Broncodilatadores en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Transcripción

1 Broncodilatadores en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Medicina Familiar y Comunitaria. Sociedad de Respiratorio en Atención Primaria. Investigación en Atención Primaria (IACS) Puntos clave La mejor forma de administrar los broncodilatadores es la vía inhalada, por su acción tópica, ya que a dosis mucho más bajas que la oral presentan una efectividad igual y con menos efectos secundarios. Por el efecto broncodilatador en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), mejoran los síntomas, aumentan la tolerancia al ejercicio, así como la calidad de vida, disminuyen el número de exacerbaciones y retrasan la aparición de éstas. Los β2-adrenérgicos de acción corta se usan a demanda en asma y en EPOC cuando la clínica es intermitente, y son de elección en el tratamiento de las crisis. Los β2-adrenérgicos de acción larga están indicados (siempre en asociación con corticoides inhalados) en el asma persistente leve o moderada, ya que mejoran la función pulmonar, controlan mejor los síntomas, la necesidad de medicación de rescate, así como las exacerbaciones. Son de elección en el tratamiento de la EPOC cuando los síntomas son diarios o persistentes. Los anticolinérgicos como tratamiento de fondo sólo están indicados en la EPOC. La teofilina queda como broncodilatador de segunda o tercera línea en el tratamiento de la EPOC y del asma, y se prefiere el uso de broncodilatadores inhalados. Consideraciones generales de los broncodilatadores El tratamiento farmacológico actual del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se basa principal- mente en la utilización de 2 grupos de fármacos: los broncodilatadores (BD) y los antiinflamatorios. Los BD alivian la obstrucción aumentando el calibre de la luz bronquial, con lo que disminuyen las alteraciones de la función pulmonar y mejoran los síntomas y calidad de vida de los pacientes con asma y EPOC. La mejor forma de administración de estos fármacos (excepto la teofilina) es la vía inhalada, cuya eficacia está altamente probada. Ésta es la vía de elección para el tratamiento de estas enfermedades, ya que por su acción tópica, a dosis mucho más bajas que las necesarias por vía oral, presentan una efectividad igual y menos efectos secundarios. Sin embargo, esta forma de administración requiere una habilidad técnica por parte del paciente, que no siempre es correcta, lo que disminuye así la efectividad y el cumplimiento terapéutico del tratamiento; por ello, la educación sanitaria del paciente es la pieza clave para un buen control de la enfermedad. En la tabla I se muestran los diferentes tipos de BD y sus propiedades farmacológicas. El efecto terapéutico de los BD en la EPOC se observa no tanto en la modificación del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV 1 ), que prácticamente muestra una respuesta plana, sino en la capacidad de ejercicio al disminuir el grado de atrapamiento aéreo. Todos los BD, excepto la teofilina, han demostrado el aumento de la tolerancia al ejercicio. El efecto BD, y sobre todo el aumento de la tolerancia al ejercicio, justifican por sí solos el uso de los BD en la EPOC, pero aún hay que tener en cuenta otros beneficios adicionales, como es la mejoría de síntomas medida a través de los cuestionarios de calidad de vida, escala de disnea y test de marcha de los 6 minutos. En este sentido, fármacos como los betaagonistas de larga acción (formoterol y salmeterol) betaagonistas de corta acción (salbutamol) y anticolinérgicos (AC) (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio) han demostrado su efectividad. Se ha demostrado que el uso de los BD disminuye el número de exacerbaciones y retrasa la aparición de éstas en la EPOC, sobre todo en el caso del bromuro de tiotropio y en menor medida la teofilina, el formoterol y el salmeterol. Además, aumentan la capacidad inspiratoria y mejoran la actividad muscular, por lo que hacen disminuir la hiperinsuflación dinámica y mejoran la ventilación durante el ejercicio. De forma general, los BD se pueden dividir en 2 grupos según la forma de actuación: los de acción indirecta y los de acción directa. Los primeros, AC y antileucotrienos, bloquean, inhiben o dificultan a los mediadores o a los receptores correspondientes, que actúan en la contracción de la fibra lisa muscular. Los segundos, β2-agonistas, teofilinas, prostaglandi- JANO 28 DE SEPTIEMBRE-4 DE OCTUBRE N.º

2 Tabla I. Propiedades farmacocinéticas de los diferentes broncodilatadores Fármacos Inicio de acción Efecto máximo Duración de la acción β2-adrenérgicos Salbutamol 1 min min 3-6 h Terbutalina 1 min min 3-6 h Procaterol 5 min 1-3 h 8 h Salmeterol 18 min 3-4 h 12 h Formoterol 1-3 min 2 h 12 h Anticolinérgico Bromuro de ipratropio 20 min min 4-8 h Bromuro de tiotropio 1 h 4-6 h 24 h Teofilinas retardadas 1 h 4 h 12 h Tabla II. Grupo de fármacos β2-adrenérgicos* Anticolinérgicos Efectos secundarios de los broncodilatadores na E 2 y otros inhibidores de la fosfodiesterasa selectivos, disminuyen el tono de la fibra muscular lisa bronquial, independientemente del estímulo por activación del sistema mensajero de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) y citocinmonofosfato cíclico (CMPc), y la modulación de la actividad de los canales iónicos de la membrana celular, entre otros. β2-adrenérgicos Efectos secundarios Tos, irritación orofaríngea, broncoconstricción Palpitaciones, taquicardia Nerviosismo, temblor Hipopotasemia Náuseas y vómitos Taquifilaxia Sequedad y mal sabor de boca *Los efectos secundarios son mayores si se administran por vía oral, subcutánea o parenteral. Cuando el β2-agonista se acopla a la parte activa del receptor, a través de un medio acuoso en la membrana celular, se activa un mecanismo complejo, que da como resultado la formación intracelular de AMPc y, por lo tanto, un descenso del Ca + intracelular, ya que se inhibe su liberación, lo que favorece la relajación del músculo liso bronquial. El grado de broncodilatación depende de varios factores: concentración del fármaco, grado de activación del receptor, genética del paciente y farmacocinética. El salbutamol y la terbutalina son hidrofílicos, lo que es una ventaja, ya que difunden fácilmente por los tejidos e interaccionan rápidamente con los receptores, pero también es rápido su aclaramiento de éste. El salmeterol y el formoterol son lipofílicos, por lo que penetran en la célula y se fijan con facilidad a la membrana celular durante más tiempo que los de acción corta. El formoterol tiene también un carácter hidrofílico, que le permite más rapidez de acción que el salmeterol y, al estar en cierta cantidad en una bio- fase acuosa, interactúa de modo más rápido con el receptor β2, y la parte que se encuentra en el plasmalema se libera lentamente manteniendo su acción de forma lenta. El formoterol es un agonista completo mientras que el salmeterol es parcial. Los β2-adrenérgicos relajan la musculatura lisa de las vías aéreas al unirse a sus receptores que se distribuyen por toda la musculatura lisa bronquial, aunque también están presentes en las células epiteliales de la vía aérea, glándulas submucosas, musculatura lisa vascular, nervios de la vía aérea, y en células inflamatorias, como macrófagos, eosinófilos y mastocitos. Por su acción broncodilatadora, disminuyen la disnea, aumentan la capacidad residual funcional, el FEV y el FEM. También inhiben la liberación de los mediadores de los mastocitos, como la histamina, y disminuyen la liberación de la acetilcolina de las terminaciones colinérgicas preganglionares, por lo que reducen las secreciones bronquiales. Presentan ligeros efectos cronotrópicos positivos y producen disminución de los valores plasmáticos de potasio, calcio, magnesio y fosfato, y un aumento de la glucosa y de los ácidos grasos libres. Estos fármacos son los BD más potentes, aunque su acción depende de las dosis administradas, la vía de administración, la respuesta individual, la enfermedad y el estado clínico del paciente. No está indicada su utilización concomitante con bloqueadores beta, y debe tenerse precaución en caso de hipertiroidismo. Están contraindicados en el primer trimestre del embarazo y en niños menores de 5 años. Sus efectos secundarios se describen en la tabla II. Valoración de los β2-adrenérgicos de acción corta Son de inicio de acción rápido, pero la duración de sus efectos no sobrepasa las 4 h. Los más utilizados son el salbutamol y la terbutalina. No tienen ninguna diferencia farmacocinética y su acción es más rápida cuando se administra vía aerosol. Prueba broncodilatadora El más utilizado es el salbutamol en cámara, aunque también se puede utilizar la terbutalina. Asma Como tratamiento único cuando los síntomas son breves e intermitentes (menos de 2 episodios a la semana). 58 JANO 28 DE SEPTIEMBRE-4 DE OCTUBRE N.º

3 En asma persistente como medicación de rescate. Si el paciente necesita más de 2 inhalaciones a la semana, es un buen indicador de falta de control con el tratamiento antiinflamatorio de fondo. Administrados 15 min antes del ejercicio en pacientes con asma de esfuerzo. En las crisis de asma, solos o conjuntamente con el bromuro de ipratropio, y administrados en cámara espaciadora o en nebulización. En las figuras 1 y 2 se muestra el esquema del tratamiento del asma EPOC Se usan a demanda, cuando la clínica es intermitente, y son de elección en el tratamiento de exacerbaciones por el alivio sintomático rápido (sobre todo la disnea). También pueden utilizarse en combinación con otros BD, como el bromuro de ipratropio. Valoración de los β2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA) En España, se han comercializado el salmeterol y el formoterol. Ambos tienen la misma duración de acción, aunque el formoterol tiene un inicio de acción más rápido (tabla I). Aparte del efecto broncodilatador, estos fármacos inhiben la proliferación de las fibras musculares lisas, limitan los fenómenos de remodelación de las vías aéreas y, por tanto, mejoran la obstrucción de éstas. También inhiben la aparición de mediadores quimimiotácticos de la inflamación, y como resultado mejoran Figura 1. Esquema de tratamiento del asma según la guía internacional GINA Reduce Aumenta Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4 Nivel 5 Educación sanitaria y control de desencadenantes ambientales Necesidad de β2-agonistas de acción rápida Considerar otras alternativas Seleccionar uno Seleccionar uno Añadir uno o más Añadir uno o ambos Dosis bajas de CI β2-agonistas de acción larga Dosis medias de CI + β2-agonistas de acción larga Corticoides orales Antileucotrienos Dosis medias de CI Antileucotrienos Anti-IgE antileucotrienos Teofilinas retard teofilinas retard CI: corticoides inhalados Figura 2. Tratamiento escalonado según la guía internacional GOLD Gold : En riesgo I: Leve II: Moderada III: Grave III: Muy grave Espirometría N Síntomas crónicos Exposición FR /FVC 70%; 80% FEVI1/FVC? 70%; 50?? 80% /FVC? 70%; 30%?? 50% /FVC? 70%;? 30% o fallo respiratorio o cardiaco derecho Abandono de factores de riesgo Vacuna antigripal Broncodilatadores de acción corta o demanda Uno o más broncodilatadores de acción larga Rehabilitación Corticoides inhalados si exacerbaciones repetidas Oxigenoterapia Cirugía FVC: Capacidad vital forzada; FEV 1 : volumen espiratorio máximo en el primer segundo; IgE: inmunoglubulina E JANO 28 DE SEPTIEMBRE-4 DE OCTUBRE N.º

4 Tabla III. Eficacia de los broncodilatadores en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Mejoría clínica Reducción de exacerbaciones Mejoría de la calidad de vida Aumento de la tolerancia al ejercicio Salbutamol y terbutalina + +/- +/- + Formoterol ++ +/ Salmeterol ++ +/- + + Tiotropio Teofilina /- Modificada de De Lucas Ramos et al. Arch Bronconeumol el transporte mucociliar, tienen efecto citoprotector y atenúan la selección y la activación de los neutrófilos. En la EPOC, han demostrado mejorar el aclaramiento del moco bronquial frente a placebo. Los LABA protegen el epitelio bronquial frente a la acción de los microorganismos, probablemente por el mantenimiento del AMPc intracelular, por lo que actúan positivamente frente a la colonización bacteriana y, por tanto, disminuyen la aparición de exacerbaciones. Asma La eficacia de los LABA está modificada por otros factores, como es la utilización de corticoides y la presencia de factores inflamatorios. Los corticoides modulan su acción incrementando los receptores β2-adrenérgicos por trascripción del gen β2-adrenorreceptor y, por lo tanto, potencian su acción, y las citocinas y la inflamación de tipo alérgico pueden reducir el número de receptores. La consecuencia de este hecho es que la inflamación de la vía aérea no sólo no revierte con el uso exclusivo de LABA, sino que puede aumentar la hiperreactividad bronquial y la obstrucción bronquial con el aumento de los efectos secundarios de los β2-adrenérgicos y la agravación de su asma. En el asma persistente leve o moderada, no controlada con corticoides solos, puede asociarse un LABA, ya que mejorará la función pulmonar, se tendrá un mejor control de los síntomas, sobre todo nocturnos, disminuirá la necesidad de medicación de rescate, así como las exacerbaciones. Para el control de síntomas nocturnos. En el asma persistente grave como BD pautado cada 12 h. Para prevenir el asma de esfuerzo. En las figuras 1 y 2 se muestra el esquema del tratamiento del asma. EPOC El formoterol y el salmeterol junto al bromuro de tiotropio son de primera elección en el tratamiento de la EPOC, cuando los síntomas son diarios o persistentes, que habitualmente es cuando el paciente presenta un FEV 1 menor del 70% del teórico. Mejoran los síntomas, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio (tabla III). Anticolinérgicos El sistema colinérgico es la causa más importante de la producción del moco bronquial y su estimulación desencadena una broncoconstricción de la vía aérea. Se han descrito 3 receptores muscarínicos (M1, M2 y M3). El M1 y M3 favorecen la transmisión neuronal colinérgica, y producen los efectos colinérgicos descritos. El M2 es regulador del tono vagal, e inhibe la liberación de acetilcolina, por lo tanto disminuye la estimulación vagal local. En España, se comercializan 2 fármacos AC: el bromuro de ipratropio y el bromuro de tiotropio. El primero es un antagonista muscarínico no selectivo de los receptores M1, M2 y M3, mientras que el bromuro de tiotropio tiene una afinidad similar por los 3 receptores, pero se disocia rápidamente del M2 y lentamente del M1 y M3, lo que le confiere una broncodilatación mantenida durante 24 h y una mejora de forma mantenida del FEV 1 durante 48 h. Además, su potencia de acción es 10 veces superior al bromuro de ipratropio. Ninguno de los 2 produce taquifilaxia. No hay evidencias sobre el beneficio clínico de los AC para el tratamiento del asma, excepto junto con los β2-adrenérgicos de acción corta en las crisis moderadas y graves. Los AC están indicados en el tratamiento de los pacientes con EPOC, ya que mejoran su función pulmonar, hiperinsuflación, calidad de vida y tolerancia al ejercicio; además, el bromuro de tiotropio reduce la frecuencia de exacerbaciones. El bromuro de ipratropio al ser de acción corta debería estar indicado sólo para el tratamiento de las exacerbaciones, y a demanda junto con los β2-adrenérgicos de acción corta. Cuando los síntomas son continuos, el fármaco inicialmente indicado es el bromuro de tiotropio por su eficacia clínica, seguridad y duración de acción (24 h). Teofilina Se trata de uno de los primeros BD utilizados y, sin embargo, su mecanismo de acción aún es desconocido. Se cree que puede actuar como un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa. Su efecto broncodilatador es mucho menos importante que el producido por los AC inhalados o por los β 2 -estimulantes, si bien se le han atribuido otros muchos efectos, como el aumento de la diuresis o la mejora de la función diafragmática, que no parecen estar demostrados. Se utiliza por vía oral, y preferentemente en forma de preparados de liberación sostenida, que son los que han mostrado ser efectivos en la EPOC. Su manejo es complicado, ya que su margen terapéutico es muy estrecho, lo que facilita la aparición de efectos secundarios por sobredosificación, que pueden ser potencialmente graves (arritmias cardíacas, convulsiones, etc.); por ello, es importante el seguimiento periódico de los valores de teofilinemia. 60 JANO 28 DE SEPTIEMBRE-4 DE OCTUBRE N.º

5 Otro problema es la posibilidad de múltiples interacciones farmacológicas (alopurinol, propanolol, verapamil, nifedipino, eritromicina, ciprofloxacino, anticonceptivos orales, etc.). Por todo lo anterior, la teofilina queda como BD de segunda o tercera línea en el tratamiento de la EPOC y del asma, y se prefiere el uso de BD inhalados. Tratamiento combinado de broncodilatadores y asociaciones En la EPOC estable, el uso combinado de un β 2 -estimulante de acción corta y bromuro de ipratropio produce un incremento del FEV 1 superior y más duradero que cada uno de estos fármacos por separado, sin que haya evidencia de taquifilaxia. Sin embargo, hay que valorar el incremento del coste que esta estrategia supone, ya que se podría alcanzar el mismo beneficio clínico si se aumentara la dosis de un solo BD, siempre que no aparezcan efectos secundarios. La asociación de fármacos BD con diferentes mecanismos de acción y duración podría aumentar el grado de broncodilatación sin aumentar los efectos secundarios ni producir taquifilaxia. La eficacia de la combinación de los diversos BD se ha demostrado en diversos estudios. Así, el bromuro de ipratropio y el salbutamol demuestran su eficacia sobre todo en el tratamiento de las exacerbaciones, aunque en la fase estable esta asociación está superada por el formoterol y el bromuro de ipratropio, tomando como referencia el FEV 1 y la presencia de síntomas. La asociación de salmeterol y teofilina también se ha ensayado sin un incremento en los efectos adversos y con una mejoría medida en la aparición de síntomas, la valoración de la disnea y la necesidad de uso de salbutamol de rescate. Todavía faltan estudios que aclaren en qué medida se pueden obtener beneficios en el tratamiento de la EPOC con los diferentes BD en asociación, sobre todo con los corticoides inhalados, y si este beneficio justifica el coste. J Errores habituales Utilizar la vía oral para la administración de los β2-adrenérgicos en pacientes con dificultad para el aprendizaje de la técnica de inhalación, sin haber realizado el entrenamiento preciso (ancianos, niños, etc.). Indicar únicamente broncodilatadores β2-adrenérgicos para el tratamiento del asma persistente, sin asociar el tratamiento de fondo con los corticoides inhalados. No revisar la técnica de inhalación en los pacientes que están con los fármacos broncodilatadores inhalados. Mantener los broncodilatadores de acción corta y no indicar los de acción larga, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que tienen los síntomas continuos o diarios. Bibliografía recomendada Celli BR, Mac Nee, ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23: Conferencia de Consenso sobre EPOC. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol. 2003;39(Supl 3):22-4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): a collaborative project of the National Health,Lung, and Blood Institute, NIH and the World Health Organisation, Disponible en: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. [Revisado en 2006] Disponible en: Plaza Moral V, Álvarez Gutierrez FJ, Casan Clará P, Cobos Barroso N, López Viña A, Llauger Rosselló MA, et al. Guía española para el manejo del Asma (GEMA). Arch Bronchoneumol. 2003;39(Supl 5):3-42. Disponible en: JACCEDA A LOS CONTENIDOS DE MEDICINA DE JANO En encontrará todos los contenidos de nuestra sección de Medicina a texto completo. El acceso es abierto y gratuito para los contenidos publicados hasta septiembre de Los documentos más recientes están disponibles gratuitamente para nuestros suscriptores. Si todavía no es suscriptor de Jano puede acceder a nuestros exclusivos contenidos editoriales mediante el sistema de pago por visión o bien activar la suscripción completa que le reportará importantes ventajas. JANO 28 DE SEPTIEMBRE-4 DE OCTUBRE N.º