UN NUEVO PARADIGMA EN HEMATOLOGÍA: HABLEMOS DE RITUXIMAB BIOSIMILAR

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1 SIMPOSIO SATÉLITE UN NUEVO PARADIGMA EN HEMATOLOGÍA: HABLEMOS DE RITUXIMAB BIOSIMILAR LIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) Palacio de Ferias y Congresos de Málaga 27 de Octubre de 2017

2 Producción, diseño y edición: Medical Media, scp C/ Salut , Sant Just Desvern (Barcelona) Toda forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares y autores, salvo la excepción prevista por la ley. 2

3 Dr. Armando López Guillermo Hematólogo del Hospital Clínic de Barcelona Luisa Bermúdez de Castro Medical Science de Kern Pharma Biologics Dr. Juan Manuel Sancho Hematólogo del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona) 3

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5 De izquierda a derecha: Dr. Armando López Guillermo, Luisa Bermúdez de Castro y Dr. Juan Manuel Sancho Farmacosalud.com Introducción La aparición de los fármacos biosimilares está suponiendo una revolución en el tratamiento terapéutico de numerosas enfermedades. Se trata de medicamentos de origen biológico que han demostrado ser tan seguros y eficaces como sus medicamentos de referencia (biológicos originales), y que se lanzan al mercado una vez que expira la patente de éstos. Recientemente, se ha comercializado el primer biosimilar de rituximab. Con el objetivo de analizar su eficacia y utilización en el campo de la Hematología, se celebró el simposio Un nuevo paradigma en hematología: hablemos de rituximab biosimilar, patrocinado por Kern Pharma, en el marco del LIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), que tuvo lugar del 26 al 28 de octubre en Málaga. El simposio fue moderado por el Dr. Armando López Guillermo, hematólogo del Hospital Clínic de Barcelona, y contó con la intervención de Luisa Bermúdez de Castro, Medical Science de Kern Pharma Biologics, y del Dr. Juan Manuel Sancho, hematólogo del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona). Rituximab biosimilar (Truxima ) es un anticuerpo monoclonal quimérico (AcM) aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para las mismas indicaciones terapéuticas que el fármaco biológico de referencia: linfoma no-hodgkin, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica. 5

6 Fármacos biológicos y biosimilares Biosimilares: evidencia de equivalencia El Dr. López Guillermo inició el simposio destacando, a modo de introducción, que el desarrollo de los fármacos biológicos ha revolucionado el tratamiento de muchas enfermedades y, particularmente, del cáncer 1. En este sentido, el experto afirmó que la aparición de rituximab, supuso un antes y un después en el tratamiento de los linfomas, aumentando la supervivencia de los pacientes de manera notable. Luisa Bermúdez de Castro, medical science de Kern Pharma Biologics, expuso las particularidades concretas de los fármacos biosimilares, y comenzó destacando que un medicamento biosimilar, desarrollado con el fin de crear una réplica de un medicamento original de referencia, tiene que demostrar comparabilidad 3 a través de numerosos estudios científicos sobre los que se sustente su evidencia terapéutica. Bermúdez de Castro subrayó que un biosimilar no es un fármaco genérico 4. Los genéricos son moléculas químicas, con una estructura bien definida y de pequeño tamaño, sin embargo, -apuntó la experta-, los biosimilares son moléculas más complejas y de mayor tamaño, y resulta fundamental demostrar que se comporta de igual manera que el medicamento de referencia desde el punto de vista estructural y biológico. Dr. Armando López Guillermo Farmacosalud.com No obstante, el Dr. López Guillermo comentó que, pese a que los biológicos representan tan sólo el 1% del total de fármacos disponibles, se debe tener en cuenta que suponen casi un 30% del total del coste farmacéutico 2. Por tanto, pese a su eficacia, el aumento de su uso en la población está muy condicionado por su elevado precio, lo que impide que muchos sistemas públicos de salud puedan introducirlo en la práctica diaria para el tratamiento de muchas enfermedades. Por este motivo, los fármacos biosimilares representan una buena opción para extender su utilización, ya que son comparables en calidad, eficacia y seguridad a un medicamento biológico original, a un menor precio. Además, agregó que el fármaco biosimilar no es una copia idéntica del fármaco de referencia debido a su componente biológico, que impide que no se pueda reproducir de manera exacta, y requiere de un complejo proceso biotecnológico más aún en el caso de los anticuerpos monoclonales, añadió Bermúdez de Castro. Todo esto conlleva, a su vez, que los biosimilares sean mucho más difíciles y costosos de desarrollar que los genéricos de molécula pequeña. Los medicamentos biosimilares también presentan una vía legal y de regulación específica y distinta a la de los medicamentos genéricos 2. Todos los medicamentos derivados de métodos biotecnológicos son evaluados de forma centralizada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), y, una vez se evalúa a través de Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), es la Comisión Europea la que aprueba su comercialización, explicó Bermúdez de Castro. En este sentido, Bermúdez de Castro señaló que los biosimilares tienen el mismo procedimiento de registro centralizado que los fármacos biológicos, evaluados por los mismos expertos 2. 6

7 Extrapolación de indicaciones, farmacovigilancia y trazabilidad La extrapolación es el concepto regulatorio de conceder una indicación clínica a un medicamento sin demandar nuevos datos de eficacia y seguridad clínica que respalden la indicación. Según explicó Bermúdez de Castro, esta extrapolación de indicaciones no es automática. Sólo se puede estudiar cuando se cumplen tres condiciones 5 : que el producto biosimilar tenga el mismo modo de acción que su producto de referencia; que se haya demostrado comparabilidad en términos biológicos y de calidad; y que existan evidencias concluyentes de un mismo perfil de seguridad y eficacia en al menos una indicación del medicamento de referencia, aquella que sea considerada suficientemente sensible para detectar diferencias. mejorar la trazabilidad del medicamento biológico para su correcta identificación y permitir así la correcta notificación de reacciones adversas 6. Bermúdez de Castro subrayó que, según se recoge en la última edición de la Guía Europea de Medicamentos Biosimilares 7, en los últimos 10 años, el sistema de Farmacovigilancia europea, no ha identificado ninguna diferencia en cuanto a la naturaleza, severidad o frecuencia de efectos adversos entre los biosimilares y sus productos de referencia. En el caso de Truxima, Bermúdez de Castro aseveró que, en comparación con su medicamento biológico de referencia, podemos asegurar que ambos productos contienen en esencia el mismo principio activo, tiene las mismas indicaciones, se utilizan a la misma dosis, por la misma vía y en el tratamiento de las mismas enfermedades 8. En cuanto a los estudios de calidad realizados, la experta destacó que han demostrado que Truxima presenta una estructura primaria idéntica a la de su producto de referencia, al igual que presenta estructuras secundarias y de grado superior altamente similares a la de su producto de referencia. Luisa Bermúdez de Castro Farmacosalud.com En conclusión, Bermúdez de Castro afirmó que todos los ensayos realizados han demostrado, mediante los métodos más sensibles, la comparabilidad de Truxima frente a su molécula de referencia. Bermúdez de Castro incidió en la importancia de la farmacovigilancia y trazabilidad, y comentó que tanto los medicamentos biológicos como biosimilares son sometidos a una vigilancia constante por parte de las agencias reguladoras. Según subrayó la experta, la legislación europea obliga a que toda notificación de una reacción adversa de un medicamento biológico vaya acompañada del nombre aprobado del medicamento y del número de lote, e indicó que es importante Truxima en linfoma folicular Por su parte, el Dr. Juan Manuel Sancho, hematólogo del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona), presentó los datos clínicos del uso de Truxima en linfoma folicular, aunque comenzó apuntando que la aprobación del rituximab biosimilar en el ámbito de la hematología se ha producido a partir de los datos obtenidos en otra de sus indicaciones: la artritis reumatoide. 7

8 Por este motivo, el Dr. Juan Manuel Sancho presentó los resultados de dos estudios; Fase I 9.10, y Fase III 11 realizados en pacientes con artritis reumatoide, que apoyan que Truxima y el producto de referencia han demostrado tener una farmacocinética equivalente y una eficacia, farmacodinámica, inmunogenicidad y seguridad comparables. También demuestran que Truxima es eficaz y seguro a largo plazo en pacientes que recibieron tratamiento durante dos años y en pacientes en switch. Con estos datos sobre artritis reumatoide, la EMA realizó una extrapolación de la indicación, no sólo a esta enfermedad, sino a todo el ámbito de la hematología con las mismas indicaciones para las que iba dirigido rituximab, explicó el experto. No obstante, el laboratorio fabricante elaboró un programa de desarrollo clínico en Hematología, en concreto para el linfoma folicular. El linfoma folicular es una patología muy frecuente que se suele detectar en estadio avanzado (estadios III-IV), que responde bien, en estos casos, a la utilización de un tratamiento de inducción con el objetivo de reducir el tamaño de los tumores seguido de un tratamiento de mantenimiento que prolonga la supervivencia libre de progresión. El tratamiento de inducción consiste en quimioterapia combinada con rituximab. El tratamiento de mantenimiento comienza después de completar el tratamiento de inducción y consiste en la utilización de rituximab cada 2 meses durante 2 años. clínico demostraron, por un lado, la no-inferioridad de Truxima en términos de eficacia respecto al biológico de referencia y, por otro, una farmacocinética comparable 13. Para demostrar la no-inferioridad, el criterio de valoración que se empleó fue la tasa de respuestas globales según los criterios del International Working Group del año 1999, al finalizar los ocho ciclos de inducción con R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, sulfato de vincristina y prednisona) o con Truxima -CVP. Para demostrar la equivalencia farmacocinética, los parámetros de valoración que se escogieron fueron el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo en estado estacionario (AUCτ) y la concentración sérica máxima en estado estacionario (CmaxSS) alcanzada en el ciclo 4 de inducción. Como objetivos secundarios, este estudio también demostró que los perfiles de tolerabilidad, seguridad e inmunogenicidad de rituximab biosimilar son comparables a los del fármaco de referencia tras ocho ciclos de tratamiento en estos pacientes, lo que convierte a Truxima en una opción terapéutica muy razonable para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado o sin tratamiento previo y, posiblemente, también para otras neoplasias linfoides B maduras, CD20 positivas, en sustitución del rituximab original, concluyó el Dr. Juan Manuel Sancho. El Dr. Juan Manuel Sancho destacó que la aparición de fármacos biosimilares de rituximab representa una oportunidad muy importante de facilitar el acceso, a los pacientes, a estos fármacos biológicos, ya que permite disminuir el coste y facilita la sostenibilidad del sistema sanitario. Con el objetivo de lograr una mayor evidencia en la utilización de Truxima, se efectuó un estudio en Fase III 12, realizado en pacientes con linfoma folicular avanzado que no habían recibido tratamiento previo, y cuyas conclusiones presentó el Dr. Juan Manuel Sancho. El experto puntualizó que los datos publicados corresponden, de momento, a la fase de inducción; no tenemos todavía datos correspondientes al mantenimiento. Dr. Juan Manuel Sancho Farmacosalud.com Como objetivos primarios, según expuso el Dr. Juan Manuel Sancho, los resultados de este ensayo 8

9 Bibliografía 1.Waller CF. Biosimilars and their use in hematology and oncology. Commun Oncol. 2012;9(6): Sarpatwari A, Avorn J, Kesselheim AS. Progress and Hurdles for Follow-on Biologics. N Engl J Med Jun 18;372(25): European Commission. Consensus Information Paper What you need to know about Biosimilar Medicinal Products. 4.Centralised Procedure, the Rules governing Medicinal Products in the European Community, Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Giezen TJ, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood Dec 20;120(26): Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. 7.Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals. Prepared jointly by the European Medicines Agency and the European Commission. 8.Ficha técnica Truxima. European Medicines Agency (2017). EMEA/H/C/ Available at: docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/004112/wc pdf 9.Yoo DH, Suh CH, Shim SC, Jeka S, Cons-Molina FF, Hrycaj P, et al. A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(3): Park W, Suh CH, Shim SC, Molina FFC, Jeka S, Medina-Rodriguez FG, et al. Efficacy and Safety of Switching from Innovator Rituximab to Biosimilar CT-P10 Compared with Continued Treatment with CT-P10: Results of a 56-Week Open-Label Study in Patients with Rheumatoid Arthritis. BioDrugs Jun Suh CH, Berrocal A, Chalouhi E, Miranda P, Bozic L, Jeka S, et al. Pharmacokinetics and Safety of Three Formulations of Rituximab (CT-P10, US-sourced Innovator Rituximab and EU-sourced Innovator Rituximab) in Patients with Rheumatoid Arthritis: Results from Phase 3 Randomized Controlled Trial over 24 Weeks [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10). 12.Kim WS, Buske C, Ogura M, Jurczak W, Sancho JM, Zhavrid E, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of the biosimilar CT-P10 compared with rituximab in patients with previously untreated advanced-stage follicular lymphoma: a randomised, double-blind, parallel-group, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Haematol Aug;4(8):e362-e Buske C, Kim WS, Kwak L, Coiffier B, Jurczak W, Sancho JM, et al. A Double-Blind, Randomized Phase 3 Study to Compare Efficacy and Safety of CT-P10 to Rituximab in Combination with CVP Therapy in Patients with Advanced-Stage Follicular Lymphoma. Hematological Oncology. 2017;35(S2):

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