Tratamiento con radiocirugía estereotáxica del glioma cerebral primario de alto grado

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1 Tratamiento con radiocirugía estereotáxica del glioma cerebral primario de alto grado D. Ortiz de Urbina; M. Santos; J. Samblás; J.M. Delgado; J.C. Bustos; J.A. Gutiérrez-Díaz; 1. García-Berrocal; S. Rodríguez; M.e. Rubio; G. Donckaster; E Sansivirini y EA. Calvo. Sanatorio San Francisco de Asís. Madrid. Resumen Objetivo: Analizar en un estudio fase II el control local, tiempo a progresión y supervivencia (SPV) de pacientes con glioma cerebral primario de alto grado tratados con radiocirugía estereotáxica (RC), como tratamiento de intensificación local. Material y métodos: Dieciocho pacientes, 8 astrocitomas anaplásicos y 10 glioblastomas multiformes de diámetro máximo menor o igual a 5 cm, han sido tratados con RC, administrándose una dosis margen que incluye el volumen tumoral de Gy (mediana: 15 Gy), alcanzando una dosis máxima intratumoral de Gy (mediana 17 Gy). Catorce pacientes (78%) recibieron radioterapia externa fraccionada (mediana de dosis: 60 Gy). Resultados: La mediana de SPV ha sido 11.5 meses y la SPV actuarial a 1 y 2 años de 42.5% y 10.6% respectivamente. Diez de 18 pacientes (55%) presentaron progresión tumoral con una mediana de tiempo a progresión de 10 meses (límites: 1-14 meses). Sólo 1 paciente (5.5 %) desarrolló toxicidad severa. Conclusiones: La RC es una atractiva modalidad de tratamiento de intensificación local en glioma maligno cerebral de tamaño menor o igual a 5 cm, tolerable y factible. PALABRAS CLAVE: Radiocirugía estereotáxica. Glioma cerebral de alto grado. Stereotactic radiosurgery in primary high grade malignat glioma Summary Objective: To analyze in a phase II clinical trial the local control, time to progression and survival of pa- 1999; 10: tients with primary malignant glioma treated with stereotactic radiosurgery (SRS) as a treatment boost. Methods and material: A total of 18 patients, with anaplastic astrocytomas (8 cases) and glioblastoma multiformes (10 cases) (maximum diameter= 5 cm) have been treated with SRS, receiving a single marginal tumor dose of Gy (median: 15 Gy), at 90% isodose line, and achieving a maximun tumor dose of Gy (median: 17 Gy). Fourteen patients (78%) were treated with external beam radiotherapy (median dose: 60 Gy). Results: The median survival time was 11.5 months, and the 1 -and 2- year actuarial survival were 42.5% and 10.6% respectively. Ten out of 18 patients (55%) had tumor progression and the median time to tumor progression was 10 months (range: 1-14 months). One patient (5.5%) developed severe toxicity. Conclusion: SRS is an attractive, feasible and tolerable treatment modality for local intensification in malignant glioma, lesser o equal than 5 cm in size. KEY WüRDS: Stereotactic Radiosurgety.High grade glioma. Introducción El glioma cerebral de alto grado se caracteriza por ser un tumor infiltrante, de rápido crecimiento, muy agresivo localmente, en la mayoría de las ocasiones unicéntrico y raramente metastatizante. Su patrón de recidiva, a pesar de tratamientos agresivos que combinan cirugía y radioterapia, es fundamentalmente local, coincidiendo con la localización inicial o los inmediatos 2-3 cm de tejido cerebral adyacente 24 siendo la causa directa de la muerte del paciente y provocando supervivencias a largo plazo anecdóticas 1o 16 La radioterapia es el tratamiento adyuvante convencional post-resección quirúrgica del glioma malign0 24 Desde que en 1979, el Brain Tumor Cooperative Group (BTCG) demostró en un estudio randomizado la relación dosis-efecto entre la irradiación externa fraccionada y la supervivencia de pacientes con glioma

2 maligno D, diferentes grupos han intentado elevar la dosis total de radioterapia; sin embargo, dosis superiores a 60 Gy con técnicas convencionales, y en régimen fraccionado han provocado un incremento de la toxicidad inaceptable del tejido cerebral sin acompañarse de una mejoría del control tumoral o de una prolongación en la supervivencia de los pacientes '4. Por dichos motivos han sido incorporadas modalidades alternativas de tratamiento con radiación tales como la braquiterapia intersticiap, la radioterapia intraoperatoria con electrones acelerados 17, Y la radiocirugía estereotáxica 8 1 ' con el objeto de intensificar localmente la dosis y mejorar el control tumoral. La radiocirugía estereotáxica (RC) es una modalidad de tratamiento de alta precisión que consiste en la administración de una elevada dosis de irradiación en una única sesión, sobre una lesión tumoral cerebral bien delimitada y definida radiológicamente por tomografía axial computarizada (TAC) o Resonancia Magnética NucIear (RMN), de diámetro máximo igualo inferior a 5 cm, independientemente de su localización anatómica cerebral. Se trata de una técnica que proporciona un alto gradiente de dosis y que permite intensificar focalmente la dosis terapéutica en un área concreta de máxima densidad de células tumorales, protegiendo el tejido cerebral sano adyacente de una posible toxicidad por irradiación innecesaria. La radiocirugía ha sido introducida como tratamiento de sobreimpresión después de radioterapia externa adyuvante en glioma cerebral maligno basada en la observación de los resultados comunicados con braquiterapia intersticial utilizando isótopos de alta actividad específica. El propósito del artículo es analizar nuestra experiencia utilizando radiocirugía estereotáxica en el tratamiento de gliomas cerebrales malignos primarios incluyendo astrocitomas anaplásicos y glioblastomas multiformes, Material y métodos Dieciocho pacientes con gliomas de alto grado primarios, que incluyeron 8 anaplásicos y 10 glioblastomas multiformes, han sido tratados con radiocirugía estereotáxica en nuestra Unidad en el Hospital San Francisco de Asís de Madrid utilizando fotones de 6 megavoltios (MV) generados en un Acelerador Lineal de electrones (Philips SL-18) y un sistema de planificación tipo SRS-200 desarrollado en la Universidad de Florida. Los criterios de inclusión de pacientes en el estudio han exigido confirmación histológica de astrocitoma anaplásico (AA) o glioblastoma multiforme (GBM), no evidencia de enfermedad subependimaria y diámetro máximo igualo inferior a 5 cm No han sido excluidos pacientes por motivos de edad, estado general (índice de Karnofsky), multicentricidad O localización anatómica cerebral. Previo a la radiocirugía se practicaron historia clínica, exploración neurológica meticulosa y estudios diagnósticos radiológicos consistentes en tomografía axial computarizada (TAC) cerebral y/o resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral con contraste. Se han estudiado un total de 18 pacientes con gliomas malignos primarios con una mediana de edad de 48 años (límites: años), 11 varones y 7 mujeres, con un estado general aceptable, definido por una mediana de índice de Karnofsky de 70% (límites: %). Histológicamente,8 (44.5%) son astrocitomas anaplásicos y 10 (55.5%) glioblastomas multiformes. Diecisiete (94.5%) son de localización supratentorial y la mayoría unicéntricos (89%). Hemos considerado como volumen de referencia de 22.5 cc, el equivalente al volumen de una esfera de 3.5 cm de diámetro, aceptado como "standard" de indicación para tratamiento con radiocirugía estereotáxica. Diez gliomas primarios (55.5%) presentaron un volumen inferior o igual a 22.5 cc y 8 (45.5%) excedieron los 22.5 cc, oscilando entre 5.2 y 81.6 cc, con una mediana de 22.4 cc (Tabla 1). Protocolo de tratamiento Tumores localizados en áreas cerebrales accesibles fueron sometidos a resección quirúrgica con intención radical, definida por la extirpación macroscópicamente completa de la enfermedad tumoral. Si dicha cirugía no fue factible se practicó la máxima citorreducción tumoral posible. Posteriormente los pacientes recibieron tratamiento complementario con radioterapia externa fraccionada, con una unidad de megavoltage (Acelerador Lineal), RX de 6 MV, administrando una dosis total de 60 Gy, en 30 fracciones de 200 cgy/día, incluyendo en el campo de irradiación la totalidad del volumen tumoral definido en el estudio de TAC y/o RMN cerebral preoperatorio por el área de captación de contraste más el edema perilesional más 3-4 cm de tejido cerebral macroscópicamente normal. A las 2 semanas de finalizada la radioterapia externa, se practicó la Radiocirugía Estereotáxica, administrándose una alta dosis de irradiación (l0-20 Gy), en única sesión, a un volumen confinado a la enfermedad residual tumoral post-quirúrgica, o al área de máxima densidad celular tumoral en pacientes no operados sometidos únicamente a una biopsia diagnóstica, definidos con TAC y/o RMN cerebral por el área de captación de contraste. En gliomas sometidos a extirpación quirúrgica macroscópicamente completa, el volumen de tratamiento incluyó la totalidad de la cavidad residual post-quirúrgica con un margen de 3-4 mm. 351

3 N Pacientes TABLA 1 Características tumorales. Histología Astrocitoma Anaplásico Glioblastoma Multiforme Localización Supratentorial Infratentoria1 Volumen tumoral < 22.5 cc > 22.5 cc Tipo de tumor Unicéntrico Multicéntrico Características del tratamiento 18 8 (44.5%) 10 (55.5%) 17 (94.5%) 1 (5.5%) 10 (55.5%) 8 (45.5%) 24.4 cc cc Cirugía y radioterapia En 9 de los 18 pacientes incluidos se realizó una cirugía de máxima citorreducción tumoral, practicándose 7 resecciones subtotales (40%) y 2 totales (10%). En 9 (50%) pacientes únicamente se practicó una biopsia de confirmación diagnóstica histológica con objeto de evitar secuelas neurológicas severas relacionadas con la localización cerebral del tumor. Catorce de los 18 pacientes (78%) recibieron posteriormente radioterapia externa fraccionada adyuvante, administrándose una dosis total entre 30 y 66 Gy, con un fraccionamiento de cgy/día, siendo la mediana de dosis total de 60 Gy. Unicamente 3 de 18 pacientes (11%) recibieron quimioterapia sistémica (Tabla 2). Radiocirugía estereotáxica Los pacientes incluidos en el estudio fueron informados del tratamiento, incluyendo los riesgos, beneficios y potenciales complicaciones de la radiocirugía, y fue requisito imprescindible el consentimiento escrito firmado. El volumen diana del tratamiento con Radiocirugía Estereotáxica fue determinado de acuerdo a los estudios radiológicos de imagen con RMN y/o TAC cerebral con contraste. Se definió como dosis terapéutica (dosis margen) aquella que incluye la totalidad del volumen tumoral re (89%) 2 (11 %) N Pacientes Tipo cirugía Biopsia Subtotal Total TABLA 2 Características del tratamiento. Radioterapia externa Dosis total () Quimioterapia Tiempo arc () Re: radiocirugía estereotáxica (50%) 7 (40%) 2 (10%) 14/18 (78%) 60Gy Gy 3/18 (17%) 1-7 meses (4 meses) presentado por el área de máxima densidad celular que capta contraste en los estudios radiológicos, y caracterizado por la línea de isodosis que rodea la periferia del tumor, a la cual se prescribe la dosis. Con objeto de evitar inhomogenidades en la distribución de la dosis dentro del tumor, la dosis fue referida a la línea de isodosis más alta obtenida en el estudio de planificación y dosimetría clínica (Figura 1). El número de isocentros utilizados así como el número y tamaño de colimadores empleados dependieron del volumen, morfología, localización anatómica de la lesión tumoral, así como de la proximidad de estructuras neurológicas radiosensibles adyacentes. Se administraron dosis margen tumoral entre 10 y 20 Gy (mediana: 15 Gy) como dosis terapéutica, obteniéndose dosis máximas (D max) entre 12.5 y 40 Gy (mediana: 17 Gy) (Tabla 3). La línea de isodosis seleccionada con mayor frecuencia fue del 90%, y en 10 de los 18 pacientes (55.5%) se utilizó un solo isocentro. Debido al tamaño, morfología y localización cerebral del tumor, fueron necesarios dos y tres isocentros en 4 y 4 pacientes respectivamente. Análisis estadístico La supervivencia y el tiempo a progresión fue analizado de acuerdo al método actuarial de Kaplan-Meier 7 Se ha definido supervivencia el tiempo transcurrido desde el momento del diagnóstico histológico hasta el exitus del paciente o el último control. El tiempo a progresión tumoral ha considerado el período de tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la confirmación clínico-radiológica de la progresión tumoral.

4 Fig. 1.- Planificación de tratamiento con radiocirugía estereotáxica, mostrando la distribución dosimétrica en un paciente con glioma maligno cerebral. Se administró una dosis total de 14 Gy referida a la línea de isodosis del 90% que incluía todo el volumen tumoral. El protocolo de seguimiento de los pacientes ha consistido en anamnesis y exploración neurológica mensual y control radiológico con TAC o RMN cerebral con contraste cada 2 meses. Se practicó estudio de tomografía de emisión de positrones (PET) como alternativa diagnóstica incruenta en pacientes con sospecha de recidiva tumoral y/o radionecrosis, que rechazaron la cirugía o que presentaban alguna contraindicación quirúrgica por su estado general. Resultados Análisis del control tumoral y supervivencia Un total de 10 de 18 pacientes (55%) desarrollaron una progresión tumoral loco-regional: 3 de 8 (37.5%) con astrocitoma anaplásico y 7 de 10 (70%) con glioblastoma multiforme (Tabla 4). La mediana del tiempo a progresión de la enfermedad tumoral fue de 10 meses, oscilando entre 1 y 14 meses. La mediana de seguimiento de la serie ha sido de 7.5 meses. Considerando el análisis del estado actual de los pacientes, diez de 18 (55%) han fallecido por progresión tu- TABLA 3 Características de radiocirugía. Dosis Margen tumoral Dosis máxima tumoral Línea isodosis N Isocentros Uno Dos Tres 15 Gy Gy 17 Gy Gy 90% 50-90% 10 (55.5%) 4 (22%) 4 (22%) moral, y ocho pacientes (45%) están actualmente vivos, 2 sin evidencia de tumor (11 %) Y 6 con tumor controlado (34%). (Figura 2) La mediana de supervivencia para el grupo total de pacientes incluyendo astrocitomas anaplásicos y glioblastomas multiformes ha sido de 11.5 meses, (límites: 1 y meses) con supervivencia actuarial a 1 y 2 años del 42.5% y 10.6% respectivamente (Tabla 4). Considerando únicamente el grupo de astrocitomas anaplásicos, la mediana de supervivencia fue de 13 meses (límites: a meses) observando una supervivencia actuarial al año de 53.3% y a 2 años del 26.6%. El análisis de la supervivencia no excluye ningún paciente por muerte precoz secundaria a toxicidad o a enfermedades intercurrentes. Toxicidad Hemos distinguido toxicidad aguda o tardía en función del tiempo de aparición, antes o después de 3 meses, respectivamente y siempre que sean potencialmente atribuibies al tratamiento con radiocirugía estereotáxica. En 3 de 18 (16.5%) pacientes se objetivó edema sintomático en TAC y/o RMN cerebral, que requirió tratamiento con dosis altas de corticoides (toxicidad aguda). Un paciente (5.5%) desarrolló un empeoramiento neurológico, y el estudio diagnóstico de TAC y RMN cerebral con contraste practicado a los 10 meses evidenció edema con efecto de masa y cambios de imagen compatibles con radionecrosis. Dicho paciente, recibió una alta dosis margen de radiocirugía, 20 Gy, incluyendo un gran volumen tumoral, mayor de 22.5 cc (33.5 cc) después de una dosis total con radioterapia externa fraccionada de

5 TABLA 4 Resultados: Supervivencia y control tumoral. Control tumoral Progresión Tumoral Tiempo a progresión Supervivencia 1 año 2 años de seguimiento Gy. Dicho paciente requirió altas dosis de corticoides (dexametasona) siendo necesario mantener dicho tratamiento durante tres meses y persistiendo actualmente un déficit neurológico ligeramente mayor que el previo. Discusión 10/18 (55%) 10 meses 1-14 meses 11.5 meses 42.5% 10.6% meses 12 meses La eficacia de la cirugía y de la radioterapia en el control local de tumores cerebrales está limitada por el riesgo de secuelas neurológicas severas y no reversibles cuando se practican resecciones quirúrgicas agresivas o se administran dosis elevadas de irradiación 24. El análisis meticuloso del patrón de recidiva tumoral, en la mayoría de las ocasiones coincidiendo con su localización original, sugiere que el sitio de recurrencia es función del número de células clonogénicas tumorales presentes y que se dividen activamente. A pesar de cirugías satisfactorias, que implican máxima citorreducción y resección macroscópicamente completa de la tumoración, la radioterapia ~xterna fraccionada no consigue erradicar completamente la enfermedad residual tumoral post-quirúrgica. El glioma cerebral está considerado como un tumor "radiorresistente" cuando se compara con el resto de tumores sólidos, tal y como se evidencia en las curvas de supervivencia celular y en la práctica clínica. Diferentes mecanismos han sido implicados en dicha radiorresistencia, relacionados con la radiosensibilidad intrínseca de la célula tumoral clonogénica y del tamaño del compartimento de células clonogénicas, con la cinética celular (rápido "turn over"), con la capacidad de reparación del daño subletal o potencialmente letal post-irradiación o con el nivel de hipoxia intratumorai 6 9,22. Modalidades terapéuticas de irradiación basadas en 354 técnicas estereotáxicas han sido incorporadas eilja sobreimpresión después de dosis radicales con radioterapia externa (60 Gy) con objeto de intensificar la dosis total en áreas de mayor densidad de células tumorales protegiendo el tejido cerebral normal inmediatamente adyacente de una potencial toxicidad5,1i,17. En 1994, el Brain Tumor Cooperative Group (BTCG 87 01) publica los resultados a propósito de un estudio prospectivo aleatorizado, que incluye 256 pacientes con glioma maligno (87% glioblastomas multiformes) tratados con radioterapia externa (60.2 Gy) y BCNU, y observó que el grupo de pacientes que fueron tratados con una sobreimpresión con braquiterapia intersticial (60 Gy) presentaba una supervivencia de 16 meses, significativamente superior (p=0.02) a la supervivencia de 13 meses del grupo no tratado con braquiterapia, sin apreciar un aumento significativo de la toxicidad en términos de reoperación (50% versus 42% respectivamente)4. La confirmación de dichos resultados llevó a considerar la posibilidad de introducir la radiocirugía como modalidad de intensificación de dosis focalmente en el glioma maligno, justificando el interés en la similar distribución de dosis con braquiterapia y con radiocirugía. Los primeros resultados comunicados con radiocirugía estereotáxica en glioma cerebral maligno primario en estudios piloto desarrollados en la Universidad de Wisconsin'5 y en Joint Center fot Radiation Therapy (JCRT) en Boston" reproducen resultados en términos de supervivencia ootenidos con braquiterapia intersticial con una menor incidencia de reintervenciones quirúrgicas por radionecrosis sintomática y/o tumor recurrente (10-38%). Por dicho motivo, la radiocirugía estereotáxica fue considerada en principio en el tratamiento de tumores localizados en áreas no implantables (estructuras profundas de la sustancia gris, tronco cerebral, zonas elocuentes del córtex), y como alternativa en pacientes de alto riesgo quirúrgico o que rehusan la cirugía. En 1995, Loeffler y cols. 13 publican los resultados de una serie del JCRT, a propósito de 69 pacientes con glioblastoma multiforme, incluyendo pacientes con índice de Karnofsky > 70%, diámetro tumoral < 4 cm y unicéntricos, excluyendo tumores de tronco cerebral o localizados a menos de 0.5 cm del quiasma óptico. El protocolo de tratamiento consistió en cirugía, radioterapia externa fraccionada (59.4 Gy/33 fracciones) y radiocirugía estereotáxica (mediana: 12 Gy, límites: 8-20 Gy). La mediana de supervivencia de la serie es de 19.7 meses (límites: meses) con una tasa de reintervenciones quirúrgicas del 38%, identificando como factores predictivos de supervivencia en el análisis multivariante la edad y la dosis de irradiación. En la Universidad de Wisconsin (UW) treinta y un pacientes con glioblastoma multiforme son sometidos a un

6 Fig. 2.- Paciente con 37 años, diagnosticado de astrocitoma anaplásico parietal izquierdo, no resecado, antes del tratamiento con radiocirugía estereotáxica (2a) y 10 meses después del tratamiento con radiocirugía estereotáxica. Se administró una dosis marginal tumoral de 15 Gya la isodosis del 90%, Dmáx 16.6 Gy, observándose respuesta completa de la tumoración (2b). programa de tratamiento consistente en cirugía, radioterapia externa (54 Gy/33 fracciones) y radiocirugía (mediana 12 Gy)l5. La mediana de supervivencia de la serie es de 11 meses, con supervivencia a un año y 2 años del 38% y 28% respectivamente. El análisis del fallo loco-regional, evidencia que 26 de 31 (84%) pacientes desarrollan una recidiva local, aunque ninguna en el volumen de radioci c rugía y el 79% recidivan marginalmente al volumen de radiocirugía (a menos de 2 cm), refiriendo una tasa de reoperaciones del 32%. La justificación de los resultados desfavorables en comparación con la serie de JCRT puede ser explicada por unos criterios de inclusión de pacientes menos restrictivos y más desfavorables, considerando que el 61 % de los pacientes con glioma maligno observados son incluidos, independientemente de su estado general o del volumen tumoral. La experiencia de la Universidad de Florida (UF), a propósito de 11 pacientes con glioblastoma multiforme (6 pacientes) y astrocitoma anaplásico (5 pacientes) con cirugía, radioterapia externa, 60 Gy en régimen de hiperfraccionamiento 1.5 Gy/2 veces al día, y radiocirugía estereotáxica (mediana: 12.5 Gy) comunica una mediana de supervivencia de 16.8 meses y una supervivencia a 25 meses del 12%, observando 100% de recidivas loco-regionales al año l Recientemente, la Universidad de Arizona 3 ha comunicado los resultados de 30 pacientes (l9 glioblastomas multiformes y 11 astrocitomas anaplásicos) tratados con cirugía, radioterapia externa (59.4 Gy/33 fracciones) y radiocirugía (lo Gy), objetivando una mediana de supervivencia de 13.9 meses y una supervivencia a 1 año y 2 años de 57% y 25% respectivamente, refiriendo un 33% de reoperaciones. Nuestra experiencia, reproduce los resultados comunicados en las series previas, observando una mediana de supervivencia en el grupo total de pacientes con glioma maligno cerebral primario de 11.5 meses, y una supervivencia al año de 42.5% y a 2 años de 10.6%. Si tenemos en cuenta el grupo de astrocitomas anaplásicos primarios, la mediana de supervivencia es de 13 meses y la supervivencia al año y a 2 años de153.3% y de 26.6% respectivamente. Es importante hacer la consideración que en el análisis de la presente serie, ningún paciente tratado con radiocirugía ha sido excluido del estudio por presentar factores pronósticos desfavorables que pudieran condicionar los resultados definitivos, y que estuvieran relacionados con el pa- 355

7 ciente (estado general) o con el tumor (tamaño, localización, multicentricidad). Nuestra serie ha incluido pacientes con gliomas malignos de diámetro máximo menor o igual a 5 cm, a diferencia de los estudios clínicos previamente mencionados, más conservadores en los criterios de.. inclusión en lo que se refiere al tamaño tumoral (menor o igual a 3-4 cm), y, si bien, el tamaño de la muestra es pequeño, no hemos observado a priori diferencias apreciables en toxicidad o en control tumoral. Actualmente son objeto de debate diversas cuestiones, fundamentalmente derivadas de la propia justificación de los resultados obtenidos con radiocirugía por una implícita relación de un grupo favorable de pacientes con mejor pronóstico. Curran y cols. 2 demostraron que únicamente el 12% de 746 pacientes incluidos en un estudio conducido por el RTOG cumplían criterios aceptados para radiocirugía (índice Karnofsky > 60%, diámetro < 4 cm, no diseminación ependimaria o subependimaria, no adyacente a tronco cerebral o quiama óptico); la mediana de supervivencia de dichos pacientes era superior al grupo que no reunía criterios para radiocirugía (12.5 versus 10.5 meses). Sin embargo, llama la atención que la supervivencia de dicho grupo (sin radiocirugía) comparada con la supervivencia obtenida en el grupo de pacientes tratados en JCRT con radiocirugía existía una desventaja en la supervivencia de 7 meses en pacientes con glioblastoma multiforme, e idénticos factores pronóstico. Asimismo, con objeto de evaluar la eficacia de la radiocirugía en el tratamiento inicial del glioma maligno en combinación con radioterapia externa fraccionada, un total de 115 pacientes de tres instituciones (JCRT, UW, UF) tratados con radiocirugía y estratificados en grupos pronóstico de acuerdo a la clasificación de la RTOG fueron comparados con el grupo control de RTOG (1.578 pacientes) y comunicaron que el grupo tratado con radiocirugía presentaba una mejoría estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia y en la supervivencia a 2 años (p=o.ool). Dicha diferencia en la supervivencia, era observada en todos y cada uno de los seis grupos pronóstico considerados, y especialmente fue significativa en los grupos de peor pronóstico 18. Otra cuestión debatida está relacionada con la dosis óptima máxima tolerable de radiocirugía susceptible de ser administrada sin riesgos de toxicidad inaceptables. El RTOG dirige un estudio cooperativo, multiinstitucional de escalada de dosis de radiocirugía en tumores recidivados a radioterapia previa incluyendo tumores primarios (n=38) y metástasis (n=64), asumiendo como inaceptable la neurotoxicidad grado III o superior de acuerdo a la clasificación RTOG(20). Dependiendo del tamaño tumoral, lesiones de menos de 20 mm, de mm y de mm recibieron 21 Gy, 18 Gy Y 15 Gy respectiva- 356 mente, observando globalmente un 6% de radionecrosis, e identificando como factores predictivos de radionecrosis el volumen tumoral (> 8200 mm3) y el cociente dosis máxima/dosis prescripción (mayor de 2). Conclusiones Los resultados publicados incorporando la radiocirugía estereotáxica en el manejo de gliomas cerebrales malignos primarios son alentadores y han sido reproducidos en diferentes instituciones. En el momento actual, el RTOG (RTOG 93.05) está desarrollando un estudio fase 111, con objeto de evaluar la eficacia de la radiocirugía como tratamiento de sobreimpresión en el manejo del glioma maligno cerebral primario. En nuestra experiencia, si bien el tamaño de nuestra serie es pequeño, a priori pacientes con gliomas malignos de hasta 5 cm de diámetro máximo son susceptibles de ser tratrados con radiocirugía estereotáxica. Bibliografía -1. Buatti, J.M., Friedman, W.A., Bova, FJ., Mendenhall, W.M. Linac radiotherapy radiosurgery for high grade gliomas: The University offlorida experience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 32: Curran, W.J., Scott, Ch.B., Weinstein, A.S., et al. Survival comparison of radiosurgery -eligible and -ineligible malignant glioma patients treated with hyperfractionated radiation therapy and carmustine. A report of Radiation Therapy Oncology Group J. Clin. Oncol. 1993; 11: Gannett, D., Baldassarre, S., Lulu, B., Adair, T., Verdi, Ch., Hamilton, A. 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