Nuevos horizontes terapéuticos en la Infección por VIH. Dr Jesús Sanz Servicio de Medicina Interna-Infecciosas Hospital Universitario de la Princesa

Transcripción

1 Nuevos horizontes terapéuticos en la Infección por VIH Dr Jesús Sanz Servicio de Medicina Interna-Infecciosas Hospital Universitario de la Princesa Madrid, 24 de febrero de 2012

2 Probability of Survival Supervivencia de los pacientes infectados por el VIH que reciben TARGA vs población general Supervivencia desde los 25 años 1 Población general TARGA periodo TARGA periodo Pre-TARGA ( ) Age, y Adapted from Lohse et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95

3 Standardized mortality ratio La supervivencia de los pacientes con TARGA y CD4 500 Células/mm 3 durante > 5 años es similar a la de la Población General APROCO and AQUITAINE cohorts Years with CD4 + count > 500 cells/mm 3 Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients / mortality in general population Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46:

4 Tratamiento actual de la Infección por VIH Guías de tratamiento antirretroviral EACS 2011 JAMA Jul 2010 Enero 2012 DHHS Thompson MA. JAMA 2010; 304: DHHS Guidelines for the Use of Antirretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. Recomendaciones Gesida/PNS

5 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL SUPRESION MAXIMA Y PROLONGADA DE LA REPLICACIÓN VIRAL (CV<50) RECONSTITUCION INMUNE (AUMENTO DE CD4) DISMINUCION DE LA MORBILIDAD Y LA MORTALIDAD RELACIONADAS CON LA INFECCION POR EL VIH

6 Recomendaciones GESIDA/PNS sobre cuando iniciar el TAR en Infección crónica. Enero 2012 En infección crónica sintomática por VIH (Eventos B o C del CDC) se recomienda iniciar TARV en todos los casos (Nivel de evidencia A)

7 Fármacos Antirretrovirales Inhibidores de la Entrada: - I. Fusión - Antagonistas del CCR5 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa: - A. nucleósdos - No nucleósidos Inhibidores de la Proeasa Inhibidores Integrasa

8 FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES DISPONIBLES 2012 ITIAN IPs Abacavir (ABC) Didanosina (ddi) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudina (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF ITINN Efavirenz (EFV) Nevirapina (NVP) Etravirina (ETV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Inhibidores de la Entrada Enfuvirtide (ENF) Maraviroc (MRV) Inhibidores de la Integrasa (II) Raltegravir (RTG)

9 GUIAS GESIDA/PNS: Enero 2012 * Pautas no recomendadas como preferentes por la totalidad del panel

10 EFICACIA VIROLÓGICA DEL TAR DE PRIMERA LÍNEA Modificado de Barlett J, et al. AIDS 2006; 20: MVC MERIT1 SQV/r GEMINI2 fapv/r KLEAN 3 ATV/r CASTLE4 DRV/r ARTEMIS5 RAL STARTMRK6 EFV ACTG % 65% 66% 78% 84% 86% 89%** CV <50 copias/ml en la S 48 (%)

11 FRACASO TERAPEUTICO 1) Fracaso virológico: reducción subóptima de la viremia «disminución de la carga viral < log a las 4-8 semanas «carga viral detectable (> 50 copias) a los 6 meses reaparición de la viremia tras alcanzar niveles indetectables 2) Fracaso inmunológico: descenso de CD 4 3) Fracaso clínico: progresión clínica

12 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE RESCATE TRAS FRACASO/S VIROLOGICO/S A LOS REGIMENES PREVIOS El objetivo del TAR de rescate es CV < 50 copias. Se recomienda utilizar combinaciones de tres antirretrovirales totalmente activos (al menos dos si no es posible), incluyendo siempre que sea necesario los nuevos fármacos y las nuevas familias de fármacos. Cambio Precoz. Elegir la nueva pauta en función de: Resultados de los test de resistencia Historia farmacológica previa Tolerancia y adherencia a los antirretrovirales utilizados previamente Comorbilidad. Tratamientos concomitantes,

13 NUEVOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES EN EL TAR DE RESCATE ITINN: ETRAVIRINA IP: TIPRANAVIR/r DARUNAVIR/r Inhibidores de la Entrada: T-20 MARAVIROC Inhibidores de la Integrasa RALTEGRAVIR

14 EFICACIA DEL TAR DE RESCATE AVANZADO: PROPORCIÓN DE PACIENTES CON CV <50 C/ML TAR DE RESCATE Estudio Global 2 ARV activos POWER (DRV/r) MOTIVATE (MRV) DUET (ETR+DRV/r) BENCHMRK (RAL) TITAN (DRV/r) TRIO (DRV/r+ETR+RAL)

15 NUEVOS ANTIRRETROVIRALES Eficacia Tolerancia Conveniencia Perfil de Resistencias (primarias y secundarias) Coste

16 Nuevos Antirretrovirales en Desarrollo NRTIs/NtRTIs AVX754 (DOTC) Amdoxovir (DAPD) Racivir (+/ FTC) SN1212 Compound X Fozivudine tidoxil Inhibidores Integrasa GS-9137 NNRTIs TMC278 BILR 355 BS CSIC DAPY/DATA UC781 TMC120 GSK C Inhibidores Proteasa GW0385 (Brecanavir) P-1946 Inhibidores Entrada Vicriviroc BMS TNX-355 NB-2, NB-64 T-649 PRO140 INCB-9471 Inhibidores Maduración Bevirimat (PA-457) Inhibidores Fusión TRI-1144 TRI-999

17 TAR más precoz: Estudio START TAR como Prevención Nuevos Fármacos: - Inhibidores de la TI No nucleósidos: Nevirapina XR, Rilpivirina, Lersivirina Estudios en pacientes naive - Inhibidores de la integrasa: Elvitegravir, Dolutegravir Estudios en pacientes naive Estudios en pacientes pretratados Nuevas estrategias TAR libre de análogos: Monoterapia Biterapia Vacunas Terapéuticas

18 Estudio START HIV-infected participants with CD4 cell counts >500 cells/mm 3 Early ART group Immediately initiate ART n=450 at 70 sites for pilot phase n=2000 (est.) for definitive study Deferred ART group Defer ART until CD4 <350 cells/mm 3 or symptoms develop n=450 at 70 sites for pilot phase n=2000 (est.) for definitive study Gordin F. 4th IAS, Sydney, Australia, July 2007 Available at:

19 Estudio HPTN 052: TAR inmediato frente a TAR diferido en parejas serodiscordantes Parejas sexualmente activas, serodiscordantes para la infección por el VIH CD4+ del compañero infectado: cel/mm 3 (N = 1763 parejas) TAR inmediato Iniciar TAR con CD4+ entre cel/mm 3 (n = 886 parejas) TAR diferido Iniciar TAR con CD cel/mm 3 (n = 877 parejas) Criterio principal de eficacia: transmisión de la infección VIH-1 relacionada virológicamente (confirmada por análisis genéticos y comparación estadística de virus de ambos miembros de la pareja). Criterio Clínico Primario: Eventos de estadio 4 de la OMS, TB pulmonar, infección bacteriana grave y/o muerte. Las parejas recibieron asesoramiento intensivo sobre reducción de riesgos y el uso de preservativos. Mediana de seguimiento: 1,7 años. En mayo del 2011 el DSMB del estudio decidió su interrupción. Cohen MS et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract MOAX0102.

20 HPTN 052 Resultados: La transmisión del VIH-1 con TAR inmediato se reduce un 96% en parejas serodiscordantes Casos de Transmisión de la infección VIH-1: 39 - TAR inmediato: 4 - TAR diferido: 35 P <.0001 Transmisión relacionada virológicamente : 28 Transmisión no relacionada virológicamente o pendiente de determinar: 11 TAR inmediato: 1 TAR diferido: 27 P < 0,001 Cohen MS et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract MOAX0102

21 HPTN 052 Resultados: Eventos clínicos El TAR inmediato reduce la progresión clínica de la enfermedad Evento clínico primario: 105 pacientes: TAR inmediato: 40. TAR diferido: 65. HR=0,6 (0,4-0,9), P=0,01 TB extrapulmonar más frecuente en TAR diferido (P<0,002). Mayor mortalidad con TAR diferido, pero no significativa HR=0,77, (0,34-1,76), P>0,5. Efectos adversos: TAR inmediato: 24%. TAR diferido: 5%. Inmediato Diferido Total (N=129) Tuberculosis Infección bacteriana grave Muerte Herpes simple crónico 3 7 Neumonia bacteriana recurrente 2 2 Candidiasis esofágica 2 2 Grinstein B et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract MOAX0105.

22 Proporción de pacientes con respuesta virológica en semana 48 Estudio VERxVE: NVP formulación de liberación sostenida (XR) vs. NVP estándar en pacientes naïve (semana 48) Objetivo: evaluar la eficacia de NVP XR 400 mg QD (n=508) vs. NVP 200 mg BID (n=505) combinada en ambos brazos con TDF/FTC. Estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. Todos los pacientes recibieron una dosis de NVP 200 mg BID durante 14 días antes de la aleatorización. Criterios de inclusión: Carga viral (CV) > copias/ml ,89 80,99 Viramune IR: 75,89% (384/506) Viramune XR: 80,99% (409/505) Diferencia ajustada 4,92% a favor de Viramune XR, con un IC 95% de (-0,11, 9,96) Recuento de CD4: Hombres < 400 células/mm Mujeres < 250 células/mm 3. Seguridad y tolerabilidad similar. NVP XR 400 mg QD no inferior a NVP 200 mg BID. Viramune IR Viramune XR Gathe J, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract THLBB202.

23 Proporción de respondedores virológicos (%) Estudio VERxVE: resultados a 48 semanas El aumento medio de CD4+ entre el nivel basal y la semana 48 fue de 181 células/mm 3 con NVP IR y de 192 células/mm 3 para NVP XR IC 95% (-0,11%, 9,96%) IC 95% (-0,58%, 11,08%) IC 95% (0,65%, 12,63%) NVP IR NVP XR Eficacia no inferior de NVP XR QD con respecto a NVP IR BID Total > Carga viral basal Gathe J. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Abstract H Squires K. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Abstract H-204.

24 Análisis conjunto Estudios ECHO y THRIVE: Rilpivirina vs. EFV en pacientes naïve a semana 48 Análisis principal a las 48 semanas Análisis final a las 96 semanas ECHO (TMC278-C209) n = 690 pacientes 1:1 TMC mg v/d + TDF/FTC (n = 346) EFV 600 mg + TDF/FTC (n = 344) THRIVE (TMC278-C215) n = 678 pacientes 1:1 TMC mg v/d + 2 ITIAN* (n = 340) EFV 600 mg + 2 ITIAN* (n = 338) *Elección del investigador: TDF/FTC; AZT/3TC; ABC/3TC Análisis conjunto de dos ensayos doble ciego de fase III: ECHO y THRIVE. Criterios de inclusión: Pacientes naïve con copias/ml. Sin mutaciones de resistencia a ITINAN. Sensibilidad a ITIAN. Objetivo: demostrar no inferioridad (margen del 12%) de TMC278 vs. EFV en la respuesta virológica confirmada (CV < 50 copias/ml, por intención de tratar: TLOVR) a semana 48. Sólo en ensayo THRIVE: estratificación por CV en el screening (< vs copias/ml) e ITIANs escogidos por el investigador (ABC/3TC, TDF/FTC o ZDV/3TC). Cohen C. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract THLBB206. Rimsky L. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Absttract H-1810.

25 Análisis conjunto Estudios ECHO y THRIVE: Rilpivirina vs. EFV en pacientes naïve a semana 48 TLOVR por intención de tratar a semana 48. Los ITIAN acompañantes no afectaron a la respuesta virológica En el análisis global Rilpivirina demuestra la no inferioridad frente a efavirenz. Análisis conjunto ECHO THRIVE TMC278 EFV TMC278 EFV TMC278 EFV N=686 N=682 N=346 N=344 N=340 N=338 CV < 50 copias/ml 84,3 82,3 82,9 82,8 85,6 81,7 Cohen C, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract THLBB206.

26 % Mutaciones de resistencia Estudios Estudios ECHO y THRIVE: Eficacia y perfil de resistencias de Rilpivirina Muestran no inferioridad de rilpivirina (TMC 278) frente a efavirenz, ambos combinados con dos análogos de nucleósido, en pacientes sin tratamiento previo: Más fracasos virológicos con rilpivirina (9% vs 4,8%). Más suspensiones por efectos adversos con efavirenz TMC 278 Efavirenz Estudio de resistencias genotípicas y fenotípicas tras el fracaso: Rilpivirina n= 62 Efavirenz n= 28 0 Total ITINAN ITIAN R cruzada con ETV Mutaciones más frecuentes: TMC 278: E138K, M184V Efavirenz: K103N, M184V Rimsky L. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Absttract H-1810.

27 Respondedores virológicos (%) Respondedores virológicos (%) Análisis conjunto de Estudios ECHO y THRIVE: Viremia < 50 copias/ml (semana 48, ITT-TLOVR) Índice conjunto de respuesta: 84,3% RPV, 82,3% EFV No demostró la no inferioridad en pacientes con cv basal > copias ,6 ( 9,8-2,5)* 77% 81% ,6 (1,6-11,5)* 90% 84% TMC27825 mg qd EFV 600mg qd >100K ***Diferencia en los índices de respuesta (IC95%) 0 100K El NRTI de base (THRIVE) no tuvo ningún efecto en la respuesta virológica. No hubo diferencias en las respuestas virológicas entre los grupos de tratamiento en función del sexo, región geográfica, clade o raza. Rimsky L. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Absttract H-1810.

28 Análisis conjunto estudios ECHO y THRIVE: Rilpivirina vs. EFV en pacientes naïve a semana 48 Análisis conjunto de eventos adversos en ECHO y THRIVE TMC278 n=686 EFV n=682 p (TMC278 vs.efv) Mediana de tratamiento, semanas Cualquier evento adverso serio, % 7 8 N.S. Cualquier evento adverso, % N.S. Eventos adversos de grado 2-4, al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, % <0,0001 Abandonos por eventos adversos, % 3 8 0,0005 Eventos adversos de interés más frecuentes, % Cualquier evento adverso neurológico <0,0001 Mareos 8 26 <0,0001 Cualquier evento adverso psiquiátrico ,0002 Sueños anormales/pesadillas ,0061 Rash (cualquier tipo) 3 14 <0,0001 Cohen C, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract THLBB206.

29 Estudio A fase 2b: Lersivirina frente a Efavirenz + TDF/FTC en pacientes naive Distribución aleatoria 1:1:1 (n=193) LRV 500 mg QD + TDF/FTC (n=65) LRV 750 mg QD + TDF/FTC (n=65) EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n=63) 6 semanas 0 24 semanas 48 semanas 96 semanas Análisis preliminar Objetivo primario: pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/ml Estudio aleatorizado, doble ciego. Criterios de inclusión: Naïve. HIV-1 RNA copias/ml. CD4+ > 200 cels/mm 3. No mutaciones basales en la TI. Estratificación por carga viral (< ó copias/ml) & región geográfica (A & B). Vernazza P et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0101

30 Eficacia en semana 48 (HIV-1 RNA < 50 copias/ml, ITT, NC=F) y cambio en CD4+ desde basal (cels/mm 3 ) (LOCF, ITT) Vernazza P et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0101

31 Efectos adversos clínicos y cambios en lípidos desde basal Número de pacientes con EA, n (%) LRV 500 mg N = 65 LRV 750 mg N = 65 EFV 600 mg N = 63 Cualquier EA 52 (80) 56 (86) 58 (92) EA serio 4 (6) 5 (8) 4 (6) EA grado 3 ó 4 4 (6) 9 (14) 14 (22) Discontinuación por EA 3 (5) 3 (5) 5 (8) Muertes 0 1 (2) 0 Eventos lc 0 2 (3) 0 Tumores 0 1 (2) 1 (2) Número de pacientes con EA, n (%) LRV 500 mg N = 65 LRV 750 mg N = 65 EFV 600 mg N = 63 Náusea 15 (23) 27 (42) 8 (13) Cefalea 15 (23) 11 (17) 9 (14) Sueños anormales 5 (8) 5 (8) 12 (19) Mareo 5 (8) 4 (6) 13 (21) Exantema* 3 (5) 1 (2) 7 (11) Dolor abdominal 2 (3) 6 (9) 7 (11) Vómitos 2 (3) 10 (15) 9 (14) Diarrea 10 (15) 10 (15) 10 (16) Insomnio 5 (8) 9 (14) 5 (8) Influenza 3 (5) 7 (11) 7 (11) Nasofaringitis 7 (11) 1 (2) 1 (2) Faringitis 2 (3) 2 (3) 6 (10) Infección respiratoria 8 (12) 11 (17) 9 (14) Parámetro, Media (SE) LRV 500 mg N = 48 LRV 750 mg N = 51 EFV 600 mg N = 48 Colesterol total (mg/dl) 0,9 (3,7) -4,2 (3,5) 15,5 (3,6) LDL colesterol (mg/dl) -1,7 (3,0) -4,6 (2,9) * 4,0 (2,9) HDL colesterol (mg/dl) 2,8 (1,3) 1,2 (1,3) 9,3 (1,3) Ratio colesterol total/hdl 0,24 (0,24) -0,06 (0,23) -0,3 (0,23) Triglicéridos (mg/dl) -1,5 (8,2) -3,1 (7,8) 10,6 (7,8) Vernazza P et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0101

32 Conclusiones Ambas dosis de LRV alcanzan similar supresión virológica a EFV. Diferente perfil de efectos adversos: Lersivirina con más náuseas. Menos efectos neuropsiquiátricos. Infrecuentes anormalidades de laboratorio. Efecto neutral en lípidos. Vernazza P et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0101

33 Estudios con GS-9350 (cobicistat) como potenciador de elvitegravir (ELV), junto con emtricitabina/tenofovir DF (formulación fija, Quad), o de atazanavir Estudios fase 2, aleatorizados, doble ciego (48 semanas). Fármacos en estudio: - ELV, inhibidor de la integrasa. - Cobicistat, inhibidor del citocromo P450. Comparación Pacientes elegibles: Naïve para TAR ARN VIH cop/ml Rec CD4 >50 céls/mm 3 No resistencia a - ITIAN - ITINN - IP Negativos para VHB y VHC 2:1 2:1 Quad + EFV/FTC/TDF placebo n=48 EFV/FTC/TDF + Quad placebo n=23 GS RTV placebo ATV + FTC/TDF n=50 RTV + GS-9350 placebo ATV + FTC/TDF n=29 EVG/GS-9350 vs Efavirenz GS-9350 vs RTV Aleatorización estratificada según ARN VIH ( ó > copias/ml). Criterio de valoración principal: proporción de pacientes con ARN VIH <50 copias/ml, 24 semanas. Cohen C, et al. 17 th CROI. San Francisco Febrero Abstract 58LB. Elion R. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Abstract. H-938b.

34 Porcentaje con ARN del VIH <50 copias/ml Porcentaje con ARN del VIH <50 copias/ml Estudios en fase 2 con EVG y Cobicistat: ARN del VIH < 50 copias/ml (ITT M=F) EVG/c vs. EFV ATV/r vs. ATV/c % 83% % 82% W48 95% CI: -8.8% to 25.6% Semana EVG/c/TDF/FTC EFV/TDF/FTC Concentración Media Δ de CD4 células/mm 3 : Quad (240) vs. EFV/TDF/FTC (162) semana ATV/r + TDF/FTC ATV/c + TDF/FTC Concentración Media Δ de CD4 células/mm 3 : ATV/c (230) vs. ATV/r (206) Elion R. 50 th ICAAC. Boston Septiembre Abstract. H-938b.

35 Estudio SPRING-1: Dolutegravir vs Efavirenz en pacientes naive Estudio fase IIb, búsqueda de dosis, parcialmente ciego de 200 pacientes naïve. 2 análogos QD en todos los brazos. Objetivo primario: % < 50 copias/ml en semana 16 (TLOVR). DTG 10 mg HIV-1 RNA > copias/ml CD4 200 céls/mm 3 Aleatorización 1:1:1:1 Estratificación por: HIV RNA > ó DTG 25 mg DTG 50 mg EFV 600 mg 50 mg DTG Dosis elegida EFV 600 mg Epzicom/Kivexa o Truvada Sem 48 Sem 96 análisis preliminar Van Luzen et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0102

36 Proporción (%) < 50 c/ml (TLOVR) Eficacia en semana 48 (% < 50 copias/ml) y resistencias % 90% 88% 82% DTG 10 mg DTG 25 mg DTG 50 mg EFV 600 mg Tiempo (semanas) SPRING-1 (n=150 on DTG) Semana 48, 3/150 (2%) fracasos virológicos (> 400 copias/ml HIV-1 RNA) 10 mg DTG, Semana 4: M184V aislada. No mutaciones en integrasa o cambios fenotípicos 25 mg DTG, Semana 24: 404 copias/ml. No estudio geno/pheno 10 mg DTG, Semana 40: no mutaciones RT, Pro, o IN o cambos fenotípicos No fracasos en brazo de 50 mg No mutaciones en integrasa Van Luzen et al. IAS Roma 2011, julio. Ab stract TUAB0102

37 Efectos adversos DTG 10 mg (N=53) DTG 25 mg (N=51) DTG 50 mg (N=51) DTG Subtotal (N=155) EFV 600 mg (N=50) Grado (9%) 4 (8%) 4 (8%) 13 (8%) 10 (20%) Gastrointestinal 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 3 (2%) 2 (4%) Alteración psiquiatrica (6%) Trastornos metabólicos 0 3 (6%) 1 (2%) 4 (3%) 0 Alteraciones cutáneas (4%) Infecciones 2 (4%) (1%) 0 Alteración general 1 (2%) 0 1 (2%) 2 (1%) 1 (2%) EA graves 3 (6%) 1 (2%) 4 (8%) 8 (5%) 4 (8%) EA que produjeron discontinuación 0 1 (2%) 1 (2%) 2(1%) 4 (8%) Alteraciones de lab > Grado 3 raras (DTG 12% vs. EFV 14%). No elevaciones de ALT Grado 3 ó 4. Cambios en creatinina sérica (0,1 0,15 mg/dl) en DTG con ambas combinaciones de análogos, sin progresión. No efecto en filtrado glomerular (medido por aclaramiento de iohexol). Datos in vitro y clínicos consistentes con inhibición del transportador responsable de la secreción tubular de creatinina: DTG inhibe el transportador de aniones orgánicos OCT2 (con IC50 de 1,9 µm), como hace trimetroprim o cimetidina. Van Luzen et al. IAS Roma 2011, julio. Ab stract TUAB0102

38 Conclusiones DTG una vez al día produce respuesta virológica rápida y sostenida durante 48 semanas: No mutaciones de resistencia a integrasa. DTG fue bien tolerada con menos discontinuaciones y menos impacto en lípidos: Aumentos pequeños de creatinina en relación con inhibición no patológica de su secreción. Van Luzen et al. IAS Roma 2011, julio. Ab stract TUAB0102

39 Elvitegravir vs Raltegravir en pacientes pretratados Estudio aleatorizado a 96 semanas (1:1), doble ciego. Pacientes pretratados. Regimen acompañante según test de resistencias: 2º ART: IP/r totalmente activo. 3º ART: análogo, ETR, MVC, T-20. Si M184V/I, puede añadir 3TC o FTC. Objetivo primario: HIV-1 RNA < 50 copias/ml en semana 48 (TLOVR). Estudio de no-inferioridad con límite inferior del IC 95% en -10%. (n = 702) EVG 150 ó 85 mg QD Inhibidor de la Proteasa/r Tercer agente Placebo de RAL BID RAL 400 mg BID Inhibidor de la Proteasa/r Tercer agente Placebo de EVG QD Molina JM et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WELBB05

40 Eficacia (TLOVR) HIV-1 RNA < 50 copias/ml y cambio en recuento de CD4+ a la semana 48 EVG (n=351) RAL (n=351) Dif (95% IC) Respondedores ,1% (-6,0 8,2)* Por Protocolo ,4% (-5,9 8,6) Fracaso Virológico Rebrote Nunca suprimidos 8 5 Cambio de regimen basal EVG RAL Muertes < Discontinuación de fármaco por EA Discontinuación de fármaco por otros Elvitegravir demuestra no inferioridad *p=0.001 para no-inferioridad BL Molina JM et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WELBB05

41 Conclusiones En este estudio fase 3, Elvitegravir una vez al día es no inferior a Raltegravir. Hubo pocos efectos secundarios en ambos brazos de tratamiento. Molina JM et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WELBB05

42 Estudio VIKING: Dolutegravir tras fracaso a Raltegravir Fracasos actuales o históricos con RAL con evidencia de resistencia a RAL. Al menos resistencia a 3 clases de TAR (incluido INI). Los pacientes recibieron DTG 50 mg QD (cohorte I) y 50 mg BID (cohorte II). Los pacientes de la cohorte II deberán tener 1 ART completamente activo en OBR. Asignados a uno de los dos grupos en función del genotipo en la selección para garantizar un amplio intervalo de sensibilidad. Q148H/K/R + uno o más mutaciones secundarias de resistencia* N 10 (cohorte I) Fase de monoterapia funcional: sustituir RAL con DTG o añadir si ya se suspendió RAL Fase de continuación: DTG + OBR El resto de mutaciones (incluidas la mutación única del codon 148)** N 10 (cohorte II) Día 1 Día 11 Sem 24 Soriano V. 13 th EAC, Octubre 2011, Belgrado. Abstract PS1/2. *Q148H/K/R + cambios en L74 y/o E138 y/o G140. **Las vías de N155H y Y143H o mutantes únicos de Q148H/K/R.

43 Estudio VIKING: respuesta a DTG en la semana 24 en pacientes con virus resistente a RAL en la selección Soriano V. 13 th EAC, Octubre 2011, Belgrado. Abstract PS1/2.

44 Estudio VIKING: conclusiones DTG 50 mg BID con OBR demostró eficacia durante 24 semanas en esta población resistente a RAL. El 83% alcanzaron < 400 copias/ml y el 75% alcanzaron < 50 copias/ml En general, DTG se toleró bien en esta población de pacientes. Los datos de eficacia/seguridad de la semana 24 de la cohorte II apoyan la elección de DTG 50 mg dos veces al día para el estudio VIKING-3 en progreso (estudio en fase III en pacientes resistentes a INI). Soriano V. 13 th EAC, Octubre 2011, Belgrado. Abstract PS1/2.

45 Estudio OK04: Monoterapia de mantenimiento con LPV/r vs LPV/r + 2ITIAN Week 48 primary endpoint Week 96 HIV-infected patients with HIV-1 RNA < 50 copies/ml for > 6 months, no history of virologic failure PI, on LPV/RTV + 2 NRTIs for 1 month (N = 198) Monotherapy Maintenance Switch to LPV/RTV SGC 400/100 mg BID NRTI reinduction permitted for virologic rebound (n = 100) Continued Triple Therapy LPV/RTV SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs (n = 98) Therapeutic failure at 48 weeks (primary endpoint) defined as HIV-1 RNA > 500 copies/ml on 2 measures 2 weeks apart (without virologic resuppression after NRTI reinduction in monotherapy arm) or Change in therapy (other than reinduction) or Treatment discontinuation or loss to follow-up Arribas J, et al. EACS Abstract PS3.1.

46 HIV-1 RNA < 50 copies/ml OK04 Study: No Diferencias en la Eficacia a las 96 semanas Monotherapy (n = 100) Triple therapy (n = 98) P = % 77.0% Intent to treat, missing = failure analysis, reinduction = failure* Weeks After Randomization *Patients in monotherapy arm who achieved and maintained < 50 copies/ml after resuming BL NRTIs considered failures (n = 10). Arribas J, et al. EACS Abstract PS3.1.

47 MONET: Simplificación a Monoterapia con DRV/r vs DRV/r + 2 NRTI en pacientes suprimidos Inclusión: Estar tomando 2 ITIANs + o ITINAN o PI potenciado en el momento del screening ARN VIH <50 copias/ml durante al menos 6 meses, Sin uso previo de DRV Sin historia de fracaso virológico 256 pacientes TAR con CV < 50 DRV/r 800/100 mg OD + 2 NRTI n = 129 DRV/r 800/100 mg OD n = 127 Estado basal, 4, 12, 24, 36, 48 sem Fase de seguimiento 96 semanas Fase de seguimiento 96 semanas 96 semanas Objetivo primario a la semana 48: ARN VIH <50 copias/ml Por Protocolo (TLOVR), Cambio = Fallo Arribas JR, et al. The MONET trial: Week 144 analysis of efficacy of darunavir/ritonavir monotherapy versus DRV/r +2NRITs, for patients with HIV RNA <50 copies/ml at baseline. 6th IAS Rome MOPE 216

48 MONET: Análisis de Eficacia: CV <50 copies/ml 48 semanas, TLOVR, S = F Per Protocol analysis (PP) Primary analysis Intent to Treat analysis (ITT) %; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9% % 86.2% 85.3% 84.3% HIV RNA <50 by Week 48 (%) Table EFF DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT) N=123 N=123 N=129 N=127 J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB

49 MONET: HIV RNA <50 copies/ml at Week 96, TLOVR, Switch=failure (ITT population) 100 Switch=failure analysis (TLOVR) HIV RNA <50 by Week 96 (%) % 74.8% DRV/r + 2NRTI DRV/r mono n=129 n=127 Rieger et al. WAC July 2010, Vienna [abstr TBLBB209]

50 Impacto presupuestario: asumiendo que el 15% de los pacientes tratados en España cambiara a monoterapia con DRV/r (análisis del coste de 2 años) Reducción 28% Coste del TAR Arribas et al. HIV Glasgow 2010 P235

51 Proporción de sujetos con ARN de VIH-1 <40 copias/ml (IT-TLOVR) Estudio PROGRESS: LPV/r + RAL vs. LPV/r + NRTIs a 48 semanas Pauta libre de ITIANs con RAL. Ensayo abierto, aleatorizado multicéntrico, de fase III en pacientes naïve con > copias/ml. LPV/r 400 mg BID + RAL 400 mg BID (n = 101) vs. LPV/r 400 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD (n = 105). Endpoint primario: proporción de sujetos con CV < 40 copias/ml (TLOVR medido por intención de tratar): Diferencia a 48 semanas: -1,6% (IC 95%: -12,0% a 8,8%). Diferencias estadísticamente significativas (test exacto de Fisher): Semanas 2, 4, 8: p< 0,002. Semana 16: p= 0,038. Ganancia de CD4 similar a semana 48: LPV/r + RAL: 215 células/mm 3. LPV/r + ITIANs: 245 células/mm N LPV/r + RAL 101 LPV/r + TDF/FTC 105 * * * * LPV/r + RAL = 83,2% Punto de corte a las 48 semanas LPV/r + TDF/FTC = 84,4% Semanas Reynes J, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract MOAB0101.

52 Estudio PROGRESS: LPV/r + RAL vs. LPV/r + NRTIs a 48 semanas Emergencia de mutaciones de resistencia: Siete pacientes (4 LPV/r+RAL y 3 LPV/r+TDF/FTC) cumplieron el criterio definido por protocolo para realizar test de resistencias: Mutación N155H detectada en un paciente de la rama de LPV/r+RAL. Mutación M184V detectada en un paciente de la rama de LPV/r+TDF/FTC. Nº Sujetos con nuevas mutaciones Fármaco en estudio LPV/r + RAL LPV/r + NRTIs LPV 0/4 0/3 RAL 1/3 - TDF 0/4 0/3 FTC 0/4 1/3 Reynes J, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract MOAB0101.

53 Estudio PROGRESS: LPV/r + RAL vs. LPV/r + NRTIs a 48 semanas Ambos regímenes bien tolerados con pocos abandonos por eventos adversos. Los incrementos medios en colesterol total, triglicéridos y HDL colesterol a semana 48 comparado con el basal fueron mayores en la rama de RAL. Variable Colesterol total (mg/dl) LPV/r + RAL (N=97) LPV/r + TDF/FTC (N=97) - Basal Incremento medio a semana ,008 Triglicéridos (mg/dl) - Basal Incremento medio a semana ,044 Colesterol HDL - Basal Incremento medio a semana ,015 p - No hubo diferencias en ambos brazos en alteraciones de laboratorio de grados 3/4, salvo un mayor riesgo de aumento de > 4 x ULN en el brazo de RAL (12,9% vs. 3,8%; p= 0,023). Reynes J, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio Abstract MOAB0101.

54 ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa 24 semanas análisis primario 52 semanas análisis final DRV/r + RAL n=112 DRV/r 800/100 mg QD + RAL 400 mg BID Estudio multicéntrico, de un único brazo, 52 semanas seguimiento, 112 pacientes sin terapia previa. Evento primario de valoración: fracaso virológico antes o a la semana 24. Fracaso virológico definido como: HIV-1 RNA copias/ml confirmada a la semana 12, ó un incremento de > 0.5 log 10 copias/ml de la semana 4 a la 12, ó > 50 copias/ml a la semana 24 o después. En pacientes con FV se realizó estudio de resistencias en integrasa y proteasa. Taiwo B. 18th CROI. Boston, 27 Febrero - 2 Marzo Abstract 551

55 Proporción Proporción de pacientes con < 200 y < 50 copias/ml (análisis IT, perdidos/retirados del estudio=ignorados) % 71% < 50 copias/ml < 200 copias/ml Número de sujetos que aportan datos Semana de estudio Taiwo B. 18th CROI. Boston, 27 Febrero - 2 Marzo Abstract 551

56 Probabilidad de no tener FV Probabilidad de no tener FV ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa Resultados: Mayor Tasa de Fracasos virológicos de la esperada TIEMPO HASTA EL FRACASO VIROLÓGICO (ITT) A. Tiempo hasta el fracaso virológico (FV) B. Tiempo hasta el FV según ARN de VIH-1 basal Prueba del rango log: ARN de VIH-1 <= copias/ml ARN de VIH-1 > copias/ml Semanas Semanas ARN de VIH copias/ml N con FV N con riesgo N con FV N con riesgo Taiwo B. 18th CROI. Boston, 27 Febrero - 2 Marzo Abstract 551

57 Estudio RADAR: RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en pacientes naive. Resultados: RAL + DRV/r no inferior a TDF/FTC + DRV/r en semana 24 Proporción de pacientes con ARN del VIH < 48 c/ml hasta la semana 24 (NC=M)* Cambio entre el nivel basal y la semana 24 en la cifra media de linfocitos T CD4+ Bedimo R et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract MOPE214

58 Estudio A (fase IIb): ATV/r + MVC vs ATV/r + TDF/FTC Criterio de inclusión: Tropismo R5 (ESTA) en la selección. 16 años. HIV-1 RNA copias/ml. CD4 100 cels/mm 3. No resistencia a ATV/r, TDF, o FTC. USA, España, Alemania. Ampliado a 96 semanas. No poder para diferencia entre tratamientos. Randomización FTC/TDF + ATV/r (300/100 mg QD) 1:1 N=121 MVC (150 mg QD) + ATV/r (300/100 mg QD) Selección (6 sem) 0 16 semanas 24 semanas Análisis preliminar Semana 2 15 pacientes US PK de MVC Portsmouth S et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0103

59 Mediana de cambio en CD4+ (cels/μl) Pacientes con HIV-1 RNA <50 copias/ml (%) HIV-1 RNA < 50 copias/ml y cambio en CD4 + en semana 48 83,6% 74,6% Portsmouth S et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0103

60 Conclusiones Los resultados de este estudio piloto a 48 semanas apoyan la actividad antiviral de esta biterapia con maraviroc y atazanavir en pacientes naïve. No se observaron mutaciones ni resistencia fenotípica. No nuevos EA. En marcha un estudio fase III (A ; NCT ) a finales de MVC + DRV/r QD vs FTC/TDF + DRV/r QD. Portsmouth S et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract TUAB0103

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62 Vacunas terapéuticas celulares basadas en células dendríticas Efectos modestos en la disminución de la carga viral.

63 Vacunas terapéuticas celulares basadas en células dendríticas Inducen respuestas celulares que correlacionan con la disminución de la carga viral.

64 CONCLUSIONES El tratamiento antirretroviral actual produce un gran beneficio en los pacientes infectados por el VIH con una gran disminución de la morbilidad y la mortalidad asociados al VIH La infección por VIH se ha convertido en una infección crónica controlable a largo plazo A pesar de ello el tratamiento actual presenta inconvenientes: efectos adversos, cronicidad, adherencia, selecciones de resistencias, coste... Por ello es necesario seguir desarrollando nuevos fármacos y nuevas estrategias terapéuticas

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