NUEVAS PERSPECTIVAS DE LA RADIOTERAPIA EN LOS TUMORES DEL S.N.C.

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1 NUEVAS PERSPECTIVAS DE LA RADIOTERAPIA EN LOS TUMORES DEL S.N.C. Dr. Santiago Ripol Girona Académico Correspondiente de la Reial Academia de Medicina de Profesor Asociado de la Fac. de Med. de la Universitat Autonoma. Barcelona Los tumores malignos del encéfalo plantean una problemática que va más allá de la clínica y la terapéutica, puesto que incide gravemente en el entorno familiar, profesional y social. Por la trascendencia del problema, todos los esfuerzos y ensayos dirigidos a controlar los tumores encefálicos más malignos y resistentes siguen estando plenamente justificados aunque, afortunadamente, su porcentaje de incidencia en el conjunto de todas las afecciones neuplásicas no sea muy alto. Una primera visión diagnóstica de los tumores cerebrales nos viene dado por la radiología simple del cráneo, pero la Tomografía Axial Computorizada es actualmente el procedimiento diagnóstico fundamental, con un índice de fiabilidad de hasta el 94%. Los valores de absorción de los tejidos normal y patológico aumentan con la inyección de material de contraste, con el cual el índice de casos no diagnosticados puede reducirse a un 3%. El S.N.C. ha sido la principal área de interés en la aplicación diagnóstica de la Resonancia Magnética. Las imágenes permiten discernir la sustancia gris de la blanca por su alto nivel de contraste y los artefactos óseos no representan ningún problema a nivel de la fosa posterior y de la médula, lo que representa una ventaja en relación a la T.A.C. En cambio, en los tumores que presentan marcada isodensidad con su entorno por su contenido graso o hemorrágico, la T.A.C. contrastada sigue siendo definitiva. El tratamiento de elección de los tumores intracraneales es la cirugía, si la lesión es accesible y el estado general del paciente lo permite. En los casos de alto grado de malignidad se discute la conveniencia o no de esta indicación. Las razones principales para la indicación quirúrgica estriban en la información directa in situ sobre las características del tumor, posibilidad de resección total o, en todo caso, de descompresión que mejore el estado del paciente y favorezca la terapéutica posterior. A la recíproca, el interés de una indicación conservadora estriba en que la información directa ya no es tan importante con los progresos del diagnóstico por la imagen, una resección poco radical no es significativa para la evolución tumoral y la elevada morbilidad y mortalidad quirúrgica. La radioterapia se presenta como la segunda terapéutica de elección en cualquier caso, tanto si se indica la cirugía como si no. En general, el tratamiento radiológico se considera indicado para los tumores tecnicamente inoperables o resecados parcialmente, las recidivas de un tumor operado previamente y las metástasis. Las neoplasias intracraneales son el único caso, quizás, en que el radioterapeuta puede plantearse el tratamiento careciendo de biopsia previa por la imposibilidad de abordaje de muchas lesiones, pero la evolución y respuesta de estos tumores no depende íntimamente de su naturaleza histológica. Al plantear la posibilidad de la radioterapia, una primera consideración es que los tumores del S.N.C. tienen un crecimiento puramente local, sin diseminación, y sus células suelen ser anaplásicas. Esto presupone, en principio, que estas neoplasias debieran poseer una radiosensibilidad significativa.

2 Otra de las cuestiones es la tolerancia del tejido nervioso a la irradiación, sobre cuyos límites aún no tenemos una seguridad total, pero que parece ser se la había juzgado con excesivo optimismo. MATERIAL Y METODOS Hemos irradiado una serie de 77 pacientes con fotones de 18 MeV en un betatrón y otra de 41 pacientes con cobaltoterapia. Algunos autores americanos consideran que la cobaltoterapia es una buena indicación para el tratamiento de gliomas difusos que requieren la irradiación de un volumen muy amplio, y de tumores en los que se trata también el espacio subaracnoideo. Las edades se hallan comprendidas entre los 9 y los 62 años, con un 80% de los pacientes entre 20 y 40 años. Se ha aplicado readioterapia como tratamiento de elección en 39 casos y se ha practicado cirugía más radioterapia en los 79 restantes. La técnica em~leada en todos los casos es de dos campo; opuestos y paralelos, con los que podemos librar eficazmente una dosis homogénea en el volumen tumoral o en todo el encéfalo, si aquél no se halla claramente delirnietado o se trata de un tumor muy infiltrante. En el momento actual es preciso insistir en el hecho de que la irradiación holocraneal debe reservarse exclusivamente para aquellos tumores de malignidad alta que infiltran más de un lóbulo, en los que la terapéutica tiene una finalidad meramente paliativa y con una esperanza de sobrevida escasa. En los pacientes en que podemos prever una expectativa de supervivencia significativa es preciso tomar en consideración el riesgo de agresión terapéutica al tejido nervioso sano puesto que no se regenera. Incidimos la irradiación a través de puertas de entrada laterales, circulares con diámetros de 42 hasta 120 mm para volúmenes bien localizados, o bien cuadradas de 155 x 155 mm hasta 190 x 190 mm para irradiación holocraneal. En todos los casos fraccionamos la dosis diariamente comenzando por 1.0 Gy, que aumentamos posteriormente a 1.4 Gy para llegar finalmente hasta 1.8 Gy / sesión en la segunda semana. Las dosis totales administradas han dependido del tipo histológico del tumor, según detallamos seguidamente, pero sin sobrepasar en general los 60 Gy, pues las revisiones de la bibliografía sobre el tema (Kramer y Mansfield, Sloom, Wallace y Henk, etc.), muestran que con dosis de 70 Gy o fraccionamientos de más de 10 Gy / semana pueden ya detectarse accidentes por necrosis yatrogénica. La distribución por tipos histológicos de los tumores tratados es como sigue: Astrocitomas 62 Glioblastomas 13 Meduloblastomas 9 Meningiomas 9 Ependimomas 2 Oligodendrogliomas 3 Aracnoiditis neoplásica 2 Metástasis cerebrales 18 Hemos incluído en nuestro estudio las metástasis cerebrales aunque no se trate de tumores primitivos, porque desde el punto de vista de la terapéutica y el pronóstico se asimila perfectamente a éstos. Las dosis aplicadas en los distintos casos han sido las siguientes: Astrocitomas Desde el punto de vista del pronóstico y la terapéutica, es preciso distinguir entre los tipos de bajo malignidad (grados I y 11) y los de alta malignidad (grados I I I y IV). En nuestra casuística los 62 pacientes afectos de astrocitoma se clasifican según la tabla siguiente, en cuanto al grado de malignidad: Grado l 13 Grado Grado Las localizaciones parietales y temporal posterior son muy infiltrantes aunque sean de baja malignidad. En general, son tumores poco radiosensibles, particularmente los estadios incipientes, pero casi todos los autores son partidarios de su irradiación postquirúrgica a causa de asegurar una exéresis total. Los astrocitomas de alta malignidad son muy difusos y de crecimiento irregular lo que los hace inoperables.

3 Hemos aplicado dosis de 60 Gy distribuidas en 7 semanas en los estadios I y II, como tratamiento postoperatorio. En los estadios III, tratados únicamente con radio: terapia, hemos librado dosis de 50 Gy en irradiación holocraneal, añadiendo una sobredosis de 15 Gy a través de puertas de entrada muy localizadas sobre la zona de mayor densidad tumoral. Glioblastomas Son tumores muy infiltrantes, de evolución rápida y altamente malignos. Desde el punto de vista de la terapéutica y el pronóstico pueden asimilarse totalmente a los astrocitomas de grado IV. Por su infiltración regional rápida no suelen ser abordables por la cirugía. En nuestra serie hemos practicado radioterapia como tratamiento de elección, con una técnica idéntica a los astrocitomas de alta malignidad. Meduloblastomas La cirugía es el primer paso del tratamiento de estos tumores porque puede solucionar los problemas inmediatos de compresión intracraneal, ya que cursan con hidrocefalia. La radioterapia debe seguir inmediatamente por su gran facilidad de diseminación a través del L.C.R., y por esta razón está plenamente justificada la indicación absoluta de irradiación encefaloespinal total, favorecida por el hecho de ser un tipo histológico sensible. El volumen blanco a irradiar corresponde a todo el eje cerebroespinal y sus cubiertas meníngeas hasta el nivel de la III Sacra. La dosis distribuida en el conjunto de este volumen es de 35 Gy, con una sobredosis localizada en fosa posterior hasta completar 50 Gy en un total de 6 a 7 semanas. Meningiomas El pronóstico suele ser favorable por su baja malignidad y crecimiento lento. La posibilidad de exérisis quirúrgica total depende no solamente de la localización y el tamaño, sino también de la edad y condiciones del enfermo, pues parece ser que la intervención limitada, e incluso la abstención de cirugía, puede tener mejor pronós- tico a edades avanzadas. Hay que recordar que estos tumores, contra lo habitual en las neoplasias intracraneales, aparecen pasados los 40 años de edad. Debe considerarse también que la cirugía parcial aumenta el riesgo de hemorragia. El tratamiento con radioterapia está indicado siempre, pues la probabilidad de recidiva local está relacionada directamente con la amplitud de la resección efectuada. Hemos administrado dosis de 45 Gy en 5 a 6 semanas, como tratamiento postoperatorio. En localizaciones profundas, la técnica de campos múltiples ofrece ventajas con respecto a la de dos campos opuestos y paralelos, puesto que no es prudente sobrepasar las dosis de 55 Gy, por el riesgo de necrosis actínica. Ependimomas En los casos tratados, hemos considerado necesaria la irradiación de todo el eje cerebroespinal por la malignidad histológica del tumor, para evitar en lo posible la aparición de recidivas en el canal medular por emigración de células neoplásicas a través del L.C.R. Hemos aplicado dosis totales de 55 Gy distribuidas en 6 semanas. Oligodendrogliomas Desde el punto de la terapéutica debemos considerar dos aspectos importantes al planificar el tratamiento de estos tumores. El oligodendroglioma puro suele ser muy benigno y de crecimiento lento, con buenas posibilidades de exérisis quirúrgica satisfactoria. Pero el ~roblema radica en la relativa escasez de s 1; tipus puros, y en los mixtos el pronóstico y la pauta terapéutica habrán de depender del tipo celular predominante. Además existe un tipo puro muy maligno que se comporta como un astrocitoma de grado IV. Por consiguiente, en el tratamiento de un oligodendroglioma es fundamental el diagnóstico anatomopatológico. Aunque los tipos más benignos presentan buen pronóstico ante la cirugía, los estudios comparativos muestran una mejora significativa con la pociación de radiotera-

4 pia postoperatoria. De acuerdo con este criterio, hemos practicado radioterapia con una dosis total de 60 Gy en 7 semanas. Aracnoiditis neoplásica Es una afección difusa que no permite la intervención quirúrgica. Hemos practicado radioterapia como tratamiento de elección, con dosis de 40 Gy en 5 semanas, en irradiación holocraneal. Metástasis cerebrales Proceden, en nuestra casuística, de carcinoma~ primitivos de recto, pulmón (3 casos) y mama (14 casos). Por su caracter difuso, las metástasis son inoperables, y se practica radioterapia como tratamiento paliativo. Hemos administrado dosis de 30 a 40 Cy distribuidas en 3 a 4 semanas, con irradiación holocraneal. RESULTADOS Astrocitomas A los 5 años sobreviven 4 pacientes (30.7%) del grado 1, y 10 pacientes (23.2%) del grado II, todos con una calidad de vida aceptable. Del grado III todos los pacientes han fallecido actualmente, y la máxima supervivencia fue de 14 meses, con una media de 8 a 9 meses. Glioblastomas Estos enfermos no evidenciaron ninguna mejoría significativa, y la supervivencia máxima no rebasó los 6 meses. Meduloblastomas La gran facilidad de propagación vía L.C.R. da un mal pronóstico. En nuestra serie sobrepasaron un año de sobrevida 3 pacientes, en la actualidad ya fallecidos. Meningiomas Las 9 pacientes tratados han rebasado los 4 años de supervivencia, en condiciones satisfactorias. E~endimomas Los resultados son poco significativos en cuanto a la calidad de vida, y la supervivencia máxima no rebasó los 6 meses. Oligodendrogliomas Todos los pacientes3 han sobrevivido sa- tisfactoriamente, habiendo rebasado dos de ellos los 5 años, y el tercero los 3 años. Aracnoiditis neoplásica Por tratarse de una afección difusa sólo cabía esperar una paliación relativa, y la supervivencia no rebasó los 3 meses. Metástasis cerebrales. Los resultados inmediatos son favorables en todos lo casos, remitiendo los trastornos del carácter, estados confusionales, dislexias y cefaleas, todo lo cual repercute de forma muy positiva en el estado general de los pacientes. A largo plazo los resultados siempre son desfavorables, no sobrepasando el año de supervivencia. La experiencia de los distintos autores que han tratado el tema demuestra en primer lugar que los resultados dependen más del tipo histológico y anatomopatológico del tumor que de la terapéutica en sí, siempre, claro está, que ésta sea correcta. En los tumores considerados de alta malignidad y los de crecimiento difuso los resultados siguen siendo desfavorables a corto plazo. Asimismo, los resultados no parecen variar mucho con distintas energías de irradiación. En nuestra práctica no hemos observado diferencia sensible entre los enfermos tratados con cobaltoterapia y con betatrón, salvo una discreta mejor tolerancia durante el tratamiento a favor de éstos. En los tumores de alta malignidad la aplicación combinada de cirugía más radioterapia no suele mejorar el pronóstico porque recidivan aunque las técnicas de tratamiento sean muy escrupulosas. Sin embargo la radioterapia postoperatoria puede retardar algo la aparición de recidivas. En cambio, en los tumores de mejor pronóstico, existe una disminución significativa de las recidivas en los casos tratados con radioterapia postoperatoria. En el caso concreto de los meningiomas, los buenos resultados que se suelen obtener en cuanto a la supervivencia y calidad de vida sugieren que pueden ser una indicación muy adecuada para la irradiación

5 intraoperatoria. En el caso de los tumores no operables la radioterapia tiene un papel estrictamente paliativo, pero en los casos favorables puede ser muy importante en relación con la mejoría del estado general. El caso más demostrativo es el de las metástasis cerebrales Dues si bien los resultados inmediatos fav'orables no son estables ni duraderos, representan una mejora muy significativa de la calidad de vida, lo cual siempre es deseable. Hasta hace relativamente poco tiempo, en ausencia de cirugía previa era muy difícil evaluar la localización exacta y la delimitación del tumor. Actualmente las múltiples posibilidades de la T.A.C. han dado un paso definitivo en el diagnóstico topográfico local del tumor, y las aplicaciones informática~ nos han permitido disponer de una dosimetría matemáticamente exacta Dara cada punto y estrictamente individualiiada para cada enfermo. Es de gran importancia, por tanto, optimizar estas posibilidades contra unas neoplasia~ aparentemente radiosensibles, en general. Al abordar esta problemática, una de las cuestiones que ahora hemos de tener en cuenta prioritariamente es la tolerancia del tejido nervioso a la irradiación. Hasta ahora los limitados ~eríodos de supervivencia de los pacient'es tratados no permitían valorar significativamente la lesión del tejido cerebral sano secundaria a la irradiación, pero si conseguimos sistemáticamente unas supervivencias razonables en el tiempo, el factor de lesión cerebral irreversible deberá ser estudiado más a fondo si queremos ofrecer una calidad de vida aceptable junto con la prolongación de la vida. La casuística de autores americanos que consiguen supervivencias dilatadas señala la aparición de atrofias regionales importantes aún en ausencia de recidiva tumoral (Wilson, Byfield y Hanafee; Shelie, Wara y Smithj, lo cual parece probar que, ya sea necrosis primaria inducida directamente por la irradiación, o secundaria a alteraciones vasculares, el tejido nervioso adulto puede sufrir también lesiones irreversibles con desmielinización y mielomalacia. Compartiendo totalmente esta preocupación, hemos limitado la irradiación holocraneal a un número muy estricto de casos (astrocitomas/glioblastomas de alta malignidad, aracnoiditis neoplásica y metástasis difusas) puesto que la esperanza de vida no hacía suponer la aparición de lesiones secundarias al tratamiento y sólo esperábamos obtener un beneficio inmediato, como ha sido el caso de las metástasis. Con todo, limitamos la dosis holocraneal, completándola con sobredosis localizadas y alargamos el fraccionamiento. CONCLUSIONES Pese a los progresos indiscutibles del diagnóstico y la terapéutica, el pronóstico de los tumores malignos del S.N.C. no ha mejorado muy apreciablemente en los últimos años. Sin duda tienen su influencia las especiales características del tejido nervioso, que no permiten la restitución de las zonas dañadas, y quizá también por la posibilidad de que se hayan producido lesiones microscópicas más allá de la topografía estricta del tumor en el momento del diagnóstico. Debemos insistir en la indicación prioritaria de la cirugía cuando es factible. En los enfermos inoperables o con exéresis parciales la radioterapia no alarga significativament la supervivencia, aunque al reducir las manifestaciones S-ecundarias y efectos focales de la enfermedad, ha logrado mantener un estado general más aceptable, con la consiguiente mejora de la calidad de vida. Asimismo, aunque la asociación de cirugía más radioterapia no mejore el pronóstico general, en algunos tipos de tumores supone una supervivencia apreciable y el avance experimentado en la disminución de la yatrogenia es manifiesto. El problema principal radica en la naturaleza invasiva de estos tumores, que limita la cirugía por no permitir una resección lo bastante amplia sin riesgo de graves secuelas irreversibles, dada la incapacidad de regeneración del tejido nervioso. Puesto que la mayor parte de estas neo-

6 plasias son de crecimiento lento, también la radioterapia se ve muy limitada en sus posibilidades. La radioterapia tiene a su favor la presunta radiosensibilidad del tejido a tratar y la exactitud de la delimitación tumoral y el cálculo de la dosimetría, pero deberá superar el inconveniente de la tolerancia del tejido nervioso a dosis terapéuticas altas. Los nuevos ensavos tera~éuticos han de tender a adelantarie a la rbparación acelerado de la radiolesión que llevan a cabo las células tumorales, anulando el efecto terapéutico. En esta re~aración acelerado del tumor podría radicir una de las causas principales del fracaso terapéutico, y con vistas a neutralizarla se están efectuando ensayos bajo distintas perspectivas en los Centros extranjeros más avanzados. Aunque estas nuevas posibilidades aún no forman párte de nuestra experiencia directa. creemos de interés reseñarlas Duesto que no tardar formarán parte de-auestra labor cotidiana, por lo menos algunas de ellas: 1. Hiperfraccionamiento de las dosis, para mejorar la tolerancia, aplicando una dosis total más alta en un tiempo sensiblemente similar al del fraccionamiento convencional. Al acortar el\ lapso, de tiempo entre dosis se limitan las posibilidades de reparación tumoral. 2. Administración de radiosensibilizadores para aumentar la diferencia de sensibilidad entre el tejido sano, redundando en la mayor protección de éste. 3. Utilización de nuevos haces de partículas cargadas, dotadas de otras características biofísicas, con mejor distribución de dosis y menos inmunodepresoras. Sin embargo presentan el problema de una tolerancia limitada ante dosis crecientes, sobre todo con los neutrones. 4. Irradiación intraoperatoria, que es una aportación terapéutica muy interesante y bastante asequible. El fundamento de esta técnica es que las dosis más elevadas producen un mejor control tumoral, siempre que sean toleradas. La irradiación intraoperativa lo permite porque con la visualización directa del tumor podemos limitar con mayor precisión el haz y su dirección. Por otra parte, la exposición quirúrgica convierte en "superficiales" estos tumores permitiendo su irradiación con electrones, que dan una distribución de dosis significativamente mejor que los fotones. La desventaja principal de esta técnica es la falta de fraccionamiento y, en el caso que nos ocupa de los tumores intracraneales, la imposibilidad de acceso quirúrgico en muchos casos. En nuestro país se dispone ya de una unidad de radioterapia intraoperatoria en la Universidad de Navarro. Creemos que en esas direcciones deberán orientarse en el futuro inmediato las posibilidades de mejora de los resultados de la radioterapia en el tratamiento de los tumores del S.N.C. BlBLlOCRAFlA 1. BLOOM H.G.J.: "Experiencia personal y tratamiento de tumores cerebrales". In LANZOS E., AL- BERT J.: "Oncología radioterápica". Garsi. Madrid, KORNBLITH P.L., WALKER M.D., CASSADY J.R.: "Tumors of the central nervous system". In DE VlTA V. T., HELLMAN S., ROSEMBERG S.A.: "Cancer, principies and practice of oncology". Lippincott Co. Philadelphia, KRAMER S., SOUTHAW M.E., MANSFIELS C.M.: "Radiation effect and tolerante of the central nervous system". Front. Rad. Ther. Oncol. 66: , SHELIE G.E., WARA W.M., SMITH V.: "Therapeutic irradiation and brain injury". Int. J. Radiat. On- Col. Biol. Phys. 6: TERRY W.D., HAHN G.M., PHlLLlPS T.L. et al.: "Métodos más recientes para el tratamiento del cáncer". In DE VlTA V.T.: "Cáncer". Salvat. Barcelona, ULKOWSKI M., KACZMARCZYK Z.: "Post-operative X-ray therapy of malignant brain tumors". Pol. Przes. Radiol. 42: