DETECCIÓN DE CAMBIOS MOLECULARES: CAMINANDO HACIA UNA MEDICINA PERSONALIZADA EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

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1 DETECCIÓN DE CAMBIOS MOLECULARES: CAMINANDO HACIA UNA MEDICINA PERSONALIZADA EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO AUTOR PRINCIPAL PABLO TOLOSA ORTEGA HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. VALENCIA COLABORADORES AINA IRANZO SABATER, GUZMÁN ALONSO CASAL, RICARD BORRAS FERRERES SUPERVISIÓN VALENTINA GAMBARDELLA CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico El cáncer de mama avanzado continúa siendo a día de hoy una enfermedad incurable, existen numerosos tratamientos eficaces cuyo objetivo consiste en prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Actualmente, se han producido gran cantidad de avances, sobre todo en la enfermedad HER-2 + y el la enfermedad luminal. A pesar de todo, la supervivencia media de las pacientes está en torno a 2-3 años. En la mayoría de pacientes europeos, se ha logrado disminuir la mortalidad del cáncer de mama debido al diagnóstico precoz, pero es en la enfermedad metastásica donde una adecuada aproximación molecular nos puede llevar a conseguir los objetivos de prolongar supervivencia con una adecuada calidad de vida. Se presenta el caso clínico de una paciente de 48 años, diagnosticada de un carcinoma ductal infiltrante (CDI) de mama izquierda, perfil luminal B, que presenta un cambio fenotípico a HER-2 puro tras una segunda recaída sistémica. Anamnesis Paciente de 43 años, perimenopáusica, madre de 3 hijos sanos sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta en noviembre de 2011 por crecimiento del volumen de la mama izquierda sin signos inflamatorios asociados; durante la exploración física presentaba una lesión 70 x 60 mm sin adenopatías palpables. Ante la sospecha de neoplasia de mama, se realizó estudio mediante Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1

2 mamografía, ecografía y resonancia magnética nuclear (RMN) mamaria. En las pruebas, se objetiva una lesión mal delimitada en cuadrante central y región retroareolar con microcalcificaciones en su interior, asociando engrosamiento cutáneo irregular sospechoso de malignidad. Presenta además adenopatías axilares izquierdas de hasta 15 mm. Se realizó biopsia por aguja gruesa (BAG) mamaria y adenopática que confirma la existencia de un CDI de mama izquierda grado 3, receptores de estrógenos (RE) positivos 100 % Allred 8/8, receptores de progesterona (RP) positivos 15 %, Allred 4/8, índice de proliferación Ki 67 del 40 %, HER-2 negativo por inmunohistoquímica y por hibridación in situ fluorescente (FISH) (fig. 1). Se completó estudio de extensión mediante tomografía computarizada (TC) taraco-abdominal y pélvica, la cual descarta enfermedad metastásica. Ante el diagnóstico de un CDI de mama fenotipo luminal B, un ct3 cn+ confirmado histológicamente por BAG M0, se decide administrar tratamiento neoadyuvante basado en antraciclinas y taxanos secuencial entre diciembre de 2011 y mayo de 2012, alcanzando una respuesta clínica y radiológica completa; la paciente presentó astenia grado 1 y neurotoxicidad grado 1 que desapareció tras la finalización del tratamiento con taxanos. En junio de 2012, se realiza una mastectomía radical modificada con vaciamiento axilar, se confirma la presencia de una respuesta patológica completa. Posteriormente, recibe radioterapia adyuvante, dosis total de 50 Gy sobre pared torácica izquierda y fosa supraclavicular, presentando únicamente radiodermitis grado 1. Inició tratamiento con tamoxifeno en julio de 2012, el cual es bien tolerado. No presenta toxicidades relevantes durante todo el tratamiento. En junio de 2013, estando la paciente asintomática, presenta una lesión hepática única de 21 mm estudiada mediante TC, tomografía por emisión de positrones (PET) y RMN hepática y confirmada por BAG hepática. Ante una recaída única hepática por carcinoma de mama, se decidió resección quirúrgica; en septiembre de 2013 se realizó bisegmentectomía de los segmentos II y III hepáticos. La anatomía patológica confirma metástasis por carcinoma de mama perfil luminal B. Tras recuperarse de la cirugía, estando la paciente sin evidencia de enfermedad y con una adecuada función ventricular, se decide completar tratamiento quimioterápico posquirúrgico basado en taxanos y antraciclina liposomal con buena tolerancia; la paciente recibe el tratamiento entre noviembre de 2014 y enero de 2015; como toxicidades relevantes presentó astenia grado 2 y neurotoxicidad grado 1. Tras el fin de la quimioterapia, se decide realizar ooforectomía bilateral e iniciar en febrero de 2014 tratamiento con inhibidores de aromatasa con buena tolerancia a los mismos. Exploración física» ECOG-PS 0.» Buen estado general, sin adenopatías patológicas palpables, ni hepatomegalia ni esplenomegalia, mamas y axilas sin signos de recaída local. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2

3 Pruebas complementarias En curso de tratamiento con inhibidor de aromatasa, en febrero de 2015 durante el seguimiento se objetiva por TC y PET-TC (fig. 1), una recaída pectoral izquierda única, se realiza nueva BAG de la lesión que confirma metástasis por carcinoma de mama fenotipo HER-2 puro con RE negativos Allred 0/8, RP negativos Allred 0/8 m HER-2 sobreexpresado por inmunohistoquímica y FISH con un índice de proliferación Ki 67 del 35 % (fig. 2). Diagnóstico Se trata de una recaída por carcinoma de mama HER-2 puro confirmado histológicamente, tras el diagnóstico de un CDI de mama perfil luminal B en recaída sistémica hepática resecada sin evidencia de enfermedad en otras localizaciones excepto a nivel pectoral izquierda (fig. 2). Tratamiento Ante un paciente con una recaída de partes blandas por carcinoma de mama perfil HER-2 puro sin neurotoxicidad residual relevante ni cardiotoxicidad, iniciamos en junio de 2015 tratamiento con paclitaxel semanal asociado a trastuzumab y pertuzumab según el esquema Cleopatra. La paciente alcanza una respuesta radiológica completa por TC y PET-TC en la primera valoración de enfermedad. Evolución En la actualidad se encuentra en tratamiento de mantenimiento con trastuzumab y pertuzumab sin toxicidad relacionada. La paciente hace vida normal y presenta un ECOG-PS 0. Discusión A pesar de los últimos avances, el cáncer de mama continúa siendo una enfermedad incurable y una de las mayores causas de muerte relacionadas con el cáncer. Durante la progresión de la enfermedad metastásica, se pueden detectar cambios en el perfil biológico del tumor y éstos producir un cambio en el perfil molecular original. De acuerdo con esto, siempre que sea posible, habrá que caracterizar y biopsiar las nuevas lesiones metastásicas. Hoy en día, uno de los retos más fascinantes de la Oncología consiste en poder detectar los cambios moleculares del tumor mediante el análisis del ADN tumoral circulante. A pesar de que la biopsia líquida es un avance prometedor, a día de hoy debemos rebiopsiar a las pacientes como parte de nuestra clínica habitual(1). La aparición de metástasis por cáncer de mama puede ocurrir años después del tratamiento del tumor primario; por ello, es aconsejable realizar un nuevo estudio inmunohistoquímico para determinar el perfil molecular tras la recaída. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3

4 Se han publicado varios estudios sobre la posibilidad de detectar cambios en la expresión de RE, RP y HER-2 en cáncer de mama metastásico. Realizar un nuevo estudio molecular es la mejor estrategia que podemos ofrecer a nuestros pacientes en un escenario de medicina personalizada real en el que podemos administrar tratamientos dirigidos a dianas moleculares. Los mecanismos y causas del cambio de perfil molecular en las metástasis del cáncer de mama son diversas y no son bien conocidas. Una posibilidad puede ser la llamada heterogeneidad tumoral, esto hace referencia a aquellas células tumorales, que son capaces de escapar al control antitumoral que ejerza la droga antineoplásica administrada; esto lo explicaría la existencia de una subpoblación con un perfil molecular diferente que no estamos tratando (2-4). La paciente que presentamos en este caso, se diagnosticó inicialmente de un CDI de mama perfil luminal B. Presentó una primera recaída como CDI perfil luminal B. En esta situación de recaída única, se discutió el caso en comité multidisciplinar y se decidió realizar una resección hepática con el objetivo de evitar una progresión de enfermedad sintomática y disminuir así la carga tumoral(5). La paciente quedó sin evidencia de enfermedad y se administró un tratamiento complementario. Trascurrido un año desde la cirugía, estando en curso de tratamiento con inhibidor de aromatasa, se detectó una nueva progresión. La biopsia de la segunda recaída sorprendentemente evidenció un fenotipo HER-2 con receptores hormonales negativos. Numerosos estudios prospectivos y retrospectivos han estudiado las discrepancias entre el estatus de los receptores hormonales, así como de HER-2. De forma global, las tasas de conversión del RE, RP y HER-2 son del 13 %, 28 % y entre el 3 y el 10 % respectivamente (2-4). El motivo de estas discrepancias se desconoce: se han postulado diferentes explicaciones tanto técnicas como en la toma de muestras, así como biológicas. La heterogeneidad tumoral en cáncer de mama está bien documentada y puede ser debida tanto a un aparente cambio en el estatus del RE como a la variabilidad en la toma de muestras para estudio histopatológico, así como por la selección clonal de células tumorales que crecen y generan nuevas metástasis. Como alternativa, el cambio en las características tumorales puede deberse a un fenómeno puramente biológico causado por la adquisición de cambios genéticos ocasionado po la inestabilidad genómica de las células tumorales o como resultado de la selección debida al tratamiento(6). El receptor HER-2 es un receptor del factor de crecimiento que puede estar amplificado genómicamente en aproximadamente un % de los casos de cáncer de mama, lo cual se corresponde con la sobreexpresión de la proteína HER-2. Su función es promover el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular, lo cual confiere una mayor agresividad biológica al tumor(7). La utilización del análisis de expresión génica mediante tecnología PAM50 podría ayudar a tipificar de forma más precisa los cambios que ocurren durante la evolución del cáncer de mama. Se ha presentado un estudio interesante sobre el cambio en el perfil molecular basado en los subtipos intrínsecos según PAM50, en el tumor primario, comparados con sus metástasis. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4

5 De forma individual, la concordancia entre los subtipos moleculares es alta, siendo del 100 % en tumores triple negativos, del 760,9 % en los HER-2 y del 70,0 % en los luminales B. Respecto a los luminales A, un 44,7 % continúa siendo luminal A, un 40,4 % cambia a luminal B y un 14,9 % cambia a HER-2(8). En nuestra paciente, de acuerdo con el cambio molecular evidenciado, se decidió administrar una primera línea de enfermedad metastásica HER-2 basada en taxanos y la combinación de los antitrastuzumab y pertuzumab basándonos en los datos del estudio Cleopatra. Tras 3 ciclos de tratamiento, se objetivó una respuesta radiológica completa y dada la ausencia de toxicidades relacionadas la paciente continua en tratamiento con doble bloqueo anti-her-2. Este caso clínico representa un claro ejemplo donde la aproximación molecular del cáncer ha permitido un tratamiento personalizado y dirigido, obteniendo un excelente control de la enfermedad. Bibliografía 1. Zardavas D, Irrthumx A, Swanton C, Piccart M. ). Clinical management of breast cancer heterogeneity. [Internet] Nature reviews Clinical oncology, 12(7), (7), , Amir E, Miller N, Geddie W, Freedman O, Kassam F, Simmons C, et al. Prospective study evaluating the impact of tissue confirmation of metastatic disease in patients with breast cancer.. [Internet] J Clin Oncol. 30:587?92., Dieci MV, Barbieri E, Piacentini F, Ficarra G, Betelli S, Dominici M, et al. Discordance in receptor status between primary and recurrent breast cancer has a prognostic impact: a single-insitution analysis. [Internet] Ann Oncol. 24:101?8, Foukakis T, Åström, G Lindström, Hatschek LT, Bergh J. When to order a biopsy to characterise a metastatic relapse in breast cancer. [Internet] Annals of Oncology. 23(suppl 10), x349-x353., Howlader M, Heaton N, & Rela M.. Resection of liver metastases from breast cancer: towards a management guideline.. [Internet] International Journal of Surgery. 9(4), , Koren S, & Bentires-Alj M. Breast tumor heterogeneity: source of fitness, hurdle for therapy.. [Internet] Molecular cell. 60(4), , DJ Slamon, W Godolphin, LA Jones, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. [Internet] Science. 244: 707? 712, Cejalvo J. M, de Dueñas E. M, Galvan P, García-Recio S, Gasión O, Paré B, Guerrero-Zotano Á.. Intrinsic subtypes and gene expression profiles in primary and metastatic breast cancer. [Internet] Cancer Research. canres-2717, 2017 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5

6 41 Figura 1: Figura 1. Biopsia inicial. Arriba: carcinoma ductal infiltrante, inmunohistoquímica RE (20x). Abajo: carcinoma ductal infiltrante hematoxilina eosina (20x). Gracias al servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico de Valencia. 132 Figura 2: Figura 2. Biopsia de la recaída. Arriba: carcinoma ductal infiltrante de mama HER-2 positivo por inmunohistoquímica infiltrando músculo estriado (10x). Abajo: carcinoma ductal infiltrante de mama. Índice ki 67 (20x). Gracias al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico de Valencia. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 6