas monográficamente a los diferentes deportes. z Mandatory Guidelines for Federal Work-place Drug Testing Programs. z United Kingdom Laboratory Guidelines for Legally Defensible Workplace Drug Testing. z Recommendations for the realiable detection of illicit drugs in urine with special attention to the workplace. z Orden de 11 de Enero 1996 (BOE de 20/01/1996; 18: ) por la que se establecen las normas generales para la realización de controles de dopaje en el deporte. Cada estamento de acuerdo con sus posibilidades y la finalidad de la analítica requerida y consecuencias que puedan derivarse del resultado analítico deberá adecuar lo más posible a estas recomendaciones su cadena de custodia, con el fin de conseguir los objetivos fijados para la analítica de drogas y obtener resultados fiables. CADENA DE CUSTODIA Proceso usado para documentar la obtención, manipulación, conservación, almacenamiento y transporte de una muestra, incluyendo análisis, informes y revisión de resultados. La finalidad de la cadena de custodia consiste en asegurar: z Que todo el proceso de análisis de drogas se lleva a cabo para dar información exacta y fiable sobre el análisis de drogas del donador. z La reproducibilidad y trazabilidad de toda la acción desde la obtención de la muestra hasta el resultado analítico. z La seguridad en los resultados del test. Fiabilidad, seguridad y cadena de custodia 55

68 Los puntos sensibles de la cadena de custodia se encuentran en: 1. El proceso de selección del paciente. 2. El proceso de emisión de la muestra. 3. El proceso de recogida. 4. El proceso de etiquetado y transporte. 5. El proceso bioquímico de análisis. 6. El proceso de comunicación de resultados. Selección e identificación del paciente La selección de los pacientes que deben realizar el control toxicológico debe estar determinada por los facultativos de tratamiento tanto en tipo de sustancia a verificar como frecuencia de realización encuadrada dentro del plan terapéutico individualizado. La identificación del paciente debe ser codificada para garantizar su anonimato. Existen diferentes alternativas: número de historia clínica, código RAD, etc. Sea cual sea el método empleado para que sea adecuado debe impedir que no se puedan producir duplicados. Emisión de la muestra Cuando la detección del consumo de sustancias conlleva consecuencias negativas para el paciente, no es inusual que se intente la manipulación de la muestra para conseguir que pase desapercibido. Por esta razón, y a diferencia de otras patologías, es necesario vigilar la recogida y entrega de muestra. Para poder asegurar la fiabilidad de resultados, debido a su importancia en el tratamiento y monitorización del paciente, es necesario vigilar la recogida y entrega de la muestra, aunque resultados positivos no tengan consecuencias negativas para el paciente. La emisión de la muestra debe hacerse bajo supervisión del personal sanitario asignado a ese fin en cada centro, bien presencialmente intentando que el paciente no se sienta agredido, bien controlando la emisión a través de cristales de visión unidireccional, Los diferentes procedimientos de alteración de resultado son: sustitución de la muestra del paciente por la de otra persona, alteración de la misma, mediante dilución que hace indetectable el consumo, o por incorporación 56. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

69 de reactivos, lejía, ácido acético, que enmascaran el resultado. La alteración de la muestra, ya sea por un procedimiento u otro, va a generar cambios en las propiedades físico-químicas de la orina que pueden ser detectables con antelación a su remisión al laboratorio. Teniendo en cuenta que las orinas enviadas al laboratorio son analizadas y que dichas determinaciones tienen un coste, se pueden establecer criterios para ponderar la pertinencia de análisis de la muestra, es decir, orientaciones para sospecha de muestra fraudulenta, que podrían guiar al clínico en la interpretación de los datos y la toma de decisiones. Qué aspectos se pueden revisar para valorar si la muestra ha sido adulterada antes de ser remitida al laboratorio? El objeto de esta comprobación es determinar que las propiedades físico-químicas de la orina en la muestra recogida no se han alterado. Algunas de ellas pueden ser valoradas grosso modo, como la temperatura, el color y el olor. Temperatura: La temperatura de la muestra de orina es un indicador de extraordinario valor. Una orina recién recogida y no manipulada debería encontrarse entre los 32º y los 37º C. Ello implica que a la entrega de la muestra, la sensación térmica del sanitario que la recibe, es que el recipiente está templado. La adición de agua a la muestra para su dilución (cuestión ésta que se logra fácilmente con el agua del inodoro) implicaría una pérdida de temperatura. Ello también sucede cuando el paciente sustituye la muestra por otra orina recogida con antelación. Tanto en un caso como en otro, la persona encargada de la recogida de muestra puede advertir la frialdad de la orina entregada. Color: La orina tiene un color ámbar (amarillo) característico cuya intensidad puede oscilar por la variación en los urocromos. La dilución de la muestra con agua proporcionará una muestra muy clara, con pérdida de la tonalidad a la que se hace referencia, razón por la cual los resultados de laboratorio indicarían que la muestra está Fiabilidad, seguridad y cadena de custodia 57

70 diluida (ello se confirmaría mediante un análisis de creatinina). Esta dilución también se logra mediante diuresis forzada; esto es instando al paciente que dice no poder orinar a que beba agua. Cuando el paciente no pueda orinar la recomendación más ajustada sería hacerle permanecer en el centro hasta que sea posible la micción sin forzar la diuresis en cantidad suficiente para el análisis. La incorporación de lejía o vinagre, vino, zumos, etc. a la orina modifica el color y el olor. Estas alteraciones cuando son evidentes pueden ser tenidas en cuenta para estimar la pertinencia de la remisión de la muestra al laboratorio. La existencia de diferentes patologías y medicaciones puede alterar el color de la orina así como el aspecto (turbidez) por lo que conviene atender, antes de llegar a una conclusión, al color de la orina. Olor: La orina tiene un olor particular que también se altera por la adición de sustancias. La pérdida de dicho olor, conjuntamente con la aparición de otros propios de la sustancia añadida, puede llevar a la sospecha de alteración de la muestra. Advertencia: la ingesta de determinados fármacos pueden modificar el aspecto de la orina, razón por la que conviene, previamente a la toma de muestra, preguntar al paciente qué medicación ha tomado en las 48 horas previas, con el fin no sólo de documentar posibles interacciones en el análisis y evitar interpretaciones erróneas sino de posibles intentos de fraude. Cuando exista sospecha de una muestra falseada o evidencia de ello, se recomienda comunicar al responsable del caso la situación para su resolución: hablar con el paciente acerca de lo sucedido. En el caso de mantenerse los interrogantes, solicitar al paciente una nueva muestra, sin desechar la anterior, que se considera muestra adicional, y en la que se podría investigar si se piensa en dilución o adición de reactivo, ph y creatinina. En el caso de que se sospeche cambio de orina, la recomendación es 58. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

71 una nueva recogida de muestra, pues creatinina, ph, color y olor deberían ser normales. Valores discrepantes entre la muestra entregada y la nueva pueden clarificar lo que ha sucedido. También puede emplearse la petición de la determinación de sustancias que el equipo sanitario es conocedor de que el individuo consume, por ejemplo, benzodiacepinas o metadona. Identificación de muestras: Cada muestra de orina se debe identificar de forma inequívoca. En los Centros de Atención Integral de Drogodependientes de la Agencia Antidroga se utiliza el siguiente procedimiento para la identificación de las muestras y petición analítica. En una hoja grafitada se incorpora un código de barras para cada paciente que coincide con el código con el que se etiqueta la muestra de orina. Este código en la hoja se acompaña de manera biunívoca con el número de historia del paciente, la fecha de recogida de muestras y las peticiones analíticas. Conservación de muestras Las muestras de orina deben conservarse refrigeradas a 4º C y en recipientes bien cerrados durante 4-6 días y congelada a -20º C durante días. Estas condiciones son suficientes para mantener las muestras adecuadamente conservadas hasta su envío al laboratorio. Remisión de muestras al laboratorio El transporte de orina al laboratorio debe garantizar tres aspectos básicos: z Mantener la cadena de frío asegurando la estabilidad de la muestra de orina. z Aportar la documentación para la realización el análisis: codificación de muestra, solicitud de sustancias a investigar. Fiabilidad, seguridad y cadena de custodia 59

72 z Informar de las incidencias que hayan tenido lugar en la recogida de muestras. Notificación de resultados por parte del Laboratorio de Análisis al Centro de Tratamiento Por el procedimiento establecido deben proporcionar el resultado logrado para las determinaciones solicitadas. La remisión de resultados por parte del laboratorio debe efectuarse conforme a la codificación de la muestra. La autenticidad de la muestra de orina remitida se acredita mediante la determinación de creatinina. Valores por debajo de 20 ng/ml suponen la falsedad de la misma. El laboratorio asimismo informará de la cantidad de sustancias encontradas en la orina. Interpretación de resultados: Ya se ha comentado la necesidad de verificar previa a la recogida de la muestra e incluso, con antelación a la prescripción del análisis de orina, la ausencia de medicación que altere los resultados. El laboratorio responsable del análisis dispone de la relación de medicamentos que interaccionan en éste y que son responsables tanto resultados! 60. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

73 positivos como negativos; relación que debe ser consultada para la interpretación de los resultados. No todos los medicamentos están testados en este sentido. Cuando el paciente manifieste discrepancia con el resultado y ésta sea reiterada, conviene estudiar la posibilidad de un falso positivo. Asimismo ante un resultado inesperado, el equipo sanitario debe ponerse lo antes posible en contacto con el laboratorio antes de tomar una decisión sobre el paciente. Criterios para la anulación de la muestra A lo largo del proceso pueden ocurrir accidentes que den lugar a la anulación de la muestra. Las causas más habituales son: Derramamiento de la muestra. Rotura del envase o recipiente que contiene la orina La no coincidencia del código de muestra y código de albarán de entrega, ya sea de muestra ya sea de resultados. Muestra no etiquetada Presencia de mucosidad ( clot) en la muestra que impide su procesamiento Fiabilidad, seguridad y cadena de custodia 61

74 Criterios de prescripción e interpretación de resultados 9 La interrupción del consumo de drogas no se ve inmediatamente reflejada en el resultado analítico de una muestra de orina. Pese al cese de aquel, por el efecto remanente de la sustancia, se pueden obtener resultados analíticos positivos durante un periodo de tiempo. Es precisamente esta propiedad de las sustancias la que hace posible su detección durante un tiempo. Por tanto, para interpretar correctamente un resultado analítico tendremos que tener en cuenta: z La sustancia que se analiza, pues cada una de ellas tiene un patrón farmacocinético propio que conlleva diferentes vías y tiempos de metabolización y excreción. z La técnica analítica utilizada en la determinación y nivel de corte de positividad para cada droga. z La posible reactividad cruzada por ingesta de fármacos que dan lugar a falsos positivos. z Autenticidad de las muestras. 62. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

75 z Comparar al menos los resultados de dos muestras en intervalos consecutivos, con el fin de estudiar la evolución de la pendiente de la curva entre los dos puntos (muestras de análisis). Podemos considerar de forma general los siguientes criterios de prescripción: Inicio de tratamiento realizar un barrido completo de las diferentes sustancias psicoactivas. Cocaína Cannabis Anfetaminas Opiáceos Metadona Benzodiacepinas Este barrido inicial debe ser amplio para establecer de una parte cuáles son las sustancias problema en el momento en el que el paciente demanda asistencia. Y, por otra, confeccionar con el resultado el referente de comparación para la siguiente analítica a fin de concluir su evolución en el tratamiento Solicitar seguimiento de aquellas sustancias que arrojan valor positivo en el barrido inicial y de aquellas que el paciente, pese a estar abstinente muestras negativas- haya señalado como sustancia problema. El intervalo que debe mantenerse entre sucesivos controles es específico para cada droga pues la posible evolución está relacionada con el metabolismo de cada sustancia. Por esta razón, para cada droga se establecerá una recomendación específica entre analíticas (ver apartado para cada sustancia). Si el paciente tuviese antecedentes de consumo de una droga que no aparece en el barrido inicial, hay que tenerlo en cuenta para posibles modificaciones en el patrón de consumo. Criterios de prescripción e interpretación de resultados 63

76 Antes de prescribir una determinación, asegurarse que no han existido reacciones cruzadas: revisar las prescripciones de medicamentos y preguntar al paciente sobre ello durante la recogida de muestra. En el caso de que esté tomando medicación, comprobar la posibilidad de que ésta interfiera con la determinación de la droga concreta que se investiga; en caso de que se prevea la interferencia, no proceder a la recogida. Si se duda acerca de la interferencia, se recomienda tomar muestra y consultar con el laboratorio de análisis. 64. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

77 Cocaína La Benzoil-ecgonina (BE) y la ecgonina-metil-éster (EME) son los dos principales metabolitos presentes en orina después del consumo de cocaína. Aunque el primer metabolito en aparecer es la EME, la técnica por inmunoensayo se orienta a la detección de la BE pues su concentración en la orina es mayor. Los metabolitos de la cocaína tienen una vida media de excreción urinaria de 6 a 8 horas y, por lo general, puede detectarse en orina durante las 72 horas posteriores a su administración. Sin embargo, la duración de la detectabilidad depende en gran parte de la dosis, pureza, frecuencia del consumo y del nivel individual del metabolismo y la excreción. Habiéndose detectado incluso entre 7 y 10 días después de la ingesta. Al inicio del tratamiento, o bien después de un resultado positivo a cocaína en control rutinario, realizar al menos dos determinaciones analíticas consecutivas con un intervalo entre ambas de 4 a 5 días, hasta conseguir dos analíticas consecutivas negativas. A partir de este momento, se puede concluir que el paciente está abstinente. En el caso de mantenerse la analítica positiva a cocaína, se deberá tratar con el paciente sobre el compromiso con la abstinencia y así plantearse su determinación analítica. Monitorización: Primera determinación: En la primera muestra de orina, un resultado positivo (valor por encima o igual al nivel de corte) indica consumo de la sustancia en día u horas previas a la toma de la muestra (descartar reactividad cruzada). Si la primera muestra de orina es negativa, no significa necesariamente la ausencia de un consumo previo, ya que la droga puede haber sido consumida en cantidades pequeñas, o bien que los metabolitos puedan haberse eliminado totalmente y no se detectan. Recomendándose en estos casos una nueva determinación. Criterios de prescripción e interpretación de resultados 65

78 Segunda determinación: Debería recogerse entre el cuarto y el quinto día después de la primera muestra. Los resultados que se obtienen en esta segunda determinación se comparán con los de la analítica anterior para su correcta interpretación. Pudiendo así llegar a las siguientes conclusiones: Si el resultado del análisis es positivo, hay consumo (aún cuando el anterior fuese negativo) o bien si el de la anterior era positivo significa que el mismo continúa. Si el resultado del análisis es positivo pero hay una reducción de la cantidad detectada de un 75 % con respecto al valor de la primera muestra: podemos pensar que se ha interrumpido el consumo, necesitándose de una tercera determinación en la que se confirme un negativo para llegar a esta conclusión. Si el resultado del análisis es positivo pero no se observa este descenso pronunciado, la conjetura más ajustada es que el consumo se mantiene. Una tercera determinación nos orientaría en este sentido Si el resultado del urianálisis de esta segunda determinación es negativo no hay consumo: paciente abstinente. Tercera determinación: En el caso de ser necesaria, se realizará cuatro días después de la segunda determinación. En los pacientes abstinentes el resultado debe ser negativo. 66. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

79 Casos prácticos de detección de cocaína Los tiempos de eliminación dependen de numerosos factores (ver farmacocinética de la cocaína), siendo la dosis y la frecuencia del consumo de los más importantes. Se puede establecer que la detección oscila entre tres y ocho días después del último consumo. Caso 1: Orina con un resultado a cocaína alto. Esto supone un consumo muy reciente, quizás del día anterior. Si la determinación se repite a los 6 ó 7 días, el resultado - si no hay un consumo intermedio- debería ser negativo o cercano al corte de positividad establecido para la cocaína en inmunoensayos (300 ng/ml). Si a los 6 ó 7 días mantenemos los niveles altos, podemos concluir que ha habido un segundo consumo. La siguiente gráfica representa el típico ejemplo de consumidor habitual con un solo consumo. Se puede apreciar una lenta eliminación durante 7 días a partir de una dosis alta concent ion ng/ml cutoff días Criterios de prescripción e interpretación de resultados 67

80 Cocaína, caso 2 La siguiente gráfica representa dos consumos en la semana concent ion ng/ml cutoff 300 Caso Por dosis baja o consumo puntual. días concent ion ng/ml cutoff días En cualquiera de los dos casos antes expuestos, dos análisis a la semana serían suficientes para el control de los pacientes. 68. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

81 Cannabis Si bien los efectos de la marihuana duran unas horas, los resultados de la detección en el análisis de orina permanecen positivos durante varios días después del consumo, incluso en consumidores ocasionales. En consumidores habituales, los resultados de los análisis pueden permanecer positivos más tiempo a medida que se va eliminando lentamente el Tetrahidrocannabinol (THC) de la grasa corporal. El tiempo que tarda en desaparecer es variable, dependiendo del porcentaje de THC y la frecuencia de su consumo. A mayor tiempo de consumo, mayor tiempo de detección. Hasta 80 días. Además, al inicio de la abstinencia o bien después de un ejercicio físico violento o periodo de estrés, se pueden eliminar cantidades mayores de cannabis en orina sin que haya habido consumo. Cuando se llega al final de la eliminación, se pueden detectar orinas alternativamente positivas y negativas, rondando el corte de positividad. Podemos alargar el periodo de detección variando el corte, así bajando el cutoff a 25 ng/ml nos reafirmamos en una abstinencia con oscilaciones de eliminación y no en nuevos consumos. > 100 ng/ml días o semanas concent ion ng/ml Neg Pos Pos cutoff 50 Neg días Criterios de prescripción e interpretación de resultados 69

82 Monitorización: La recomendación se guía por los resultados de la primera determinación, la información aportada por el paciente acerca de su patrón de consumo, y tipo de cannabis consumido. Primera determinación: Realizar sistemáticamente para confirmar el punto de partida en el tratamiento Determinaciones sucesivas: La pauta a seguir estará influenciada por la frecuencia de consumo declarada por el paciente. z Consumidores esporádicos o puntuales: Se recomienda realizar la segunda determinación a los 10 días y comprobar si el resultado es negativo o está próximo al corte de positividad. En el caso de ser positivo o estar próximo a los 90 ng/ml, realizar una tercera determinación a los 10 días de la segunda. > 100 ng/ml concent ion ng/ml cutoff días 70. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

83 Consumidores habituales: Se recomienda repetir la analítica (segunda determinación) a los 30 días. El valor de esta segunda determinación orientará la toma de decisiones: Valores por encima de los 100 ng/ml: se recomienda una tercera determinación al mes de la segunda determinación, y seguir pauta para consumidores esporádicos. Valores por debajo de 90 ng/ml solicitar a los 10 días una nueva determinación. El paciente que tras tres meses de seguimiento analítico mantiene niveles de detección superiores a los 100 ng/ml es probable que no haya interrumpido el consumo. > 100 ng/ml concent ion ng/ml cutoff días Criterios de prescripción e interpretación de resultados 71

84 Anfetaminas El amplio grupo de sustancias que componen los derivados de la estructura fenilisopropilamina se encuentra en un estado de continua renovación debido al auge del consumo y tráfico ilícito de drogas como el éxtasis (MDMA), MDA, STP, DOI, metanfetaminas, anfetaminas, etc... Con respecto a la eliminación de estas drogas, los factores a tener en cuenta según datos del Instituto Nacional de Toxicología son preferentemente: El porcentaje de riqueza en principio activo, siendo en las muestras analizadas muy variable: entre un 10 y un 80% de riqueza en muestras de polvo -anfetamina y MDMA-, o entre el 24 y el 90% en comprimidos -anfetamina, metanfetamina ymdma-. Dosis, el peso de los comprimidos varía desde los 175 mg hasta los 285 mg. Asimismo el patrón de consumo de estas sustancias se relaciona con ingestas de líquidos que favorece la eliminación. El metabolismo es hepático y la eliminación es urinaria, incrementándose ésta en función del ph de la orina de modo que la acidificación va a elevar la velocidad de eliminación hasta en un 80%. Monitorización: Debido a que son sustancias que se consumen en situaciones lúdicas, el requerimiento de la muestra no debe sobrepasar las 48 horas después de la sospecha de consumo. Al igual que en el caso de las anteriores sustancias, realizar una primera determinación: Si el resultado es positivo: ha habido consumo en las 48 horas anteriores a la determinación. Si el resultado es negativo: paciente abstinente Realizar una segunda determinación para pacientes con una primera determinación positiva: Si el resultado es positivo continúa el consumo. 72. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

85 Anfetaminas, gráfica concent ion ng/ml cutoff días Opiáceos, gráfica concent ion ng/ml cutoff 530 cutoff 10 &MAM días Criterios de prescripción e interpretación de resultados 73

86 Opiáceos La heroína (diacetilmorfina) se transforma en sangre e hígado en 6-monoacetilmorfina (6-MAM) y después en morfina. La 6-MAM se puede detectar en orina hasta horas después del consumo de heroína. La codeína (3-metoximorfina) se transforma a morfina en el hígado, lo que justifica la mayor parte de su actividad farmacológica. Los inmunoensayos para el grupo opiáceo (heroína, codeína y morfina) no distinguen entre sí estos compuestos, por lo que un resultado positivo no se sabe si es debido al consumo de heroína o de codeína. Para avanzar en la discriminación se puede recurrir a la detección de la 6-MAM para diferenciarlo Monitorización Primera determinación z Los opiáceos son detectables hasta cuatro días después del consumo, por lo que no interesa la prescripción de análisis con intervalos inferiores. z Cuando se obtiene un positivo salvo el caso de reactividad cruzada-, éste indica que ha habido una ingesta de opiáceo en los cuatro días anteriores. z Para aproximar el tipo de sustancia consumida solicitar la 6-MAM. Interpretación de resultados según valores de 6MAM Nos podemos encontrar con las siguientes situaciones: Opiáceos positivos con valor alto: 6-MAM positiva: consumo de heroína. 6-MAM negativa: posibilidad de que el resultado sea debido a codeína. Opiáceos positivos con valor medio: La 6-MAM probablemente será negativa 74. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

87 Metadona El tiempo de eliminación de metadona en orina depende tanto de la dosis que se administre y la frecuencia de uso, como de su interacción con otros medicamentos. Esta sustancia se elimina de forma exclusivamente hepática a través del citocromo p450 (CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C y CYP2D6). Por tanto, se puede incluso estimar hasta 5 días de eliminación después de la supresión del fármaco. El metabolito más importante de esta sustancia es la EDDP (2-etileno- 1,5 dimetil-3-3 difenilpirrolidina) el cual se convierte en testigo de la administración de la droga. La relación entre niveles de metadona y EDDP en orina pueden variar de 1:1 y 2:1. Existen pacientes que por el uso concomitante de otros fármacos pueden eliminar de forma rápida la metadona (caso del uso de retrovirales o de tuberculostáticos) o bien como consecuencia de factores genéticos. La ausencia de niveles de EDDP en la muestra nos indica que el paciente no ha ingerido el fármaco y, por tanto, existe un desvío fraudulento. En cualquier caso, si el paciente tiene prescrita metadona, la petición para la determinación de dicho fármaco solo es recomendable en el caso de sospecha de metabolización rápida o sospecha de acción fraudulenta, o bien si se quiere realizar el estudio del cumplimiento terapéutico del tratamiento. En tratamiento crónico, la metadona se fija ampliamente a los tejidos donde se acumula como reservorio y desde donde se redistribuye al plasma. Administrada vía oral, la duración de la acción es de 6 a 8 horas. Con dosis repetidas, ésta aumenta de 22 a 48 horas. Tiene una elevada unión a proteínas, %, lo que explica sus efectos acumulativos y su baja eliminación. Tiene una vida media plasmática de 13 a 47 horas y un promedio de 25 horas. Al suspender su administración, su presencia continúa durante algún Criterios de prescripción e interpretación de resultados 75

88 tiempo en la sangre debido a su liberación lenta desde los tejidos. Los tiempos de detección van a estar condicionados por la dosis de metadona y si el tratamiento es puntual (analgesia) o mantenimiento. Así mismo su velocidad de eliminación puede estar condicionada por la ingesta concomitante de otros fármacos que aceleren el metabolismo hepático (retrovirales, tuberculostáticos ). Se da un promedio entre 3 y 5 días. EDDP (Metabolito primario de la metadona): Utilidad z Pacientes típicos presentan una relación Metadona/EDDP en orina de 1:1 o 2:1! z Detección de metabolizadores rápidos Inducidos por fármacos Genéticos z Detección de desvío fraudulento de metadona!"#$%#&'($)*#+,#-./01+ #!!!!" '#!!!" '!!!!" &#!!!" &!!!!" %#!!!" %!!!!" $#!!!" $!!!!" #!!!"!" 2)%/3"+ *+,-./01+" " 899:" " $" &" #" (" )" $$" $&" 76. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

89 Benzodiacepinas Teniendo en cuenta la variación en el metabolismo de estos fármacos, la petición de benzodiacepinas solo debe realizarse al principio del tratamiento para comprobar el consumo o la abstinencia de estas sustancias, en sospecha de consumo sin prescripción y cuando se quiera corroborar la interrupción del consumo. En este caso, se debe hacer un cálculo aproximado del tiempo de eliminación según la benzodiacepina ingerida, realizar una analítica y en caso de positividad, esperar otros 15 días para poder sacar conclusiones fiables. En paciente para los que estos fármacos estén prescritos, la petición de benzodiacepinas no tiene ningún valor, ya que los inmunoensayos, como hemos repetido anteriormente, no distinguen entre estas sustancias ni tampoco se puede concluir por la cantidad detectada en orina la dosis de fármaco ingerido. Interpretación de resultados Cuando se utilizan inmunoensayos, sean éstos cualitativos o cuantitativos se establece un punto de corte de positividad, lo que se denomina cut-off, que es el valor que un laboratorio fija para separar las muestras positivas de las negativas, por lo tanto, todas las muestras que presenten un valor igual o superior al cut-off serán positivas y las que presenten valores inferiores serán negativas (droga no detectable). Este valor de corte va a depender de la sensibilidad del método analítico utilizado, así como de la precisión y especificidad del mismo. En general, se aceptan como puntos de corte para las distintas drogas los siguientes: Opiáceos: 300/2000 ng/ml. Cocaína: 150/300 ng/ml. Cannabis: 15/25/50 ng/ml. Anfetaminas/metanfetaminas: 300/500/1000 ng/ml. Benzodiacepinas: 200/300 ng/ml. Criterios de prescripción e interpretación de resultados 77

90 Metadona: 300 ng/ml. 6-monoacetilmorfina: 10 ng/ml. EDDP: 100 ng/ml. La interpretación de resultados debería contemplarse desde tres ángulos diferentes y, al mismo tiempo, complementarios: 1. Cadena de custodia y condiciones preanalíticas y analíticas de la muestra, es decir, si la muestra ha sido obtenida, etiquetada, conservada y transportada en condiciones adecuadas. Se debe conocer la metodología utilizada en el análisis con los datos de sensibilidad, especificidad, cut-off, reactividades cruzadas, etc. Y se deben comprobar las posibles adulteraciones y diluciones. 2. Farmacocinética de las diferentes drogas, tiempos de eliminación, tolerancias Situación orgánica del paciente, medicación, automedicación, comida, aspecto físico-psíquico en el momento de la recogida de la muestra y la recepción de los resultados. Resultado positivo Se acepta como positivo cualquier valor analítico por encima del valor de corte. Un resultado puede ser positivo por: Ingesta de drogas. Consumo pasivo ( cannabis). Reactividad cruzada (falso positivo), cuanto más alejado es el resultado del valor de corte, menos probable es la reactividad cruzada. Error de metodología. Resultado negativo Se acepta como negativo cualquier valor analítico por debajo del valor de corte. Un resultado puede ser negativo por: No hay ingesta de drogas. 78. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

91 La eliminación de las mismas. Estar el resultado por debajo del valor de corte, concentración muy baja. Adulteración de la muestra. Análisis incorrecto. Metodología insuficientemente sensible. Resultado falso positivo y falso negativo Los inmunoensayos se basan en reacciones entre un antígeno ( droga o metabolito) y anticuerpos específicos contra éste. La situación ideal sería que el anticuerpo empleado tuviera una especificidad del 100 % para la droga buscada. Lo cual no ocurre. Por tanto, este anticuerpo puede confundir un fármaco - o metabolito- del mismo presente en la orina con la droga a investigar, y dar una señal falsa de positividad. Los resultados falsos positivos o reactividades cruzadas son uno de los inconvenientes de los inmunoensayos. Las empresas suministradoras de reactivos para análisis de drogas de abuso, tienen a disposición de los usuarios un amplio estudio de reactividad cruzada con fármacos, pero obviamente no están testadas todos los fármacos del mercado, y además la reactividad cruzada puede deberse a los metabolitos de dichos fármacos o al conjunto de ellos. También puede haber resultados positivos por la ingesta de ciertos alimentos como semillas de amapolas. Los resultados falsos negativos dependen de la sensibilidad del método utilizado. Al trabajar con cortes de positividad, todo resultado inferior al valor de corte se debe considerar como no detectable, aunque exista la posibilidad de presencia de droga por debajo de este valor, se aconseja confirmar por cromatografía esta presencia. Resultados Cuantitativos La cuantificación de drogas en orina, en el mejor de los casos solo es útil para visualizar desintoxicaciones o bien para confirmar segundos consumos. Esto es aplicable a todas las drogas a excepción del cannabis y las benzodiacepinas. Criterios de prescripción e interpretación de resultados 79

92 Procedimientos antiadulteración Algunos consumidores de drogas tratan de evitar la detección adulterando su muestra para producir resultados falsos negativos durante el análisis inicial por inmunoensayos. Los métodos de adulteración incluyen: Dilución de la muestra. Sustitución con un líquido que no contiene droga. Adición de productos ( por ejemplo, vinagre, bicarbonato sódico, líquidos de la higiene doméstica, detergentes, etc.) Se han usado varios métodos para detectar la adulteración de la orina, que incluyen la medición de la temperatura, el ph, la densidad y la concentración de creatinina. Test de creatinina La creatinina es una sustancia procedente del metabolismo muscular que pasa a la orina para su normal eliminación. En ausencia de enfermedad renal, la velocidad del aclaramiento de la creatinina en una persona es relativamente constante, es decir, la cantidad de creatinina que se puede medir en orina es aproximadamente constante. La dilución de la orina con agua, u otras soluciones distintas de la orina, puede disminuir la concentración de creatinina y, por tanto, también disminuye en la misma proporción las sustancias disueltas en la muestra (proteínas, urea, ácido úrico, medicamentos, drogas... ) La prueba de creatinina está indicada para la determinación de creatinina en orina humana a fin de detectar la adulteración de la orina mediante su dilución o sustitución con soluciones distintas de la orina. Por lo general, un programa de análisis de orina para la detección de drogas incluye una recogida de muestras y una detección inicial con un inmunoanálisis. Orinas con creatininas inferiores a 20 mg/dl. se consideran adulteradas. La determinación de drogas de abuso en estas orinas da lugar a resultados que no pueden ser variados, ya que al ser negativos no se puede concluir si este resultado es verdadero o falso. 80. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

93 Test de adulteración o sample check Con respecto a la adición de productos a la orina, los reactivos con los que estamos trabajando son suministrados por Thermo Fisher y la metodología es CEDIA. Para esta metodología se han realizado estudios de los efectos de ciertos adulterantes añadidos a la orina con la finalidad de negativizar el resultado. El trabajo publicado por Alan H.B. Wu et al. en el Journal Forensic Sciences en 1994 ( CEDIA for screening drugs of abuse in urine and the effect of adulterants ) concluye que: z Hay una gran interferencia producida por la inclusión en la orina de glutaraldehído, detergentes y cantidades importantes de lejía, desatascadores de tuberías a base de mezcla de lejía con surfactantes, sosa cáustica y agua oxigenada. z No se observan apenas interferencias por la adición de zumo de limón y bajas concentraciones de lejía o desatascadores. z No observan ninguna interferencia por la adición de bicarbonato sódico, sal común o vinagre. El laboratorio realiza una comprobación previa de las características organolépticas de la muestra de orina antes de ser analizada. Toda presencia de colores, aspecto u olores no típicos de la muestra a analizar, conlleva retirada de la orina y análisis para descartar la posible adulteración. En el enzimoinmunoanálisis de CEDIA, la reacción se visualiza mediante la utilización de una enzima. En el caso de que esta proteína se estropee, debido a que en la orina hay algún componente añadido ( lejía, vino, zumos, detergentes... ) que anule la actividad de esta enzima, se obtendrían resultados falsos negativos. El test de adulteración de CEDIA, mide la actividad enzimática, es decir, nos dice si esta proteína está trabajando con un buen porcentaje de rendimiento.los valores superiores al 75 % de actividad, nos indican que la reacción se está produciendo sin ninguna interferencia, pudiendo dar como válido el resultado analítico. En el caso de que esta actividad enzimática disminuya por debajo de este valor, podemos sospechar que la orina está adulterada. Criterios de prescripción e interpretación de resultados 81

94 Contra-análisis 10 Este procedimiento presenta una serie de requerimientos que son imposibles de cumplir en los centros de tratamiento, pero aún cuando no fuese así, habría que plantearse que en los procesos crónicos como el Trastorno por Uso de Sustancias no se puede considerar como imprescindible su realización. La fiabilidad del resultado es buena, si se cumplen los postulados de la cadena de custodia está garantizada. Que se plantee el procedimiento de contra-análisis en las guías internacionales, a partir del axioma de que la realidad del laboratorio no es infalible, no significa que su existencia sea indispensable en el proceso de tratamiento de las drogodependencias. Qué se puede hacer en el caso de que un paciente no acepte un resultado positivo de un consumo? Si se ha llevado a cabo el procedimiento de custodia de forma adecuada se ha de informar al paciente de la validez del resultado y emplazarle para nuevos controles. No olvidemos que criterios de dependencia son la tolerancia, la necesidad de incrementar la dosis, la dificultad para controlar el craving con la consecuente persistencia del consumo 82. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

95 Qué es un contraanálisis? Es el resultado de una segunda determinación analítica sobre una muestra ya analizada por un laboratorio y sobre cuyo resultado un paciente manifiesta disconformidad. El contra-análisis exige que la muestra que se vuelve a analizar sea la misma. Luego no es, ni puede ser nunca, una decisión a posteriori. Si el paciente no acepta un positivo y pide un contra-análisis que no se ha previsto previamente, la muestra tendrá que ser distinta, y nunca será un contra-análisis sino una nueva determinación. La investigación de una posible reactividad cruzada (ingesta de medicamentos que alteren el resultado) nunca debería ser posterior a la determinación analítica. Es más, en el caso de que de la entrevista clínica con el paciente, se dedujera posible reactividad cruzada debería ponderarse la pertinencia de la prescripción de control. Cuando un resultado de un control se aleja de los valores del corte de positividad para esa sustancia, la conjetura más probable es que no existe reactividad cruzada, y que el valor se debe a un consumo. Procedimiento de contra-análisis El contra-análisis presenta unos puntos críticos que deben estar formalmente establecidos y, por tanto, son previos a su realización: Cómo organizar la obtención de la muestra, custodia y condiciones de almacenamiento del resto de la muestra salvaguardada para su análisis posterior en caso de necesidad. Es necesario que la muestra de orina se divida, en presencia del paciente, en dos partes iguales, que se etiquetan según el procedimiento acordado, congelando la porción del posible contraanálisis. Esta segunda porción (muestra) estará codificada y etiquetada de suerte tal que garantice su precinto. En qué plazo se debe instar al contra-análisis y por quién. Contra-análisis 83

96 El interesado (paciente) será la persona que puede solicitar el contra-análisis. El periodo durante el cual se puede solicitar la determinación no podrá exceder nunca del tiempo de validez de la muestra (pues no se garantizaría su estabilidad y haría dudar del resultado). Quién realizará la segunda determinación? Existen dos planteamientos posibles: Enviar la muestra a otro laboratorio Solicitar que el análisis sea realizado por otro profesional del centro En caso de discrepancia de resultados cómo se dirimirán las diferencias? 84. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

97 Contra-análisis 85

98 Cuantificación del número de determinaciones 11 Cuando nos planteamos cuál es el número ideal de controles que debería realizar un paciente a lo largo del tratamiento, como ya se ha comentado en el documento que se ha elaborado, junto al criterio del clínico y los objetivos propuestos en el tratamiento, hay aspectos esenciales a tener en cuenta. z Qué drogas consume, puesto que cada una de ellas es objeto de seguimiento diferente y de análisis. Un consumidor de THC está controlado analíticamente con un estudio mensual mientras que un consumidor de cocaína que deje el consumo presentará orinas limpias en el plazo de 10 días aproximadamente. 86. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

99 z z z Para qué acude al tratamiento, respecto de esa sustancia en concreto: Es para él una sustancia problema? Si no lo es, difícilmente se comprometerá con la abstinencia. Pretende el control del consumo, su abandono, o ninguna de las dos cosas? Y cuenta con apoyo para ello? Las personas necesitan al inicio de tratamiento implementar medidas que le alejen de los ambientes de tráfico y/o consumo, que les restrinjan los recursos para acceder al consumo, pues la variable de compulsividad forma parte del problema. Existen tratamientos prescritos benzodiacepinas y opiáceos agonistas - cuya monitorización desde el punto de vista del consumo y no de seguimiento del tratamiento no es razonable si están pautados previamente, pues proporcionarían resultados positivos que no darían ninguna información útil en el seguimiento del paciente. Para el grupo de pacientes que solicita tratamiento para la reducción del consumo y del riesgo, como se ha expuesto, la detección mediante inmunoensayo no permite concluir cuánto menos ha consumido (habría que emplear técnicas más sofisticadas y costosas), no siendo pertinente el seguimiento toxicológico de drogas en la orina. Ello no obsta para que sea recomendable a todo paciente que es admitido a tratamiento la realización de un barrido inicial e identificar el punto de partida cuando el paciente accede al mismo. Un paciente que acude a tratamiento con la idea de reducir el consumo puede, y de hecho con frecuencia sucede, aumentar su motivación para el cambio y comprometerse posteriormente al abandono de aquel. Momento en el que sí será pertinente la monitorización de la abstinencia siendo de aplicación, entonces, los criterios de seguimiento y prescripción. Discriminar al paciente que se compromete con la abstinencia del que no, es una tarea esencial del clínico, pues ambos objetivos del paciente, que son legítimos, orientan la intervención profesional y justifican la asignación de recursos. Cuantificación del número de determinaciones 87

100 Pacientes que manifiestan compromiso con la abstinencia Las necesidades de seguimiento varían a lo largo del tratamiento. Admisión al tratamiento: número de determinaciones que es conveniente realizar al inicio para concluir la situación de abstinencia de un paciente que demanda tratamiento para abandono del consumo. Esto es, conocer el alcance del consumo y objetivar la negativización del mismo (es lo que permite concluir abstinencia). Cómo hemos comentado, la farmacocinética de las drogas nos lleva a tener que realizar diferentes analíticas para concluir la abstinencia. Para la cuantificación del número de determinaciones se contabilizará: z Un barrido inicial que supone la solicitud en la muestra de 5 determinaciones: opiáceos, cocaína, THC, BZD y anfetaminas. Consideramos para cuantificar el total que por término medio el número de determinaciones positivas es con mayor frecuencia de 2 sustancias y algunas veces de 3. z El estudio proseguiría para cada una de las sustancias que dé positivo en el barrido inicial, hasta obtener una orina limpia, es decir, un resultado negativo. Sabemos que por más controles que se realicen no habrá más negativos. Luego cuántos análisis será necesario realizar para verificar el compromiso con la abstinencia? En este documento se ha reiterado que cada droga necesita un número de monitorizaciones diferente después de un primer positivo y que a continuación se recogen: Estudio cocaína opiáceos THC BZD anfetaminas negativización consumo esporádico habitual determinaciones Debiendo mantener entre las diferentes determinaciones, según sustancia, el tiempo específico que ya se ha comentado. 88. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

101 Por tanto, consideraremos por término medio que el estudio de un paciente admitido a tratamiento para la abstinencia en el consumo requiere: 5 determinaciones en un barrido inicial, hasta un máximo de 11 dependiendo de la droga investigada y para las que declarase compromiso de abstinencia. Prácticamente este estudio abarca los primeros 10 o 15 días de tratamiento. La sensación de control que percibe el paciente existe cuando es citado para un control toxicológico de forma aleatoria. No siendo siempre necesario tomar una muestra de orina. La entrevista con un profesional o la participación en un grupo de pares acerca de las dificultades para el control del consumo, las ganas de consumir, las situaciones que aumentan el craving, los recursos ensayados, etc es un test en sí mismo. Entrevistar a un paciente sobre un aspecto concreto es hacer un seguimiento del mismo. Luego el seguimiento no es sólo por resultado analítico sino por la asistencia al centro, la participación en actividades y/o la entrevista con el profesional. El seguimiento en el primer mes de un paciente en quien se detecta la dependencia a 2 ó 3 sustancias y se compromete en su abstinencia supone, según esta propuesta, la realización de 12 determinaciones por paciente. Cómo podríamos hacer el seguimiento en los sucesivos meses? Segundo y tercer mes de tratamiento: Los pacientes que acuden al centro y se integran en un grupo terapéutico o centro de día, habitualmente entre el segundo y tercer mes, se estabilizan. Sobre todo, si disponen de acompañamiento terapéutico a la salida del centro. Esto sucede cuando el paciente está ingresado en un piso o la familia se responsabiliza de ello. z Citar semanalmente al paciente para un control toxicológico aunque no se haga recogida de orina. La entrevista, además, permite conocer al paciente. Cuantificación del número de determinaciones 89

102 z Valorar cada 15 días la necesidad de realizar una analítica - según la entrevista clínica-, el feedback de grupo o la información de acompañamiento terapéutico supondrá unas 3 determinaciones al mes. En el caso de consumidores de cocaína, tener en cuenta que el síndrome de abstinencia se prolonga por más tiempo (se han referido incluso 3 meses). z Cómo determinar los días de control? Según los indicadores de diagnóstico y seguimiento del tratamiento: cómo es o era su patrón de consumo? Con quién consumía? Qué exposiciones a riesgo ha tenido durante el periodo entre analíticas? Qué papel cumplía la droga y en que situaciones similares ha estado? Cómo resuelve o ha resuelto esas situaciones problema? Etcétera Si la persona se encuentra en un dispositivo residencial y existe control sobre otros aspectos salidas, dinero o gestión del tiempoestos indicadores pueden contribuir a seleccionar cuándo realizar la determinación. Si es que se considera pertinente. Si pensamos que el número medio de sustancias de las que depende un paciente es de 2 o 3, significa que serán de 4 a 6 las determinaciones analíticas por paciente y mes. En total, cabe prever durante el segundo y tercer mes un total de 8 a 10 analíticas más. A partir del cuarto mes de tratamiento Cabe pensar que un paciente después de tres meses de tratamiento ambulatorio que acude a un grupo y a las actividades de un centro, se ha estabilizado en la abstinencia y tiene confianza en el grupo. Y, por tanto, su comportamiento en el mismo permite advertir situaciones de consumo sin la necesidad de una conformidad analítica. Los controles de orina también podrían distanciarse. Durante estos meses, una determinación mensual por sustancia podría ser suficiente salvo en caso de sospecha. A partir del cuarto mes, y en caso de no dar el alta antes, estaríamos previendo un total de 8 a 10 muestras con un total de determinaciones más en un año de tratamiento. 90. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

103 Teniendo en cuenta las posibles violaciones del pacto de abstinencia, la necesidad de al menos dos analíticas más para objetivar el cese del consumo tras cada violación y una estimación como habitual de un total de 2 episodios, serían necesarias de 4 a 6 determinaciones más. En total podríamos prever un total de 37 a 45 determinaciones por paciente. Estas determinaciones pueden reducirse considerablemente si la adherencia y el cumplimiento terapéutico de las diferentes prescripciones es alta. Paciente solicita tratamiento de abandono del consumo primer mes 2º y 3er mes 4º mes en adelante controles extra por violación al pacto de abstinencia TOTAL admisión negativización consumo muestras orina determinaciones Situaciones especiales de monitorización: z Monitorización del cumplimiento terapéutico de los pacientes en tratamiento con agonistas opiáceos y el privilegio Take Home. Si la toma no es presencial y no tiene supervisión en un recurso residencial, conviene además de realizar una monitorización del opiáceo estimado pertinente, solicitar de forma aleatoria una determinación de su agonista en orina. Esta determinación se puede ver complementada con otras medidas como solicitar al paciente que tome la metadona delante del clínico cuando acude a la recogida de muestras (tratamiento directamente observado). z Diagnóstico diferencial de patología dual. Sólo puede establecerse con rigor si se asegura la abstinencia. En este caso, además de garantizar un acompañamiento terapéutico, convendría pautar durante el mes de estudio los controles que garanticen la ausencia del consumo con el fin de clarificar la sintomatología clínica. Cuantificación del número de determinaciones 91

104 z Ello obliga a realizar controles que tengan en cuenta los tiempos de eliminación de cada droga para, en el caso de existir consumo, detectarlo y valorar su sintomatología clínica. Opiáceos: cada 3 días Cocaína: cada 4 días THC: cada 10 días después de la negativización. En vez de repetir una vez al mes, y ya que el reservorio estaría agotado, la determinación cada 10 días detectaría un consumo pequeño o de baja concetración en THC (caladas, marihuana o polen). BZD: cada 7 días por término medio Cuándo pasaremos a un paciente que no tiene seguimiento de abstinencia a la monitorización de la misma? : De inicio, tenemos que contar con el compromiso del paciente con el tratamiento, y dentro de ese acuerdo global para el mantenimiento de la abstinencia, se puede decidir el paso a una fase de tratamiento de mayor exigencia cuando hayamos obtenido al menos 2 orinas limpias. En ese caso, podríamos plantearnos un seguimiento más riguroso. Salvo que sea necesario el control de otras patologías concomitantes que requieran mayor fiabilidad de resultados. 92. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

105 Cuantificación del número de determinaciones 93

106 Conclusiones 12 Llegados a este punto, podríamos sacar algunas conclusiones de la lectura de esta guía, como recomendaciones generales, en tres de los puntos fundamentales del proceso analítico: z La prescripción del análisis de sustancias. z La analítica propiamente dicha. z Los intervalos de frecuencia de petición de dichas analíticas como exponemos a continuación. 94. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

107 Con respecto a la prescripción: La prescripción de un control toxicológico de orina debe estar realizada siempre: z Por sanitarios facultativos. z De forma individualizada, teniendo en cuenta no sólo las variables dependientes del consumo, sino también las relacionadas con el tratamiento y con la disponibilidad del propio paciente. z De forma justificada, con el fin de determinar de manera diagnóstica el consumo reciente de sustancias (búsqueda del positivo) o como indicador de abstinencia (búsqueda del negativo). Son imprescindibles para disponer de una medida objetiva del estado de intoxicación o de abstinencia del paciente, y por tanto, pueden considerarse útiles en la evaluación de la efectividad del proceso terapéutico de un paciente y por consiguiente facilitar la toma de decisiones en el mismo. z Como una prueba más dentro del plan terapéutico de un paciente, nunca debería ser utilizada como un elemento sancionador en sí mismo. Con respecto a la detección de sustancias: z Ante un resultado positivo a una sustancia solo podremos decir que en ausencia de reactividad cruzada ha habido consumo de la misma en un espacio de tiempo que marca la farmacocinética de la droga, pero no qué cantidad de sustancia se ha consumido. z En caso de cannabis solo podremos decir que hay consumo de la sustancia pero no en qué cantidad y frecuencia se produce ni cuánto tiempo ha pasado desde el último consumo. z Asimismo, con benzodiacepinas y metadona, la cantidad en orina de los metabolitos no es equivalente a la cantidad de sustancia ingerida. z Los inmunoensayos para detectar benzodiacepinas no distinguen entre las diversas variedades de estos fármacos, ya que van dirigidos al grupo químico benzodiacepínico, por tanto no se puede distinguir si el paciente está tomando uno o más tipos de benzodiacepinas. Conclusiones 95

108 Con respecto a las frecuencias de petición analítica: z z z z z z Paciente de nuevo ingreso: se solicita determinación de todo el panel de sustancias disponibles (barrido completo) para poder caracterizar los consumos del paciente. Peticiones sucesivas: dependiendo de la sustancia o sustancias que resulten positivas en el análisis preliminar, se solicitarán nuevas peticiones de acuerdo con la farmacocinética y tiempos de detección de las distintas drogas. No se realizarán peticiones de sustancias que el paciente esté tomando por prescripción (metadona, benzodiacepinas) salvo en las excepciones expuestas en el correspondiente capítulo. Las pautas de realización de los controles deben revisarse de igual manera que se van revisando los otros componentes del plan terapéutico del paciente. En los casos en los que se ha conseguido una situación de estabilidad clínica con una evolución favorable en la abstinencia, es conveniente huir de la realización de controles toxicológicos periódicos rutinarios, disminuir la frecuencia de realización en función del avance terapéutico, o bien establecer un ritmo aleatorio. En los casos en los que la evolución es más lenta, en los que se van desarrollando las estrategias de disminución de daños, y el paciente no se encuentra en condiciones de conseguir una abstinencia estable, no parece muy favorable la repetición de controles positivos; se intentará valorar de la forma más pertinente la consecución del resultado negativo, pero no se monitorizará de forma intensiva al paciente hasta que éste no se encuentre preparado para afrontar dicha abstinencia. La realización de los controles se pactará con el propio interesado, ofertando el avance en las mejoras del tratamiento. 96. controles toxicológicos: recomendaciones de uso

109 Conclusiones 97