TRABAJOS ORIGINALES. Dres. P. C. Bernáldez*, G. Morales*, L. Quantin*, C. Hernández** y J. L. Pinheiro** ABSTRACT RESUMEN

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1 TRABAJOS ORIGINALES OTITIS MEDIA AGUDA CON RETENCION DE EXUDADO PURULENTO. TIMPANOCENTESIS DIAGNOSTICA Y TERAPEUTICA. Estudio comparativo de la bacteriología con y sin tratamiento antibiótico previo en 189 niños y 288 oídos. Dres. P. C. Bernáldez*, G. Morales*, L. Quantin*, C. Hernández** y J. L. Pinheiro** RESUMEN La otitis media aguda con efusión purulenta retenida en el oído medio (OMAP) causa signos y síntomas (sindrome febril, otodinia, membrana timpánica abombada, engrosada y congestiva), que usualmente no ceden con tratamiento antibiótico. Con el aumento creciente de resistencia bacteriana, la timpanocentesis debe ser considerada en el diagnóstico y tratamiento de la OMAP. Objetivo: Determinar si hay diferencias entre las características clínicas y bacteriología del exudado purulento retenido en oído medio en pacientes con tratamiento antibiótico por ese episodio de otitis media aguda y en aquellos sin tratamiento previo. Se realizó un estudio prospectivo mediante timpanocentesis y toma de muestra para cultivo, a niños con diagnóstico de OMAP. Los niños fueron incluídos en dos grupos: 94 con OMAP sin tratamiento antibiótico (ATB) previo y 95 con OMAP que no respondieron a uno o dos cursos de ATB indicado empíricamente. El estudio se realizó en el Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Garrahan desde enero a julio de Pacientes y métodos: Niños con diagnóstico presuntivo de OMAP fueron evaluados mediante otomicroscopía. Cuando se diagnosticó retención de efusión purulenta en oído medio, se realizó timpanocentesis y cultivo según técnicas convencionales. Resultados: Se incluyeron 189 niños que cursaban OMAP. Se realizó timpanocentesis a 288 oídos. Los niños fueron incluídos en dos grupos: 94 con OMAP sin tratamiento antibiótico (ATB) previo y 95 con OMAP que no respondieron a uno o dos cursos de ATB indicado empíricamente. En el grupo de niños con OMAP persistente, el tiempo medio de tratamiento antibiótico previo fue de 13 días (rango 4-90 días); 43/95 (45.3%) habían recibido tratamiento ATB adecuado a la sensibilidad de los gérmenes aislados en los cultivos respectivos. La ausencia de fiebre en el grupo tratado con ATB no implicó resolución de la OMAP al compararlo con el grupo no tratado (P=0.0069). En la cantidad de gérmenes aislados en exudado de oído medio no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. El aislamiento de S. pneumoniae resistente a penicilina y H. influenzae productor de b- lactamasa fue significativamente mayor (P= ) en el grupo de niños con OMAP previamente tratados con ATB. Dos pacientes en este grupo presentaron complicaciones intratemporales de OMAP. Estos resultados sugieren que el exudado purulento retenido en el oído medio debería ser evacuado mediante timpanocentesis para resolver el episodio de OMAP y prevenir complicaciones independientemente de la indicación del tratamiento ATB. Palabras clave: Otitis, Niños, Timpanocentesis, Bacteriología, Tratamiento antimicrobiano. Medicina Infantil 2005; XII: ABSTRACT Acute suppurative otitis media (ASOM) with purulent effusion in the middle ear and an intact tympanic membrane, causes signs and symptoms (bulging and erythema of the tympanic membrane, ear pain, fever) that usually fail to improve after empiric antimicrobial treatment. With the increasing incidence of antimicrobial resistance, diagnostic and therapeutic tympanocentesis must be considered in the treatment of ASOM. Objective and setting: In this prospective study tympanocentesis was performed to determine if there were different clinical features and pathogens isolated from middle ear purulent fluid of 288 ears in 189 children with ASOM, with and without previous antimicrobial treatment. Children were included in two groups of study: 94 with ASOM not previously treated, and 95 which had not responded after one or two empiric antimicrobial treatment courses. The study was performed at the ENT Service of a Pediatric Hospital since January 1999 to july Patients and methods: Children with ASOM were evaluated. When purulent efussion was diagnosed, tympanocentesis and culture of middle ear fluid was performed. Results: Absence of fever did not mean resolution of ASOM as it was demonstrated in previously treated children (P=0.0069). There were not statistically significant differences between bacterial growth in middle ear aspirates in both groups. In the persistent ASOM group, median time of previous treatment was 13 days (range 4-90 days); 43/ 95 (45.3%) patients had received adecquate antimicrobial treatment according to cultures and susceptibility tests. Penicillin-resistant S. pneumoniae and b-lactamase producing H. influenzae isolates were significantly higher (P= ) in the group of children with previously treated ASOM. Two patients in this group had intratemporal complications of ASOM. These results suggest that purulent effusion retained in middle ear must be drained by tympanocentesis in order to resolve ASOM and prevent complications independently of antimicrobial treatment indicated. Key words: Otitis, children, Tympanocentesis, Bacteriology, Antimicrobial treatment. Medicina Infantil 2005; XII: *Servicio de Otorrinolaringología. **Servicio de Microbiología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Recibido: Aceptado: Correspondencia a: Dra Patricia C. Bernáldez Combate de Los Pozos Buenos Aires, Argentina. (CP1245). patriciacbernaldez@hotmail.com Timpanocentesis en O.M.A. 97

2 INTRODUCCION La otitis media aguda (OMA) es una infección del oído medio de inicio súbito y duración breve identificable por medios clínicos. Es una de las infecciones más comunes en la infancia. A los dos años, el 66% de los niños han padecido por lo menos un episodio de OMA 1. La trompa de Eustaquio es fundamental en la patogenia de la OMA. Los lactantes y niños pequeños presentan infecciones de oído medio por vía tubárica. La trompa en ellos es corta, recta, amplia cumpliendo de manera inadecuada la función ventilatoria y de drenaje. Una infección de vías aéreas superiores actúa significativamente en la obstrucción tubaria intrínseca; el edema de la mucosa se extiende al oído medio, favoreciendo la proliferación bacteriana. En toda OMA la mucosa de las celdas mastoideas también se halla inflamada. También la mucosa de la cavidad timpánica y sus prolongaciones dentro de las celdas neumáticas de la mastoides comparten la gran aptitud de la mucosa respiratoria para superar las infecciones agudas. Por lo tanto la OMA con mastoiditis es, en esencia, una infección de evolución limitada que, hasta sin tratamiento, tiende a curar con restitución de la normalidad de los tejidos. La evolución clínica usual se abrevia y la mayoría de los casos curan con una antibioticoterapia adecuada 2. En algunos casos la infección persiste, el episodio no resuelve, perdurando los signos y síntomas a pesar del tratamiento antibiótico. En estos casos, deben considerarse las distintas etapas o estadios en la evolución de la OMA para indicar el tratamiento adecuado. Así, se reconoce una primera etapa (OMA congestiva) donde sólo hay inflamación de la mucosa de la trompa de Eustaquio, cavidad del oído medio, de la membrana timpánica (MT) y celdas mastoideas. La luz de la trompa de Eustaquio se ocluye y la presión del aire en el oído medio se altera. Se visualiza hiperemia con congestión vascular a lo largo del martillo que puede extenderse hasta tomar la periferia de toda la membrana opacificada, cuya movilidad está normal o disminuida. En esta etapa incipiente la membrana no se ha engrosado tanto como para oscurecer los jalones de la apófisis externa y el mango del martillo. En este primer estadio puede no haber síntomas o presentarse con dolor y/o fiebre y/o sensación de plenitud y ligera hipoacusia de conducción. La segunda etapa corresponde a la exudación (OMA con exudado): de los capilares de la mucosa del oído medio puede rezumar en un principio exudado seroso y luego fibrina, eritrocitos y leucocitos polimorfonucleares (exudado purulento) que llena todo el espacio del oído medio a presión (OMAP). La MT se observa roja, engrosada y abultada. No se ven los jalones habituales del reflejo luminoso, mango del martillo ni apófisis externa de éste. Si existe intenso dolor, fiebre y membrana abultada se debe hacer una miringotomía. En la tercera etapa se produce la supuración (OMA supurada), tras la rotura espontánea o miringotomía de la MT. Se visualiza la perforación y otorrea. En general desaparecen los síntomas, la otorrea cesa a las hs. En algunos casos, la perforación espontánea de la MT no es suficiente por el intenso edema de la mucosa del oído medio y a pesar de la supuración, el episodio no resuelve persistiendo los síntomas y signos. Cuarta etapa: de resolución (otoscópicamente igual a la OMA congestiva). Una pequeña proporción de pacientes mantiene el engrosamiento hiperémico del mucoperiostio que obstruye el libre egreso de las secreciones mucopurulentas, el episodio no resuelve y puede pasar a la etapa de Coalescencia o complicación. El pus en las celdas aéreas mastoideas empieza a causar descalcificación y resorción osteoclástica de los tabiques que separan las celdas y forman cavidades irregulares ocupadas por mucosa hipertrófica, granulaciones y pus a presión. La erosión osteoclástica del hueso avanza en todas las direcciones, incluso la tabla externa y la interna, formando un absceso extradural hacia dentro o un absceso subperióstico por fuera. La propagación de la infección más allá de los confines de la cavidad timpánica y de las celdas aéreas de la mastoides acarrea complicaciones, la mayoría de las veces un absceso subperióstico, un absceso perisinusal o un absceso extradural y, con menos frecuencia leptomeningitis, tromboflebitis del seno sigmoideo, absceso encefálico, laberintitis supurada, petrositis o parálisis del nervio facial. El SBHGA y el neumococo tipo III son capaces de producir una complicación por extensión tromboflebítica. La OMA aún complicada, cura dejando una membrana intacta y audición normal. Muchos casos de OMA se resuelven cuando la antibioticoterapia se emprende al principio de la primera etapa, evitándose la necesidad de hacer la miringotomía. En los casos en que la obstrucción anatómica o funcional de la trompa de Eustaquio produce atrapamiento de las secreciones purulentas en el oído medio la antibioticoterapia no es suficiente y debe drenarse la colección supurada mediante la miringotomía o timpanocentesis para evitar la complicación, sobre todo en los lactantes y en niños pequeños. Las indicaciones reconocidas de timpanocentesis son: OMA en pacientes severamente enfermos o con signos y síntomas tóxicos, respuesta insa- 98 Medicina Infantil Vol. XII N 2 Junio 2005

3 tisfactoria al tratamiento ATB, OMA en paciente que ya está recibiendo tratamiento ATB, presencia de complicaciones supurativas, OMA en el neonato, el niño muy pequeño o en el paciente inmunocomprometido 1. Con el objetivo de demostrar que los contenidos purulentos retenidos en el oído medio no responden al tratamiento antibiótico convencional y deberían ser evacuados mediante timpanocentesis, se realizó un estudio prospectivo en niños con diagnóstico de OMAP, con y sin tratamiento antibiótico previo, determinando las características clínicas y la bacteriología de exudado de oído medio en ambos grupos, mediante la realización de timpanocentesis y toma de muestra para cultivo. MATERIAL Y METODOS El estudio se realizó en el Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Garrahan desde Enero de 1999 a Julio de Se incluyeron todos los niños con diagnóstico de OMAP que consultaron en ese período. Se excluyeron los pacientes con las siguientes patologías: con inmunodeficiencias primarias o secundarias (oncológicos, trasplantados, sindrome de inmunodeficiencia adquirida) o con factores predisponentes locales (fisurados, sindromes cráneofaciales, etc.). Las variables en estudio: edad, sexo, síntomas y tratamientos anteriores realizados se obtuvieron de los datos del interrogatorio dirigido realizado. Los niños con diagnóstico presuntivo de OMAP fueron evaluados mediante otomicroscopía. Cuando se diagnosticó retención purulenta en oído medio (OMAP), con MT íntegra o con perforación espontánea insuficiente, previo consentimiento verbal de los padres, se realizó timpanocentesis y toma de muestra para estudio bacteriológico directamente del oído medio, mediante aspiración del material purulento con aguja. Cada aspirado de oído medio se inoculó en medios aerobios y anaerobios. Los microorganismos fueron identificados y se realizaron los tests de sensibilidad antibiótica por métodos convencionales. Análisis estadístico Las diferencias entre grupos se estimaron por Yates o Fisher según correspondiera. Se consideró significativo un valor de P menor a RESULTADOS En el período estudiado se diagnosticó OMAP a 236 pacientes, excluyéndose 47 niños, según lo descripto en MYN por presentar patología de base predisponente (17 oncológicos, 15 HIV, 13 con malformaciones craneofaciales, 2 trasplantados hepáticos). Se incluyeron entonces en el estudio 189 niños eutróficos que cursaban OMAP. Estos constituyeron dos grupos: 94 con OMAP sin tratamiento antibiótico (ATB) previo y 95 con OMAP con tratamientos que no respondieron a uno o dos cursos de ATB indicado empíricamente por ese episodio. La edad y el sexo de cada grupo se resumen en Tabla 1. TABLA 1: SEXO Y EDAD EN NIÑOS CON OMAP ESTU- DIADOS. Sin tratamiento antibiótico Con tratamiento antibiótico Pacientes Femeninos Masculinos Edad media 15 meses 16 meses (rango 1-56 m) (rango m) En el grupo de niños con tratamiento y OMAP persistente, el tiempo medio de tratamiento ATB previo por ese episodio había sido de 13 días (rango 4-90 días). El 77% (73/95) de los niños habían recibido un solo tratamiento ATB y el restante 23% (18/95), más de un ATB previo a la consulta. El motivo de consulta en ambos grupos se muestra en la Figura 1. Figura 1: Motivo de consulta en niños evaluados. Dos pacientes con OMAP tratados con ATB presentaron complicaciones intratemporales, uno mastoiditis, el otro parálisis facial periférica homolateral. La ausencia de fiebre en el grupo tratado con ATB no implicó resolución de la OMAP al compararlo con el grupo no tratado (P=0.0069, Odds ratio 2.45). Timpanocentesis en O.M.A. 99

4 Se diagnosticó OMAP Bilateral en 48/94 niños sin tratamiento ATB y en 51/95 niños con tratamiento ATB previo por lo que se realizaron timpanocentesis y toma de material para estudio bacteriológico a 288 oídos (Tabla 2). TABLA 2: CANTIDAD DE OIDOS CULTIVADOS Y DE AIS- LAMIENTOS BACTERIANOS EN 94 NIÑOS CON OMAP SIN TRATAMIENTO ATB Y 95 NIÑOS CON OMAP CON TRATA- MIENTO ATB PREVIO. Sin Con Significación tratamiento tratamiento estadística ATB ATB n: 94 n: 95 OMA bilateral 48/94 51/95 (51.1%) (53.7%) NS Oídos cultivados NS Cultivos mixtos 21/142 21/146 (14.8%) (14.4%) NS La positividad de los cultivos en ambos grupos se muestra en la Figura 2. TABLA 3: AISLAMIENTOS BACTERIANOS EN CULTIVOS DE OIDOS EN NIÑOS CON OMAP SIN Y CON TRATAMIEN- TO ATB PREVIO. Aislamientos Sin tratamiento Con tratamiento bacterianos ATB (n: 150) ATB (n: 154) Haemophilus influenzae 69/150 (46%) 69/154 (45,25%) S. pneumoniae 56/150 (37,3%) 60/154 (39%) SBHGA 6/150 (4%) 2/154 (1,29%) Moraxella catarhralis 6/150 (4%) 6/154 (4%) Staphylococcus aureus 5/150 (3,33%) 8/154 (5,19%) Proteus mirabilis 3/150 (2%) 2/154 (1,29%) Klebsiella pneumoniae 3/150 (2%) 0 Otros bacilos gram negativos 1/150 (0.6%) 0 Corynebacterium spp. 1/150 (0.6%) 0 Candida albicans 0 2/154 (1,29%) Morganella morganii. 0 1/154 (0,64) Enterococcus spp. 0 2/154 (1,29%) Pseudomonas aeruginosa 0 2/154 (1,29%) Total TABLA 4: RESISTENCIA A LA PENICILINA EN AISLA- MIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN NIÑOS CON OMAP, CON Y SIN TRATAMIENTO ATB PREVIO. Aislamientos Sin Con Significación bacterianos tratamiento tratamiento estadística ATB ATB [p 0.05] n:56 n:60 S. pneumoniae sensible a penicilina (76,8%) (25%) S. pneumoniae resistente a penicilina (23,2%) (75%) Figura 2: Porcentaje de positividad de los cultivos realizados a 142 oídos con OMAP SIN tratamiento ATB y 146 oídos con OMAP CON tratamiento ATB previo. En la cantidad de gérmenes aislados en exudado de oído medio no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Los gérmenes aislados en 142 oídos con OMAP en 94 niños sin tratamiento ATB y en 146 oídos con OMAP en 95 niños con tratamiento ATB previo se detallan en la Tabla 3. El aislamiento de S. pneumoniae resistente a Penicilina (Tabla 4) y H. influenzae productor de b- lactamasa (Figura 3) fue significativamente mayor (P= ) en el grupo de niños con OMAP previamente tratados con ATB. Figura 3: Aislamientos de H. influenzae productor de ß- lactamasa en niños con OMAP, con y sin tratamiento ATB previo. 100 Medicina Infantil Vol. XII N 2 Junio 2005

5 DISCUSION En un estudio comparativo similar realizado por Pichichero 6-7 en 200 oídos cultivados que recibían tratamiento antibiótico no se obtuvo desarrollo microbiano en el 53% y, en 154 oídos que no habían recibido tratamiento no hubo desarrollo en el 36%. En nuestro estudio la negatividad fue del 11% para los 146 oídos que recibían tratamiento antibiótico y 8,5% para los 142 oídos que no recibían tratamiento. La diferencia significativa en la positividad de los cultivos realizados por timpanocentesis podría adjudicarse a que el diagnóstico de OMAP en nuestro estudio fue realizado por especialistas en otorrinolaringología pediátrica bajo visión otomicroscópica. Otra explicación podría ser la falta de cumplimiento adecuado del tratamiento ATB previo, aunque esto no justificaría la diferencia de positividad entre los cultivos realizados a pacientes vírgenes de tratamiento en ambos estudios. En el estudio de Pichichero se especula que en los cultivos negativos podría haber virus, Mycoplasma spp., Chlamydia spp., o anaerobios. En nuestro caso, las muestras se recolectan en medio de transporte anaerobio y son sembradas para éstos. De acuerdo a los resultados, en ningún caso de OMAP desarrollaron gérmenes anaerobios. En nuestro estudio, en ambos grupos se observó una prevalencia del H. Influenzae sobre el S. Pneumoniae. En los casos sin tratamiento ATB previo, el 76,8% de los S. Pneumoniae fueron sensibles a la penicilina y el 81% de los H. Influenzae eran no productores de beta lactamasa. En otros estudios los resultados demuestran prevalencia del S. Pneumoniae sobre el H. Influenzae y en éstos un mayor porcentaje de aislamientos de bacterias productoras de beta lactamasa. En cuanto al desarrollo bacteriano es destacable que en nuestra población la prevalencia de aislamientos de Branhamella catarrhalis es sólo del 4% considerando otros estudios donde desarrollan en un 25% 5 y 11% 6 de los casos sin tratamiento ATB previo y el 13% en casos con tratamiento ATB previo 10. En nuestra población se observa una mayor cantidad de aislamientos de S. pneumoniae resistente a Penicilina sobre todo en niños con OMAP persistente pese al tratamiento ATB, y, menor prevalencia de gérmenes productores de b-lactamasa coincidiendo con el estudio de Block 10, a diferencia de los estudios de Pichichero 6-7 y Harrison 8-9. Estos resultados sugieren que en nuestro medio la bacteriología de la Otitis media aguda es sensiblemente diferente a la descripta en trabajos realizados en otros países y que el tratamiento antimicrobiano de elección y, ante el fracaso terapéutico, debería ajustarse a la epidemiología regional y particular. En nuestro estudio, el 45,3% de los casos recibían tratamiento adecuado a la sensibilidad antibiótica de los gérmenes aislados en el exudado purulento retenido en el oído medio. Coincidiendo con Block 10 especulamos que hay otros factores independientes de la sensibilidad antibiótica importantes para la persistencia de la otitis media aguda, sugiriendo que el aumento de la presión en el oído medio es lo que imposibilita la penetración de los antibióticos a este espacio y propone como alternativa la realización de timpanocentesis en estos casos. El ph de las cavidades de los abscesos y de otros sitios infectados cerrados es generalmente bajo y produce una marcada pérdida de la actividad antimicrobiana de distintos antibióticos. La edad media de la población estudiada (15 meses) en ambos grupos de niños con OMAP sugiere que la disfunción tubaria juega un rol importante en la retención del exudado en el oído medio en menores de 24 meses. En muchos trabajos sobre efectividad de distintos antimicrobianos en OMA se incluye la timpanocentesis para diagnóstico etiológico pero no se considera el valor del procedimiento como evacuador de un absceso, con fines terapéuticos y, su incidencia en los resultados. En nuestra experiencia, luego de la timpanocentesis se observa una mejoría clínica inmediata con descenso de la curva térmica y signos que sugieren la ausencia de dolor. El lactante duerme y se alimenta sin alteraciones. En ningún caso hubo complicaciones por el procedimiento y todos curaron con restitución ad integrum de la membrana timpánica. CONCLUSIONES La Otitis media aguda puede curar con tratamiento antimicrobiano iniciado en etapa congestiva y abortar la evolución natural. En los casos con retención de exudado purulento en oído medio, con aumento de la presión en éste, la antibioticoterapia sola no resuelve el episodio, especialmente en niños menores de 24 meses. En éstos estaría indicada la timpanocentesis inicial como coadyuvante del tratamiento antimicrobiano ya que en nuestro estudio no hubo diferencias significativas entre la cantidad de gérmenes aislados de exudado purulento en niños con otitis media aguda sin tratamiento y previamente tratados con antibióticos. En niños mayores, con escasa sintomatología, puede indicarse antibioticoterapia inicial y control estricto a las hs. especulando que la trompa podría permeabilizarse al disminuir el edema de la mucosa que provoca una obstrucción intrínseca y así evacuarse el exudado purulento del oído medio por su vía natural. En estos casos debería recordarse que la ausencia de fiebre no implica resolución de la OMAP como hemos observado en el curso del presente estudio. El antimicrobiano de elección según nuestros resulta- Timpanocentesis en O.M.A. 101

6 dos bacteriológicos es la amoxicilina. El aislamiento de S. pneumoniae resistente a Penicilina y H. influenzae productor de b-lactamasa fue significativamente mayor (P= ) en el grupo de niños con OMAP previamente tratados con ATB. En los casos de fracaso terapéutico y persistencia de OMAP antes de indicar un segundo tratamiento antibiótico sugerimos evaluar la realización de timpanocentesis con fines diagnósticos y terapéuticos. REFERENCIAS 1. Bluestone, Charles, Stool, Sylvan. Pediatric Otolaryngology. Vol 1. Segunda edición. W.B.Saunders Company. Philadelphia.USA. 1990; , Paparella, Michael M; Shumrick, Donald A. Otorrinolaringología Volumen 2. Segunda Edición. Editorial Médica Panamericana S.A. Junín 831,1 Piso. Buenos Aires. Argentina. 1982; Hoberman A, Paradise JL, Wald ER. Tympanocentesis technique revisited. Pediatr Infect Dis J, 1997; 16: S Haddad J. Tratamiento para otitis media aguda y sus complicaciones, en Clinicas Otorrinolaringológicas de Norteamérica, Otología Pediátrica. Volumen 3. Nueva Editorial Interamericana, S.A. de C.V. Cedro 512, Col. Atlampa, 06450, México, D.F. 1994; Rodríguez,William J., MD,PHD, Schwartz, Richard H., MD y Thorne, Mary M.,BS,MT. Increasing incidence of penicillinresistant middle ear pathogens. Pediatr Infect Dis J, 1995;14: Pichichero, Michael E., MD y Pichichero, Christy L. Persistent acute otitis media: I. Causative pathogens. Pediatr Infect Dis J, 1995;14: Pichichero, Michael E., MD y Pichichero, Christy L. Persistent acute otitis media: II. Antimicrobial treatment. Pediatr Infect Dis J, 1995;14: Harrison, C.J.; Marks, M.I.; Welch, D.F.Microbiology of recently treated acute otitis media compared with previously untreated acute otitis media. Pediatr Infect Dis. 1984; Harrison C.J, Belhorn T.H. Antibiotic treatment failures in acute otitis media. Pediatr Ann. 1991; 20:600-1, Block S.L., Hedrick J.A., Tyler R.D., Smith RA, Harrison C.J. Microbiology of acute otitis media recently treated with aminopenicillins. Pediatr Infect Dis J. 2001;20: Medicina Infantil Vol. XII N 2 Junio 2005