Tema 16: Errores Congénitos del Metabolismo: cuadros clínicos

Transcripción

1 Publicado en García Sánchez, F.A. y Martínez Segura, M.J. (2003). Estudio práctico de Biopatología. La base biológica de algunos problemas educativos. Murcia: ICE Diego Marín. ECM: cuadros clínicos Tema 16: Errores Congénitos del Metabolismo: cuadros clínicos Tipos de Errores Congénitos del Metabolismo según los metabolitos implicados: -Lipidosis. -Hidratos de carbono o azúcares. -Mucopolisacaridosis / Mucolipidosis. -Aminoacidopatías. Manifestaciones clínicas de los ECM según la edad de aparición de los primeros síntomas. OBJETIVOS I. Identificar el mecanismo patológico de las lipidosis y señalar algunas de las características clínicas de este grupo de enfermedades. II. Conocer algunas características clínicas de los errores congénitos en el metabolismo de los azúcares, como las glucogenosis. III. Determinar el origen de las mucopolisacaridosis y mucolipidosis indicando algunas características propias de estas patologías. IV. Señalar algunas enfermedades cuyo origen se encuentra en el desorden metabólico de las rutas que siguen ciertos aminoácidos e identificar algunas de sus características clínicas. V. Enumerar algunas manifestaciones clínicas de los ECM de acuerdo con la edad en que aparecen los primeros síntomas. CONTENIDOS A DESARROLLAR Introducción. En el tema anterior estudiamos el concepto de Error Congénito del Metabolismo (ECM), sus efectos generales sobre el organismo, su mecanismo de transmisión genética y algunas de las posibilidades y limitaciones de la medicina para llevar a cabo un tratamiento eficaz. En este tema estudiaremos, con algo más de detalle, las características clínicas de los ECM. Ahora bien, dado el amplio número de ECM no 167

2 Estudio práctico de Biopatología podemos estudiarlos individualmente, siendo necesario buscar criterios que nos permitan unificar sus características. Por ello, 1º. Estudiaremos las características clínicas generales de los ECM según el tipo de metabolito cuyas rutas se ven afectas por el error genético; 2º. Dado que suelen ser enfermedades progresivas y degenerativas que no siempre presentan los primeros síntomas desde el momento del nacimiento, estudiaremos cuáles podrían ser esos síntomas iniciales a distintas edades. Tipos de ECM según los metabolitos implicados. Lipidosis / Esfingolipidosis: De los posibles ECM en que están implicados lípidos hemos seleccionado, para desarrollar aquí a título de ejemplo, aquellos que afectan a los esfingolípidos. Aunque su incidencia pueda ser menor que otras lipidosis, resultan especialmente interesantes ya que, al formar parte de los lípidos del Sistema Nervioso Central, los problemas en su metabolismo provocan trastornos con afectación neurológica frecuente y grave. En las primeras etapas de la enfermedad no es fácil el diagnóstico de una esfingolipidosis y hay que considerar una gran variedad de signos y síntomas, muchas veces inespecíficos. Algunas características comunes, en la mayoría de las esfingolipidosis, cuando la enfermedad ya está establecida, son: Discapacidad intelectual o psicomotor progresivo Hipotonía y reflejos anómalos Convulsiones Hígado y bazo prominentes (hepatoesplenomegalia) Pérdida gradual de funciones motoras previamente adquiridas. Otras manifestaciones más sutiles pueden ser: Anomalías oftálmicas como alteraciones en fondo de ojo (manchas rojo cereza) Erupciones de la piel Hiperirritabilidad o apatía. Es importante señalar que no todas estas características se observan en un solo desorden. La característica que sí es común a todos ellos es la naturaleza progresiva del trastorno. Además, por lo general se puede confirmar el diagnóstico en el laboratorio, demostrando que hay material almacenado o encontrando una actividad enzimática deficiente. No obstante, tal demostración también tiene sus dificultades: 1) A menudo el almacenamiento tiene lugar en un solo tipo de órgano o de célula, por lo que a veces es imprescindible recurrir a la biopsia para obtener ese material. 168

3 ECM: cuadros clínicos 2) La mayoría de las hidrolasas lisosomales (que serían las enzimas a buscar) se encuentran en células normales con actividad bastante baja, por lo que los análisis necesarios han de ser muy sensibles. Muchas de estas lipidosis (y esfingolipidosis) tienen distintas variantes (formas alélicas que provocan un cuadro de aparición en la infancia más o menos tardía, en la juventud o en la edad adulta), siendo generalmente siempre más benignas las formas más tardías. Por otro lado, al tratarse de enfermedades por acumulación, al menos en los primeros meses de la vida del niño (cuando no años), no suelen aparecer síntomas del trastorno. Y ocurre así incluso en las formas más graves de estos trastornos. Se ha demostrado que la mayoría de los desórdenes de almacenamiento de lípidos se deben a la deficiencia de las enzimas denominadas hidrolasas lisosomales. Muchas de las hidrolasas lisosomales de los mamíferos son exohidrolasas, es decir, pueden provocar la ruptura de un residuo terminal de un conjunto macromolecular (el último eslabón de la cadena del lípido), pero no son efectivas en enlaces intermedios. Esta limitación ayuda a explicar dos aspectos característicos: 1) El que el problema del paciente sea fundamentalmente el almacenamiento de macromoléculas, haciendo que el trastorno sea claramente progresivo. 2) El gran número de desórdenes de almacenamiento de lípidos, ya que en el momento que falta una determinada enzima, el proceso de degradación se detiene en ese paso, aunque estén disponibles el resto de enzimas implicadas en la degradación de ese metabolito original. A pesar de estas dificultades, los continuos avances en bioquímica y en la investigación sobre estas enfermedades van permitiendo, cada vez más, alcanzar un diagnóstico seguro con mayor rapidez y facilidad, así como tratamientos cada vez más eficaces. Forman parte de este grupo patológico enfermedades como las Gangliosidosis generalizadas GM1 y GM2 (entre las que está la Enfermedad de Tay-Sachs, que es un prototipo de grave afectación del sistema nervioso central), las enfermedades de Fabry, Gaucher, Faber y Niemman-Pick, y las leucodistrofias metacromática y de células globoides (también conocida, ésta última, como Enfermedad de Krabbe). Todas son de transmisión autosómica recesiva, salvo la Enfermedad de Faber que es recesiva ligada al cromosoma X. Hidratos de carbono o azúcares / Glucogenosis: Los ECM de los hidratos de carbono producen un amplio número de enfermedades que cubren todos los grados de gravedad. Mientras que hay defectos prácticamente benignos, como la pentosuria y la fructosuria esenciales, algunas de las enfermedades debidas al almacenamiento de glucógeno o glucogenosis pueden llegar a ser mortales y, por ello, cobran un especial relieve. Por otro lado, enfermedades como la galactosemia, que puede cursar con retraso psicomotor, y otras, como la intolerancia hereditaria a la fructosa y la diabetes mellitus, pueden causar una grave enfermedad, 169

4 Estudio práctico de Biopatología que incluso puede llegar a ser mortal, pero pueden controlarse de modo satisfactorio con un tratamiento específico si se diagnostican a tiempo. En general, este grupo patológico incluye enfermedades cuya sintomatología aparece en la etapa de lactancia (con frecuencia con vómitos y diarreas) y no conlleva rasgos faciales o esqueléticos especialmente llamativos. En el caso concreto de las glucogenosis (sin duda las más graves del grupo), de las cuales se conocen al menos 12 tipos básicos, podemos encontrar problemas por acumulación de glucógeno (heptoesplenomegalia o nefromegalia) y, en otros casos (como por ejemplo en la Enfermedad de Pompe) aparecen como síntomas iniciales la hipotonía y debilidad muscular. Mucopolisacaridosis y Mucolipidosis: Las mucopolisacaridosis son enfermedades genéticas en las que está afectado el metabolismo de mucopolisacáridos ácidos, por déficit de alguno de los enzimas lisosomales que en él intervienen. Suelen aparecer en la infancia tardía o primeros años de la niñez, es decir, entre el año y los cuatro años de vida. En estas enfermedades el bloqueo metabólico conduce a un acumulo de sustancias que forman parte de los mucopolisacárido en los tejidos y a la eliminación excesiva de otras de estas sustancias por la orina. En concreto, se produce una acumulación de lípidos en las neuronas, asociada a un déficit de polisacáridos en el tejido conectivo. Se produce por tanto una conjunción de anomalías neurológicas y esqueléticas. Además, el sistema nervioso puede afectarse también secundariamente a causa de las deformidades esqueléticas y por engrosamiento hiperplásico del tejido conectivo de la base del cráneo (provocando, por ejemplo, cuadros de hidrocefalia). Resumiendo, los síntomas principales de este grupo de afecciones serían: nanismo cataratas y opacidad corneal deformidades óseas hepatoesplenomegalia (visceromegalia) rigideces articulares afección cardíaca hernias abdominales discapacidad intelectual sordera En la cara podemos encontrar, con frecuencia, rasgos burdos (facies toscas), con labios gruesos, pómulos y arcada supraciliar promiente, nariz ancha, lengua grande, etc. Como siempre, no todos los síntomas van a estar presentes en todas las variantes que forman este grupo patológico. Y muchos de estos síntomas, incluso los rasgos 170

5 ECM: cuadros clínicos faciales cuando aparecen, se van desarrollando y acentuando conforme progresa la enfermedad. Los mucolípidos, por su parte, no son más que la unión de lípidos y mucopolisacáridos. Es por ello que, bajo el nombre de mucolipidosis se agrupan diversas afecciones que pueden confundirse con las mucopolisacaridosis por su aspecto externo, pero que se diferencian de aquellas por que en las mucolipidosis no hay eliminación anormal de mucopolisacáridos por la orina. Así, las mucolipidosis se caracterizan por el acúmulo anormal de glucolípidos y mucopolisacáridos. Y se caracterizan por cuadros clínicos similares o más graves aún que los señalados para las mucopolisacaridosis. Algunas de las Mucopolisacaridosis más emblemáticas se resumen en la siguiente tabla: Síndrome de Hurler Síndrome de Hunter Síndrome de Sanfilippo Síndrome de Morquio Facies toscas, rigidez articular, opcidad corneal y discapacidad intelectual. Hipocrecimiento, facies toscas, rigidez articular tardía y progresiva. Grave discapacidad intelectual, afectación tipo Hurler pero atenuada. Intensa cifosis, acortamiento y deformidad del tronco, deformidades en rodillas, opacidad corneal, sin afectación del sistema nervioso. Aminoacidopatías Las proteínas y los propios aminoácidos que las componen, son de las sustancias más complejas que un organismo puede verse en necesidad de metabolizar. Toda esta complejidad abre la puerta a múltiples patologías, quizás uno de los grupos más numerosos. Resultan además interesantes como modelo fisiopatológico, ya que a menudo puede realizarse un diagnóstico precoz y ser corregidos los efectos del defecto genético con una dieta adecuada (control dietético), con en el caso de la Fenilcetonuria. Algunos desórdenes en los aminoácidos se caracterizan por la acumulación de un aminoácido en particular o de un grupo de aminoácidos relacionados. En estos casos, el bloqueo en el metabolismo ocurre en uno de los primeros pasos de la degradación. Por ejemplo, en la Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, el bloqueo ocurre en el segundo paso de la degradación de los aminoácidos con cadenas ramificadas, que 171

6 Estudio práctico de Biopatología son la leucina, isoleucina y valina. Como consecuencia de este bloqueo, estos aminoácidos y sus correspondientes cetoácidos se acumulan. El trastorno ocasiona desde los primeros meses de vida que el niño deje de comer, convulsione y presente rigidez y otros signos neurológicos, entre los que estará luego la discapacidad intelectual. La terapia consiste en una dieta pobre en aminoácidos de cadena ramificada. En otros desórdenes el bloqueo ocurre más lejos del aminoácido original y no hay acumulación de metabolitos. En cambio, se excretan otros metabolitos característicos (ocurre esto, por ejemplo, en la alcaptonuria y en las acidosis orgánicas). Todo ello da lugar a olores característicos (e incluso color, en algún caso) en la orina y el sudor del paciente. En un tercer grupo de desórdenes de loa aminoácidos existe un defecto en el mecanismo de transporte. Esto origina también la excreción urinaria excesiva, además de una absorción intestinal pobre. Como ejemplos tenemos la enfermedad de Hartnup, ocasionada por transporte deficiente, en los túbulos renales y en la mucosa intestinal, de los aminoácidos neutros, lo que da lugar a discapacidad intelectual, ataxia y otros signos neurológicos; o la cistinuria, causada por la alteración en el transporte de todos los aminoácidos, también en los túbulos renales y en la mucosa intestinal, lo que ocasiona cálculos renales, infecciones urinarias y retraso somático. Las manifestaciones clínicas de los ECM de los aminoácidos varían de manera considerable, y también puede haber una amplia variación entre sujetos que padezcan el mismo desorden bioquímico. La Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce es un ejemplo de desorden que amenaza la vida y que, a menos que se trate pronto para corregir la aguda acidosis metabólica que conlleva, daña el cerebro de manera irreversible y causa la muerte pronto. La Fenilcetonuria no tratada conduce a una discapacidad intelectual grave, mientras que adecuadamente tratada no la produce y no es incompatible, en algunas de sus formas, con una esperanza de vida normal. En todo caso, el interés de los síndromes por aminoacidopatías es que, aunque sus manifestaciones clínicas no aparezcan hasta la infancia en muchos casos, suelen presentar, en los primeros meses de vida, síntomas bioquímicos relativamente fáciles de detectar con la analítica pertinente. Dándose el caso además de que suelen responder generalmente bien al control dietético que suprima o disminuya de la ingesta el aminoácido no tolerado. Una vez controlada la enfermedad, el pronóstico no es malo, aunque puedan aparecer problemas oculares como luxación del cristalino y, más adelante, cierta tendencia a tromboemobolias o a una arterioesclerosis precoz. 172

7 ECM: cuadros clínicos Manifestaciones clínicas de los ECM según la edad de aparición de los primeros síntomas Cuando los síntomas aparecen: Durante el primer mes de vida Los primeros síntomas pueden ser: Trastornos del estado de alerta y del despertar. Alteraciones de los movimientos oculares. Temblores, contracciones clónicas, espasmos tónicos, convulsiones. Limitación o ausencia de movimiento en las extremidades. Respiración irregular o caótica. Hipotermia o poiquilotermia. Bradicardia / alteraciones circulatorias / mal color. De 1 a 6 meses Retraso de la maduración. Falta de interés por el entorno. Ausencia de fijación de la mirada. Escaso o nulo control de la cabeza. Incapacidad para sentarse en la época adecuada. Mala coordinación oculo-manual. De 6 a 12 meses Regresión psico-sensitivo-motriz. Pérdida de adquisiciones previas. Detención del desarrollo psicoevolutivo. De 1 a 4 años Regresión psico-sensitivo-motriz. Pérdida de la capacidad para caminar y hablar. Con frecuencia, regresión de funciones de alto nivel (intelectuales). Durante la niñez tardía y adolescencia Encontramos, en estas edades, ECM ya mencionados que permiten supervivencia y otros nuevos que suelen ser menos graves y de progresión más lenta. Las manifestaciones clínicas son diversas, pero podemos encontrar patrones característicos de expresión neurológica, cómo si la anomalía centrase su efecto en áreas concretas del encéfalo, provocando una sintomatología específica de tipo: Ataxias cerebelosas progresivas. Síndrome parkinsoniano y otros síntomas extrapiramidales. Síndrome de distonía y coreoatetosis generalizada. Polimioclonías familiares. Síndromes de hemiplejia bilateral, ceguera y sordera corticales y otras manifestaciones de lesiones focales cerebrales. Cambios de personalidad y trastornos del comportamiento. 173

8 Estudio práctico de Biopatología PROPUESTAS DE ACTIVIDADES ACTIVIDAD 1: Une el rasgo con el grupo patológico en el que es más frecuente: Rasgo ECM Deformidades esqueléticas Opacidad corneal Aminoacidopatías Manchas rojo cereza en el fondo de ojo Luxación del cristalino Mucopolisacaridosis / Mucolipidosis Facies toscas Hepato-esplenomegalia Olor característico en orina y sudor Esfingolipidosis Manos toscas 174

9 ECM: cuadros clínicos ACTIVIDAD 2: Relaciona cada uno de los siguientes conceptos con su definición y completa esta información cuando sea preciso. Hepatoesplenomegalia Cuando un...iguala su temperatura interior a la del... ambiente. Opacidad corneal P... enzimáticas que sólo pueden actuar sobre el... terminal (último eslabón) de la macromolécula a.... Enlentecimiento del... cardíaco. Hidrolasas lisosomales Proteínas enzimáticas... en degradar... a través de su disolución en agua y que, en el citoplasma..., permanecen protegidas... de los lisosomas. Exohidrolasas Facies toscas Poiquilotermina Bradicardia A... oftálmica que convierte en opaca la... (capa transparente de la parte anterior del ojo) impidiendo la... y que, en el caso de algunos ECM, se produce por la acumulación en esa córnea de... que no pueden ser eliminados. Tamaño... del hígado y del bazo como consecuencia, en el caso de los ECM, de la... de macromoléculas no metabolizadas. Término que resume un conjunto de... faciales entre los que... labios gruesos, pómulos y arcada supraciliar prominente, nariz ancha, lengua grande, etc. 175

10 Estudio práctico de Biopatología ACTIVIDAD 3: En los grupos de imágenes que te mostramos a continuación, debes señalar los rasgos patológicos que en cada caso se indican y relacionarlos con el grupo de ECM correspondiente: Rasgos patológicos: Mano tosca, mano en garra, aracnodactilia. Grupo de ECM: Aminoacidopatía (Homocistinuria), Mucopolisacaridosis 176

11 ECM: cuadros clínicos Rasgos patológicos: Luxación del cristalino Mancha rojo cereza Opacidad corneal Grupo de ECM: Lipidosis (Tay Sach). Mucopolisacaridosis. Aminoacidopatía (homocistinuria). OJO NORMAL / Sin patología /.. /.. / Identifica los rasgos más característicos que aparecen en este rostro con Mucopolisacaridosis. 177

12 Estudio práctico de Biopatología Identificar los siguientes rasgos patológicos: Macrocefalia, cifosis, hepatoesplenomegalia, hernia umbilical, rigidez articular, rasgos toscos, otros

13 ECM: cuadros clínicos FUENTES DOCUMENTALES Bibliografía recomendada Cruz, M. y Bosch, J. (1998). Atlas de Síndromes Pediátricos. Barcelona: Espaxs. Sección 23: Síndromes con metabolopatía (pp ). Bibliografía para ampliación Bherman, R.E., Kliegman, R.M. y Jenson, H.B. (2000). Nelson. Tratado de Pediatría. Volumenes I y II. Madrid: McGraw-Hill Interamericana (16ª Ed.). Enfermedades metabólicas (pp ). Trastornos neurodegenerativos de la infancia (pp ) Chamoles, N. (1997). Errores congénitos del metabolismo. En Fejermam, N. y Fernández Alvarez, E. (Eds.). Neurología Pediátrica. Madrid: Panamericana (2ª Ed., pp ). Jones, K.L. (1990). Atlas de Malformaciones Congénitas. México: Interamericana - McGraw-Hill (4ª Ed.). Sección N: Trastornos de almacenamiento (pp ). Suzuki, K. (1996). The genetic lysosomal dieases: Tay-Sachs disease as prototype. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 2, CUESTIONES PARA LA VALORACIÓN DE LOS APRENDIZAJES Construye una tabla en la que se resuman las características diferenciales de las distintas familias de Errores Congénitos del Metabolismo que has estudiado. Haz un listado con las características de los Errores Congénitos del Metabolismo que son comunes a las diferentes familias de enfermedades. 179