Mortalidad en EPOC: factores condicionantes y estrategias terapéuticas

Transcripción

1 Mortalidad en EPOC: factores condicionantes y estrategias terapéuticas Juan José Soler Cataluña Unidad de Neumología. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena (Valencia) A Coruña 20 de noviembre de 2008

2 Evolución de las principales causas de muerte % por habitantes Cardiopatía isquémica Cáncer Ictus % por habitantes Accidentes EPOC 0 Diabetes

3 Estudios de mortalidad en la EPOC Nº de publicaciones / a año Causa de muerte Factores pronósticos Estudios de intervención

4 Mortalidad en EPOC: factores desencadenantes y estrategias terapéuticas 1 Causas de muerte - La dificultad de reconocer la causa específica de muerte 2 Factores de riesgo (pronósticos) - Principales determinantes pronósticos (modificables) 3 Estudios de intervención.. farmacológica - TORCH (salmeterol / fluticasona) - UPLIFT (tiotropio)

5 Mortalidad en EPOC: factores desencadenantes y estrategias terapéuticas 1 Causas de muerte - La dificultad de reconocer la causa específica de muerte

6 Potencial misclassification of cause of death from COPD. Jensen HH, Godfredsen NS, Lange P, Vestbo J. Eur Respir J 2006; 28:781-5 Death certificate reporting of confirmed airways obstructive disease Camilli AE, Robbins DR, Lebowitz MD. Am J Epidemiol 1991; 133: Lung function and mortality in the United States: : data from the First National and Nutrition Examination Survey follow up study. Mannino DM, Buist AS, Petty TL, Enright PL, Redd SC. Thorax 2003; 58: Whad do chronic obstructive pulmonary disease patients die from?. A multiple cause coding analysis Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. Eur Respir J 2003; 22: Ascertainmet of cause-specific specific mortality in COPD: operations of the TORCH clinical endpoint committe. McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA. Thorax 2007; 62:411-5

7 Potencial misclassification of cause of death from COPD. Jensen HH, Godfredsen NS, Lange P, Vestbo J. Eur Respir J 2006; 28:781-5

8 Ascertainment of cause-specific specific mortality in COPD: operations of the TORCH clinical endpoint committe. McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA. Thorax 2007; 62: Fallecimientos (%) % Resp. 27% Implicaciones clínicas? Cardio vascular 21% Cáncer 10% 7% Otros Desconocida

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10 Estatinas, IECAs,, ARA-II en EPOC Efecto sobre la mortalidad 0.94 ( ) IECA 0.63 ( ), p= ARA-II 0.50 ( ), p< Estatinas 0.42 ( ), p< Combinación Risk Ratio Mancini GBJ, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47:

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12 Mortalidad en EPOC: factores desencadenantes y estrategias terapéuticas 1 Causas de muerte - La dificultad de reconocer la causa específica de muerte 2 Factores de riesgo (pronósticos) - Principales determinantes pronósticos (modificables)

13 Determinantes pronósticos Pulmonares Comorbilidad Extrapulmonares Inflamación FEV 1 Disnea Calidad de vida Hiperinsuflación HT pulmonar Hipersecreción br. Insufic. respiratoria Ejercicio Exacerbaciones Cardiovascular Cáncer Ansiedad-depresión depresión Diabetes Insuficiencia renal Pérdida de peso masa muscular Anemia C.Isquémica Cuáles son los más relevantes? P.C.R

14 Mortalidad FEV 1 Hiperinsuflación Ejercicio Exacerbaciones Comorbilidad Otros Mannino DM, et al. Thorax 2003; 58:

15 Historia natural de la EPOC 100 FEV 1 (% del valor a los 25 años) Fumador susceptible Comienzo de síntomas Discapacidad ml/año ml/año No fumador Fumador no susceptible Stop tabaco a los 50 años Stop tabaco a los 65 años 0 Muerte Edad (años) Fletcher C & Peto R. Br Med J Med 1977; 1:

16 Mejoría de la evolución del FEV 1 tras dejar de fumar FEV 1 (l) postbd 2.9 Ex-fumadores Fumadores años Scanlon et al 2000

17 Impacto de programa de tabaquismo sobre la mortalidad Proporcion de pacientes sin evento Grupo tratamiento antitabaco Grupo tratamiento conv Tiempo (años) 15% Anthonisen et al. Ann Intern Med 2005; 142:

18 Vía aérea periférica Normal Moco Inflamación Remodelado Hogg JC. Lancet 2004; 364:

19 Pendiente de caída del FEV 1 Estudios sobre intervención n farmacológica Estudio Fumador activo FEV 1 % Medicación Tto Caída anual FEV 1 Placebo p EUROSCOP (3 años) 100% 79% Budesonida NS ISOLDE (3 años) 36 39% 50% Fluticasona NS LHS II (3.3 años) 90% 68% Triamcinolona NS BRONCUS (3 años) 41-51% 57% NAC NS TORCH (3 años) 43% 48% S / F / SFC 42 / 42 / <0.001

20 Celli B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:

21 Pendiente de caída del FEV 1 Estudios sobre intervención n farmacológica Estudio Fumador activo FEV 1 % Medicación Tto Caída anual FEV 1 Placebo p EUROSCOP (3 años) 100% 79% Budesonida NS ISOLDE (3 años) 36 39% 50% Fluticasona NS LHS II (3.3 años) 90% 68% Triamcinolona NS BRONCUS (3 años) 41-51% 57% NAC NS TORCH (3 años) 43% 48% S / F / SFC 42 / 42 / <0.001 UPLIFT (4 años) 30% 47% Tiotropio NS

22 Mortalidad 1,0 Frecuencia exacerbaciones graves FEV 1 Hiperinsuflación Ejercicio Exacerbaciones Comorbilidad Otros Supervivencia acumulada,8,6,4,2 0, Tiempo (meses) Soler JJ, et al. Thorax 2005; 60:

23 Actividad física Efecto sobre la hospitalizaciones / mortalidad Disminuye hospitalizaciones Disminuye mortalidad García-Aymerich Aymerich,, et al. Thorax 2006; 61:

24 Mortalidad Tiotropio FEV 1 Hiperinsuflación Ejercicio Exacerbaciones Comorbilidad Otros Tratamiento farmacológico? Corticoides inhalados LABA + CSI Mecánica respiratoria? Inflamación

25 Mortalidad en EPOC: factores desencadenantes y estrategias terapéuticas 1 Causas de muerte - La dificultad de reconocer la causa específica de muerte 2 Factores de riesgo (pronósticos) - Principales determinantes pronósticos (modificables) 3 Estudios de intervención.. farmacológica - TORCH (Salmeterol + Fluticasona) - UPLIFT (Tiotropio)

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27 TORCH Diseño del estudio SFC 50/500 µg bd (n=1533) 2 semanas run-in FP 500 µg bd (n=1534) SAL 50 µg bd (n=1521) Análisis por ITT Comité específico causa muerte Análisis interino Placebo (n= 1524) Duración: tres años Vestbo et al. Eur Respir J 2004; 24:206-10

28 HR: (IC95%: , p=0.052) 17,5% Carverley,, et al. New Engl J Med 2007; 356:775-89

29 HR: (IC95%: , p=0.052) En contra A favor - p = No Significativa - CE inh: : no efecto - Escasa reversibilidad - Menor mortalidad (14.3%) - Alta tasa de abandonos - ITT: Placebo recibe tto - Análisis estadístico stico de apoyo (Cox multiv.)

30 Abandonos prematuros del tratamiento Probabilidad de abandono (%) Placebo SALM FP SFC Tiempo hasta el abandono de la medicación n de estudio (semanas) Número Carverley,, et al. New Engl J Med 2007; 356:775-89

31 En contra A favor - p = No Significativa - CE inh: : No efecto - Escasa reversibilidad - Menor mortalidad (14.3%) - Alta tasa de abandonos - ITT: Placebo recibe tto - Análisis estadístico stico de apoyo

32 HR: (IC95%: ) NS Carverley,, et al. New Engl J Med 2007; 356:775-89

33 Análisis factorial (2 x 2) Factor Placebo (A) Salm (B) Flu (C) SFC (D) Salmeterol Fluticasona Sí (B+D) No (A+C) Sí (C+D) No (A+B) Nº sujetos Nº muertes Probabilidad de muerte (3 años) ) (%) HR (IC95%) p 0.81 ( ) ( ) 0.99 El análisis factorial asume que cada tratamiento tiene el mismo efecto aditivo en ausencia y presencia de otro tratamiento La Vecchia C, Fabbri LM. N Engl Med J 2007; 356:2211-2

34 FEV 1 (% respecto basal) FEV 1 medio (% del basal) Placebo Budesonida 2 x 400 µg bid Formoterol 2 x 4,5 µg bid Bud / Form 2 x 160/4,5 bid Meses desde la aleatorización Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: *

35 Mortalidad FEV 1 Hiperinsuflación Tiotropio Ejercicio Exacerbaciones LABA + CSI Comorbilidad Otros Mecánica respiratoria? Inflamación

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37 UPLIFT: Objetivos del estudio 1 Objetivo principal: - Tasa de caída anual del FEV 1 (pre-broncodilatador y post-broncodilatador) 2 Objetivos secundarios: - Función n pulmonar: - Tasa de caída anual de la FVC -FEV 1, FVC en todas las visitas - Exacerbaciones: - Tiempo hasta primera exacerebación - Tiempo hasta primera hospitalización - Nº de exacaberbaciones y hosptitalizaciones por e-epoc - Calidad de vida relacionada con la salud - Mortalidad por todas las causas, por causa respiratoria Tashkin D, et al. N Engl J Med 2008; 359:

38 UPLIFT DISEÑO O DEL ESTUDIO Run in Periodo de tratamiento 2 semanas 4 años 30 días seguimiento Tiotropio 1v/d Permitidas todas las medicaciones respiratorias previamente prescritas (excepto anticolinérgicos inhalados) Stop: Tiotropio 1v/d Start: Ipratropio 4v/d Placebo 1v/d Screening Día 1 Randomización Día 30 Cada 6 meses 4 años Final del estudio Final del seguimiento Espirometría Espirometría + SGRQ Espirometría Espirometría + SGRQ Espirometría + SGRQ Espirometría

39 Medicaciones respiratorias basales y durante el tratamiento + Medicación (% de pacientes) Basal Tiotropio (n = 2986) Durante tratamiento + Basal Control (n = 3006) Durante tratamiento + Cualquier medicación respiratoria Anticolinérgicos corta duración Beta-agonistas corta duración Beta-agonistas larga duración* Coticoides inhalados* Teofilina Corticoides sistémicos Mucolíticos Antileukotrienos O 2 Suplementario , en cualquier momento durante el tto, incl. ttos. Corto de exacerbaciones *Usados solos o en combinación

40 UPLIFT Mortalidad. Tipos de análisis On-treatment: Muertes ocurridas durante el periodo de tratamiento Análisis ITT: Muertes on-treatment + Vital status Muertes ocurridas en pacientes que abandonaron prematuramente el estudio 4 años de estudio (día 1440) 4 años + 30 días seguimiento (día 1470) Día 1 Aleatorización Discontinuacion Día 1440 Día 1470 Final del período Final del de tratamiento seguimiento Screening On-treatment Vital status

41 Probabilidad de muerte por cualquier causa On-Treatment 20 Reducción significativa de de la la mortalidad de de un un 16% Probabilidad muerte cualq. causa [%] Tiotropio Control Hazard ratio = % CI: (0.73, 0.97) P = (log-rank test) Meses

42 Probabilidad de muerte por cualquier causa ITT (On( On-Treatment + vital status, 1440 d) Probabilidad muerte por cualq. causa [%] Reducción significativa de de la la mortalidad de de un un 13% Tiotropio Hazard ratio = % CI: (0.76, 0.99) P = (log-rank test) 0 Control Meses 48

43 Probabilidad de muerte por cualquier causa ITT (On( On-Treatment + vital status, 1470 d) Probabilidad de muerte por cualq. causa [%] Reducción no no significativa de de la la mortalidad de de un un 11% Tiotropio Control Hazard ratio = % CI: (0.79, 1.02) P = (log-rank test) Meses

44 Mortalidad FEV 1 Hiperinsuflación Tiotropio Ejercicio Exacerbaciones LABA + CSI Comorbilidad Otros Mecánica respiratoria + Inflamación

45 % Pacientes 1 exacerbac % 64.8% 60% 0 Tiotropio + placebo Tiotropio + SAL Tiotropio + SFC Aaron SD, et al. Ann Intern Med 2007; 146:

46 Estudio OPTIMAL Triple combinación: exacerbaciones Variables Tio + placebo (n=156) Tio + SAL (n=148) Tio + SFC (n=145) Ptes 1 exacerb. - Riesgo absoluto 98 (62.8) 96 (64.8) ( ) 87 (60.0) 2.8 ( ) Media exacerb/a /año). - vs Tio (IC95%) ( ) ( ) Visitas urgentes (CAP/U) - vs Tio (IC95%) ( ) ( ) Hospitalizaciones - vs Tio (IC95) ( ) ( ) Aaron SD, et al. Ann Intern Med 2007; 146:

47 69 Triple asociación y mortalidad? Tio + Sal + Flu Tio + Sal Tio FEV 1 prebd SGRQ Aaron SD, et al. Ann Intern Med 2007; 146:

48 CONCLUSIONES Mortalidad en EPOC: factores condicionantes y estrategias terapéuticas 1 Causas de muerte en la EPOC - Difícil precisar la causa especifica de muerte - Causa principal: origen respiratorio (35% EPOC moderada-grave) - La comorbilidad es muy importante: cardiovascular / neoplasias Tratamiento integral

49 CONCLUSIONES Mortalidad en EPOC: factores condicionantes y estrategias terapéuticas 1 Causas de muerte en la EPOC 2 Factores pronósticos - FEV 1 - Hiperinsuflación - Capacidad de ejercicio - Exacerbaciones - Comorbilidad Estamos tocando techo. Binomio FEV 1 mortalidad?, en entredicho Dejar de fumar Cirugía a de reducción n de volumen pulmonar Actividad física f diaria Vacunación n antigripal Tratamiento de la comorbilidad

50 CONCLUSIONES Mortalidad en EPOC: factores condicionantes y estrategias terapéuticas Causas de muerte en la EPOC Factores pronósticos Estudios de intervención farmacológica - Terapia combinada (LABA + CSI): mejora la supervivencia - Tiotropio: : mejora la supervivencia - Triple asociación? COPD: The important thing is not to stop questioning