ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON. EDUARDO DÍAZ-RUBIO Hospital Clínico San Carlos MADRID

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1 ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON EDUARDO DÍAZ-RUBIO Hospital Clínico San Carlos MADRID 17 Junio de 2016

2 CCR (ESPAÑA) Todos: INCIDENCIA CCR: (15%) 1ª causa MORTALIDAD Todos: CCR: (14%) 2ª causa Todos: PREVALENCIA CCR: (15%) 3ª causa NECESIDAD DE PROGRESO

3 29 países (Lancet Oncol 2014) SG relativa a 5 años CCR España 57.1% Eurocare 5 57% ( )* US SEER 66% CON LOS MEDIOS DISPONIBLES ACTUALES HAY POSIBILIDADES DE MEJORA

4 Stage I Stage II Stage III (N+) Stage IV N0,M0 N0, M0 M1 IIA T1 submucosa T2 muscularis propia T3 Pericolorectal tissues IIB T4 a, b T4a: visceral pt T4b: organs o structures N1a: 1 N N1b: 2-3 N N1c: deposits* N2a:4-6 N N2b: >6 N IIIA:T1-2 N1, T1N2a IIIB:T3-4 N1,T2-3 N2a T1-2 N2b IIIC: T4aN2a, T3-T4N % Diagnosis of CRC 15% 20-30% 30-40% 20-25% % Overall Survival at 5 years 85-95% 60-80% 30-60% <5% * subserosa, mesentery, or nonperitonealized pericolic or perirectal tissues AJCC (version 7) 2010

5 T3: tejido pericolorrectal T4a: peritoneo visceral T4b: órganos o estructuras SEER population N=

6 ADJUVANT CT IN CRC (Steps Ahead: ) Positive FU+Levamisol (Intergrupo) FU+Leucovorin (NCCTG,NCIC,NSABP) 2003 CI 5-FU (LV5FU2, PVI5-FU) (André T) 2003 FOLFOX (MOSAIC) Positive 2005 FLOX (NSABP C-07) 2004 Oral FU (X-ACT: Cape), (NSABP-C-06: UFT) 2009 XELOX (XELOXA) Positive FOLFOX: MOSAIC (NEJM 2004, JCO 2009, JCO 2015) XELOX: XELOXA (JCO 2011) FLOX: NSABP-C-07 (JCO 2007, JCO 2011)?? > toxicity

7 ADJUVANT CT IN CRC (Negative results: ) 2004 IFL (CALGB C89804) 2005 FOLFIRI (ACCORD-02) FU CI+CPT-11 (PETACC3) Negative 2009 FOLFOX+BV (NSABP-C-08) (AVANT) 2014 QUASAR-2 Negative 2010 FOLFOX+Cxmab (NCCTG-INT) 2012 PETACC-8 (ESMO) Negative Bevacizumab: 1) NSABP_ C-08: JCO ) AVANT: JCO: ) QUASAR-2 ASCO 2014 Cetuximab: 1) NCCTG 0147: JAMA ) PETACC-8: Lancet Oncol 2014

8 Stage III (N+): OS 5 y Adjuvant Treatment Surgery 50-55% 5FU+LV 60% 5FU IC 65% Capecitabine 65% FOLFOX 75% FLOX 75% XELOX 71% N1: 1-3, N2>3 IIIA:T1-2 N1 IIIB:T3-4 N1 IIIC: N2 (>3) CONCLUSIONS 1. Clear Benefit (DFS, OS) 2. All pts in good conditions should be treated 3. FOLFOX, XELOX or Capecitabine alone if pts are not candidates for Ox (elderly) 4. Concern: Toxicity 5. Start: 8-12 w after surgery 6. Duration: 6 months (IDEA study)

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10 Stage II (N0M0) IIA=T3, IIB=T4a-b QUASAR (FU+LV) Yes (OS: 3.6%) ACCENT DATA BASE Yes (OS:5.4%) Meta-analysis (IMPACT: FU+LV) Yes Cochrane systematic review MOSAIC (FOLFOX) NSABP C-07 (FUOX) Expert opinions NCCN Guidelines Yes for DFS No for OX (MOSAIC: trend for DFS, no for OS) (NSABP: 2-3% OS) Yes in high risk Yes in high risk Schedules of CT: FU+LV (Cape), FOLFOX, XELOX

11 Stage II : High Risk(T3-4,N0) T4 (IIB/IIC) (organs) Intestinal obstruction Colon perforation Perineural or lymphatic/vascular invasion Grade of differentiation G3-G4 Positive margins Inadequate number of LN isolated (<12) Different consensus definition ASCO 2004 NCCN GUIDELINES 2016 ESMO GUIDELINES (Ann Oncol 2013)

12 MOSAIC: OS AND STAGE (Anfré T. Dec JCO 2015) 10 years follow-up overall 71.7% 67.1% (4.6%) NS 78.4% 79.5% Stage II N=2.246 pts Stage III 67.1% 59% (8.1%)

13 MOSAIC: OS AND STAGE (JCO 2015) 10 y follow-up Stage II low-risk NS Stage II high-risk NS Stage III N1 NS 71.4% 65.4% (6%) Stage III N % 46.6 % (12,9%) André T.- JCO Dec 2015 N1: 1-3; N2: >4

14 Fig 5. Proportion of patients treated with oxaliplatin plus fluorouracil and leucovorin with grade 1, 2, or 3 peripheral sensory neuropathy during treatment and after follow-up to 4 years 15,4% Andre, T. et al. J Clin Oncol; 27: Copyright American Society of Clinical Oncology

15 Treatment of CRC in the elderly En España el 34% de los pacientes con CCR tienen >80 años >75 años 40% Elderly pts with Frailty >85 years old Three or more comorbid diseases One or more geriatric symptoms: - dementia - falling tendency - delirium - incontinence - depression - selft-neglect Balducci L.- Cancer Control 2000 Should patients, according to the age, treated differently? Sargent (adjuvant meta-analyisis NEJM 2001): similar benefit with FU+LV (>70 y)

16 Slide 16 Presented By Hanna Sanoff at 2015 ASCO Annual Meeting

17 Slide 17 Presented By Hanna Sanoff at 2015 ASCO Annual Meeting

18 Consorcio Genoma Humano mutaciones 1. Metilación Promotores (esporádicos) fenotipo metilador en las islas CpG (CIMP) 2. Mutacion Reparadores (Lynch: HNPCC) (MLH1,MLH3,MSH2,MSH3,MSH6, PMS2) (Fenotipo Hipermutador) (MSI) 16% mutaciones 16% 84% N= 224 tumores y tejido normal 77% 32 genes somáticos mutados ACVR2A: activin receptor type 2ª (TGF-B family) The Cancer Genome Atlas Network Nature 487, (2012) doi: /nature11252

19 Prognostic and predictive value Stage II-III 5 studies (n=457) (5FU based therapy) 15% dmmr untreated pts treated pts MSI-H: better prognosis MSI-H: no benefit of CT

20 Predictive value deleterous Stage II (dmmr) no benefit Stage III (dmmr) no benefit Stage II (pmmr) benefit Stage III (pmmr) Sargent D.- JCO 2010

21 Prognostic Impact of Defective Mismatch Repair in Stage II/III Colon Cancer: A Pooled Individual Patient Data Analysis of 17 Adjuvant Trials from the ACCENT Database D Sargent, Q Shi, G Yothers, S Tejpar, M Bertagnolli, S Thibodeau, T Andre, R Labianca, S Gallinger, SR Hamilton, G Monges, K Pogue-Geile, S Paik, D Klingbiel, A Roth, E Pavey, G Kim, F Sinicrope for the ACCENT Collaborative Group ASCO randomized studies > pts MMR: (17 trials)

22 TTR & OS Stage II, Surgery Alone (N=307) Time to Recurrence Overall Survival

23 TTR & OS Stage II, 5-FU Based Rx (N=1155) Time to Recurrence Overall Survival

24 Metilaciones en el promotor somáticas Germinales: Lynch mononucleótido monomórfico MMR-D = MSI-H MMR-P = MSI-L/MSS

25 Diferentes subtipos MSI RAS RAF Wnt Mesen Inmune 1.- Schlicker A: BMC Medical Genomics 2012, 2.- Sadanandam A: Nature Med 2013, 3.- Budinska E: J Pathol 2013, 4.- De Sousa F: Nature Med 2013, 5.- Marisa L: Plos Med 2013, 6.- Roepman P: Int J Cancer 2013, 7.- Perez-Villamil B: BMC Cancer 2012

26 Consensus Molecular Subtypes Consortium of 6 independent groups N= samples (Markov Cluster Algorithm) SCNA: somatic copy number alterations Nature Medicine 2015

27 GENETIC SIGNATURES Platforms Tissue Nº Genes Stage N Veridex Paraffine 23 (7) II n=123 Groups HR 2 HR: 6.89 Coloprint (Agendia) Oncotype (Genomic Health) Fresh 18 II n=188 Paraffine 12 (7) III n= HR: HR: 1.38 Almac Fresh 634 II n=215 2 HR: 2.53 Clear pronostic role, but not predictive

28 Comentarios: Determinación de MSI: Obligada para estadios II Firmas Genómicas: Posible utilidad estadios II (pronostica) CTC: No son de utilidad en estadios II y III (HCSC: Ann Oncol 2015) ctdna: Faltan datos Dienstmann R.- JCO 2015

29 Universidad de Columbia 2115 muestras de CCR Análisis bioinformático para buscar marcadores negativamente relacionados con la molécula de adhesión leucocitaria ALCAM/CD16 16 genes candidatos Único con test diagnóstico validado CDX2: Factor transcripcional

30 12% 88% Validation data set: N=314

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32 Aspirina y NSAIDs y CCR (escenarios) 1. Prevención de los pólipos adenomatosos esporádicos: Nivel de evidencia 1 2. Prevención del CCR hereditario (APC, HNPCC) (celecoxib aprobado por la FDA 2002 para APC) 3. Prevención del CCR esporádico (Rothwell Lancet 2010, 2012) 4. Tratamiento adyuvante del CCR TTD: Oviedo 11 Diciembre 2015 Debate Oxford: No se llegó a un consenso

33 April 2016 Colon Mama Próstata CCR: 9 estudios observacionales (que analizaban mortalidad especifica por CCR) HR: 0.76 (95% CI: ) Conclusiones e Implicaciones: Hasta tener ensayos randomizados, los estudios observacionales deben ser tenidos en cuenta, y por tanto los pacientes diagnosticados de cáncer deben ser informados del potencial beneficio de la aspirina para que decidan si desean tomarla o no.

34 Bibbins-Domingo.- Ann Intern Med: April 2016

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36 Nurses s Health Study Health Professionals Follow-up Study N=161/964 (17%) HR:0.18 N=803 (83%) riesgo 82% HR:0.54 PI3K mutado (pirosecuenciación: exones 9 y 20) en CCR: 17% Liao X.- NEJM 2012

37 Conclusiones: Tto Adyuvante C.Colon Estadio III: Quimioterapia XELOX, FOLFOX, por 6 meses ( 3 meses?). Mayor beneficio en los N2 vs N1. En los pacientes ancianos no está claro el beneficio del oxaliplatino (menor que los <70 años). En los estadios II de alto riesgo determinar la MSI es obligado (CDX2?). La clasificación molecular pueden tener utilidad y separan grupos que van a ser claves en el futuro. El papel de las firmas genómicas es pronóstico. La aspirina ha mostrado su utilidad en estudios observacionales, pero no hay estudios prospectivos randomizados por lo que la decisión debe ser individual.