Diagnóstico, clasificación y etiopatogenia de DM 1 y 2. Julio 2012 Dra. Natalia Morales Dra. Rossina Bergalli Dra. Lidia Torosian

Transcripción

1 Diagnóstico, clasificación y etiopatogenia de DM 1 y 2 Julio 2012 Dra. Natalia Morales Dra. Rossina Bergalli Dra. Lidia Torosian

2 Definición Enfermedad crónica formada por un conjunto de alteraciones que cursan: Hiperglucemia Alteración en metabolismo de: Proteínas Carbohidratos Lípidos Resultado de un defecto absoluto (DM1) o relativo (DM2) y de la secreción y/o acción de la insulina a nivel periférico

3 Hemoglobina glucosilada mayor o igual a 6,5% (por método certificado y estandarizado por CDT: HPLC) * Síntomas clásicos de hiperglucemia o síndrome diabético precoz (poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento) + el hallazgo de o

4 Diagnóstico de Pre-DM (2) Glicemia alterada de ayuno (GAA) mg/dl Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a las 2 horas de PTOG entre mg/dl HbA1c 5,7-6,4 %

5 Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2) IMC 25 kg/m2 y 1 FR: Sedentarismo AF de 1er grado de DM Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc) Hijo macrosómico (>4kg) o DMG HTA HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl SOP HbA1c 5,7%, ITG o GAA Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis nigricans)

6 Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2) Se realiza con: Glicemia de ayuno HbA1c PTOG Si los resultados son normales repetir a los 3 años

7 Sobrepeso: Screening DM2 en niños asintomáticos (2) IMC p 85 para edad y sexo Peso/talla > p 85 Peso > 120% del peso ideal Sumado a 2 de los siguientes: AF de 1er o 2do grado de DM2 Etnia de riesgo Signos de insulinoresistencia o Edad de inicio >10 años o inicio de condiciones pubertad Frecuencia asociadas cada 3 a años insulinoresistencia:

8 Clasificación de DM (1) Diabetes mellitus tipo 1: 1A o Autoinmune: Genéticamente susceptibles Desencadenado por factor medioambiental 1B o Idiopática Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus gestacional

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10 ETIOPATOGENIA DE DM1

11 Características de DM1 Representa 10-15% de diabetes Prevalencia 0,5-1% Destrucción autoinmune de las cél β pancreáticas déficit absoluto de insulina Síntomas clásicos pérdida de 80% de cél β del páncreas Edad de presentación más frecuente entre los 5 y 14 años

12 Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina (aprox 3 años) Formas de Presentación Clínica (1) Cetoacidosis diabética (15-67%) más frec en <6 años Con síntoma y signos de descompensación metabólica que incluyen deshidratación y compromiso del estado general Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados pero clínicamente estable Síntomas de insulinopenia peso, astenia, masa muscular y apetito Síntomas por diuresis osmótica poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y somnolencia LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)

13 Clasificación de DM 1 (1) Tipo 1A o Autoinmune: Más frecuente 5-10% de DM Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA Desencadenada por agentes medioambientales 80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β Tipo 1B o idiopática: Baja prevalencia Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA patogenia desconocido TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS GENETICA Carácter fuertemente hereditario DM TIPO 1A POSTIVOS > 90% 90% DR 3 o DR 4 Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis 30-50% o cetoacidosis, DR 3 y DR 4 puede remitir completamente <3% DQB1 DM TIPO 1B NEGATIVOS DESCONOCIDO

14 Factores Etiopatogénicos Factores genéticos de DM1 Factores ambientales Factores inmunológicos

15 Factores Genéticos Genes asociados a predisposición para desarrollo de DM1 CMH clase II en cromosoma 6 HLA-DR HLA-DQ 90-95% tienen DR3 o DR4 Riesgo de desarrollo de DM en flia 50% en gemelos monocigotos Tipos: Monogénica gen AIRE SPA tipo 1 Oligogenética

16 Factores Ambientales Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis, Epstein Barr, citomegalovirus Alimentos: nitrosaminas, leche de vaca, cereales Situación vital estresante Asociación más fuerte entre DM e infección viral Rubéola congénita Citomegalovirus congénito

17 responsables de la destrucción autoinmune Factores Inmunológicos Predomina Inmunidad celular CD4 Th1 (Th2) Insulitis y destrucción cél β Mimetismo molecular Proliferación no antígeno específica de cél T Unión de Ag a CMH permite Proliferación de cél T mediada por superag que éstos sean presentados a los Ag de receptores de cél T

18 Factores Inmunológicos Insulitis: Es un infiltrado inflamatorio crónico CD8-CD4- linfocitos B y MO Perdida progresiva de masa cél β Autoanticuerpos: Ac antislotes pancreáticos (ICA) Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico (antigad)

19 Asociación con Enfermedades Autoinmunes ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS PREVALENCIA DE ENFERMEDAD (%) TH o EGB 25% anti TPO o Tg 4 Enf celíaca 12% anti TG 6 Enf de Addison 1,5% anti 21OH 0,5 Anemia perniciosa 21% anti cél parietal 2,6 Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):

20 Genética de riesgo Fases de Desarrollo de DM1 Desencadenante ambiental Masa de cél β Predisposición genética Insulitis Múltiples Anticuerpos positivos PreDM Pérdida 1º fase de respuesta insulina DM Pérdida de péptido C Tiempo (años) Nuevos diagnósticos

21 Historia natural de DM1 FASES PRE-DM COMIENZO CLINICO REMISION O LUNA DE MIEL DM ESTABLECIDA AutoAc % % 40-60% 20-40% secreción de Insulina glicemia o +++ N o ITG o GAA Clínica Ausente Síntomas agudos TTO con insulina N o o Ausente o escasos NO SI parcial o total de dosis Complicaciones agudas y/o crónicas SI

22 ETIOPATOGENIA DE DM 2

23 Características de DM2 90% de los DM Más frec en Prevalencia aumenta con la edad Al diagnóstico pérdida de > 50% cél Epidemia de DM (WHO) β

24 Forma de presentación de DM2 (1) Asintomática: Más frecuente Diagnóstico se realiza por estudios de laboratorio Síntomas metabólicos clásicos: Poco frecuente (más frec en DM1) Síntomas no metabólicos:

25 ETIOPATOGENIA DM2 Multifactorial interviniendo factores genéticos y ambientales Poligénica múltiples genes implicados Fuerte predisposición genética riesgo 2-4 veces en fliar de 1º grado Se presentan 3 alteraciones de

26 Factores Etiopatogénicos de DM2 Factores genéticos Factores ambientales RESITENCIA A INSULINA

27 Factores genéticos 2 tipos: Monogénicas: La presencia solo del gen produce la enfermedad Edad de presentación años 2 mecanismos: Resistencia a la insulina Defecto en la secreción de insulina MODY Poligénicas: DM2

28 Formas Monogénicas de Diabetes(1) MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez) Proteínas asociadas a MODY son factores de transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen glucoquinasa) 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4,5 y 6 Prevalencia 1-3% de DM Herencia autosómica dominante AF de DM en > 3 generaciones Edad de presentación ~ 25 años Ausencia de obesidad

29 Formas Poligénicas (1) Involucran genes como: Glucoquinasa GLUT-1 GLUT-4 Hexoquinasa II Fosfofrutoquinasa Glucogeno-sintetasa Calpaina 10 del receptor de insulina

30 Factores ambientales Edad: 10-15% en los mayores de 65 años 20% en los mayores de 80 años En relación con la progresiva de la sensibilidad a la insulina Obesidad s/t de tipo central Patogenia intervienen: AGL Leptina que regula la ingesta alimentaria y la RI a nivel muscular

31 Factores ambientales Dieta: Rica en colesterol y grasas saturadas Alto índice glucémico Alto valor calórico Actividad física: Puede mejorar la RI a través de la regulación del transporte de la glucosa en el musculo por de GLUT 4 el riesgo de desarrollar DM2 mejora el metabolismo lipídico y ayuda a perder y

32 Resistencia a la insulina de la capacidad de la insulina endógena y exógena para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana Alteración situada a nivel del receptor de insulina más frecuente a nivel posreceptor

33 Resistencia a la Insulina Puede producir alteraciones en distintos niveles de la cascada de fosforilización: Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática Antagonismo a la acción de la insulina por adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina, resistina y TNF-α Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de ácidos grasos no esterificados del estrés oxidativo asociado a la disfunción endotelial

34 Condicionantes genéticos Resistencia a Insulina Factores Ambientales Páncreas Adipocito Músculo Hígado secreción de insulina por cél β Mecanismo compensador Agotamiento funcional de cél β AGL LIPOTOXICIDAD captación de glucosa GLUCOTOXICIDAD producción de glucosa (neoglucogé nesis y gluco genolísis) Hiperglicemia Alteración de secreción de insulina

35 GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD Lipólisis Toxicidad de la cél β Toxicidad de tej periféricos AGL actividad GLUT4 < utilización de glucosa secreción insulina por páncreas RI en músculo neo glucogénesi s hepática HIPERGLICEMIA secreción de Insulina RI

36 Resistencia a la insulina La función de la cél β se deteriora progresivamente por el depósito de amiloide secretado por la propia cél, los AGL y las alteraciones metabólicas La sensibilidad a la insulina permanece estable aparece grados de hiperglicemia a pesar de la hiperinsulinemia compensadora

37 GAA, ITG Dislipemia: TGL Y LDL, HDL Disfunción Endotelial : de la vasodilatación dependiente del endotelio, de la adhesión de Alteraciones células mononucleares asociadas a la RI Factores Procoagulantes: fibrinógeno y PAI -1 Cambios Hemodinámicos: actividad SRA y

38 Incretinas (4) Normalmente la sobrecarga de glucosa por v/o produce una secreción de insulina mayor a la producida por i/v la insulina es liberada por factores GI independientes de glucosa: GLP-1 (peptido-1 EFECTO INCRETINA similar a glucagón) GIP (polipéptido inhibidor gástrico) 50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o en DM

39 GLP-1 (4) Sintetizado y secretado por cél L en íleon y colon en respuesta a ingesta de nutrientes Se inactivan mediante la enzima DDP4 (dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación es renal Se unen a receptores en cél α, β del páncreas, SNC, corazón, riñón, TGI y pulmón

40 Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas,

41 GIP (4) Secretado por las cél K del intestino proximal en respuesta a estímulos neurales, hormonales y nutricionales (CHO y grasas) Se inactiva por acción enzimática de DPP4 Los receptores se expresan principalmente en las cél α y β del páncreas

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43 Efecto Incretinas en DM2 (5) Esta por causas: secreción de GLP-1 sensibilidad a GLP-1se normaliza con cantidades suprafisiológicas de GLP-1 severa de la secreción de GIP de la actividad de DPP4 < 20% de secreción de insulina por glucosa v/o

44 Etiología del fallo de la cél β Edad Efecto incretina Genética Depósito de amiloide Resistencia a Insulina Glucotoxicidad Lipotoxicidad AGL

45 El Octeto Ominoso de Defronzo del efecto incretina secreción insulina reabsorción de glucosa HIPERGLICEMIA Disfunción de neurotransmisores Resistencia Insulina secreción hepática de glucosa secreción glucagón lipólisis

46 Historia Natural de DM2 Kendall DM et al, Am J Med 2009; 122(6Suppl):S37-50

47 Bibliografía 1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: etiopatogenia, formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine. 2008;10(17): Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care, January 2012; 35 (1): S11-S63 3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30): Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1) Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 2da parte.revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51