ÍNDICE 01 INTRODUCCIÓN...3

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2 ÍNDICE 01 INTRODUCCIÓN SINDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA Introducción Fisiopatología Clasificación Incidencia Estrategias de prevención Prevención primaria Prevención secundaria Tratamiento HEMORRAGIA: VAGINAL, PERITONEAL Introducción Presentación clínica Diagnóstico Factores de riesgo ENFERMEDAD INFLAMATORIA PELVICA RELACIONADA CON TRA Introducción Presentación clínica Diagnóstico Tratamiento MEDIDAS PARA LA REDUCCIÓN DEL RIESGO DE COMPLICACIONES BIBLIOGRAFÍA...25 Roser Taronger Dasí Hospital La Fe 2

3 1. Introducción Las complicaciones de la FIV derivan básicamente de la hiperestimulación ovárica controlada y de la punción ovárica necesaria para la extracción de ovocitos. También de los fenómenos posteriores a las mismas, los cambios de volumen, los quistes y los cambios de consistencia de los ovarios. Ya desde las primeras publicaciones (1983) de captación ovocitaria ecoguiada, vía transvaginal, se valoró muy positivamente la nueva técnica y se destacó su sencillez, buena tolerancia y baja tasa de complicaciones. La más frecuentemente descrita fue el sangrado vaginal. Tres décadas después, en el último registro publicado por la ESHRE (2009), que incluye resultados de 34 países y más de ciclos realizados, la complicación significativa más frecuente fue el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), con una prevalencia del 0,8%. Y otros efectos adversos frecuentes fueron la hemorragia (0,1%) y las infecciones (0,01%). En España, el último registro de la SEF (2012), incluye datos basados en la información facilitada por 113 centros y más de ciclos realizados. Recoge las complicaciones que requirieron ingreso hospitalario, siendo la más frecuente el SHO, con una prevalencia del 0,23%, seguida de la hemorragia (0,06) y la infección (0,01). Otras complicaciones referidas con mucha menor frecuencia son: la torsión ovárica, rotura de masas anexiales, lesión de asas intestinales y lesiones de la uretra y del uréter. Y anecdóticamente, se han publicado algunas raras complicaciones relacionadas con las técnicas de reproducción asistida (TRA) como una osteomielitis vertebral y lesiones neurológicas como paresias y parestesias de miembros inferiores. A continuación describiremos todas ellas y el tratamiento de las más frecuentes y relevantes, y finalizaremos con algunas medidas que deben emplearse para reducir su incidencia y severidad. 3

4 2. SINDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA 2.1 Introducción El síndrome de hiperestimulación ovárica es una respuesta suprafisiológica del ovario, desencadenada casi siempre por la administración exógena de la hormona Gonadotropina Coriónica humana (hcg), después de la estimulación de la ovulación. Es la complicación más frecuente de las TRA. Es una patología iatrogénica que puede ocasionar, en sus grados más severos, complicaciones graves que amenazan la vida de la mujer ( 3/ ), como: accidente cerebrovascular, disfunción hepática, fracaso renal agudo, complicaciones cardio-respiratorias, trombo-embolismo, CID, torsión anexial, embarazo ectópico y otras complicaciones relacionadas con la gestación. 2.2 Fisiopatología La hipótesis más aceptada como desencadenante del síndrome es el incremento de la permeabilidad vascular después de la administración de hcg. La hcg induce la maduración y luteinización de múltiples folículos. Los folículos producen una excesiva liberación de sustancias vasoactivas (VEGF) que aumentan la permeabilidad capilar y como consecuencia se produce: Extravasación de líquido al tercer espacio (ascitis). Depleción del líquido intravascular (hemoconcentración, hipovolemia, hipotensión, taquicardia, disminución de perfusión renal y oliguria). VEGF/VEGFR-2 es el principal mediador, y sus niveles se correlacionan con la severidad del SHO (Gómez et al.2010). 2.3 Clasificación El SHO es un proceso autolimitado, pero su evolución cursa paralela a los niveles séricos de hcg y por ello, en caso de obtenerse embarazo aumenta su duración y severidad. Según el momento de aparición se puede clasificar en SHO precoz o tardío (Tabla 1). 4

5 Tabla 1. Clasificación SHO según el momento de la presentación SHO PRECOZ días tras la hcg - Secundario a la administración de hcg - Desaparece en días, si no se produce la gestación SHO TARDIO días tras la hcg - Secundario a la gestación (hcg endógena) - Persiste durante las primeras semanas de la gestación - Clínica más severa Y a lo largo de los años se han publicado distintos sistemas de clasificación atendiendo al grado de severidad del síndrome, destacan las de Golan 1989, Navot 1992, Whelan 2000, Rizk y Alboulghar 2005 (Tabla 8.2), Golan 2009, Humaidan Tabla 2. Clasificación SHO según la severidad: clínica, ecografía y analítica LEVE - MODERA- DO Aumento del volumen ovárico Indicios de ascitis Malestar y distensión abdominal Náuseas, vómitos, diarrea Analítica normal Leucocitosis < SEVERO Ascitis, abdomen a tensión, Derrame pleural, Oliguria Fenómenos tromboembólicos, Hto > 45%, Leucocitosis > GRADO A GRADO B GRADO C náuseas, vómitos, diarrea, distensión y dolor abdominal, disnea, hidrotórax, ovarios grandes, ascitis marcada Tomado de Rizk y Alboulghar 2005 Tensión masiva por ascitis, disnea grave, oliguria, creatinina elevada, disfunción hepática distrés respiratorio, fallo renal, trombosis venosa Pero en 2010, Humaidan y col., propusieron una clasificación con criterios más objetivos que las anteriores. Las formas leve, moderada y severa se clasifican por la localización y severidad de la ascitis. Los signos y síntomas más subjetivos, como malestar, dolor, náuseas y vómitos, pueden variar en cada caso y no son asignados a un determinado grado de SHO. Sugiere además directrices prácticas de actuación relacionadas con la severidad y ésta es una utilidad adicional de esta clasificación (Tabla 3) 5

6 Tabla 3 Propuesta de nuevo sistema de clasificación clínica de SHO Criterios objetivos Leve Moderado Severo Ascitis en Saco Douglas Ascitis alrededor del útero Ascitis entre asas Hto > 45% Leucocitosis > Diuresis <600ml/día (a) ± (a) ± (a) Creatinina >1,5 mg/dl ± (a) ± Transaminasas elevadas ± (a) ± Alteraciones coagulación Derrame pleural Criterios subjetivos Distensión abdominal Malestar pélvico Dificultad respiratoria ± (b) ± (b) ± (c) ± (c) Dolor agudo ± (b) ± (b) ± (b) Náuseas, vómitos ± ± ± Ovarios aumentados Gestación ± ± Nota: el signo ± significa que puede o no puede estar presente. Considerar la hospitalización: en casos en que dos(a) o una (b) estén presentes. Considerar ingreso en UCI si está presente alguna (c). Humaidan. Prevention strategies for OHSS. Fertil Steril Incidencia La incidencia del SHO es variable en función de los protocolos de estimulación ovárica y de la ovulación, de las estrategias de prevención que se empleen, y de las características de las pacientes que se atienden. Pero un aspecto a tener en cuenta es que un número significativo de casos se producen en pacientes que no consideramos de riesgo, mientras que muchos ciclos catalogados de alto riesgo no dan lugar al SHO. Por tanto, cada paciente 6

7 que necesita hiperestimulación ovárica debe ser considerada potencialmente en riesgo de padecer SHO, y deben considerarse las estrategias de prevención del síndrome. E incluso, la incidencia del síndrome debe considerarse un marcador de calidad de la asistencia prestada. En general, y según la gravedad del síndrome, se publican las siguientes cifras de incidencia que cabe considerar aceptables: Leve 8-20% Moderada 0,05-7% Severa 0,05-3% 2.5 Estrategias de prevención del SHO Como hemos expuesto, la prevención es muy importante pero en la actualidad no está claro que el SHO pueda evitarse por completo. Ello es debido a la existencia de un relativo pequeño margen de seguridad e incluso solapamiento- entre la inducción exitosa de la ovulación y el desarrollo del síndrome. Diversas son las estrategias de prevención descritas para evitar que el síndrome se desarrolle pero se fundamentan básicamente en las medidas de prevención primaria y/o secundaria que describiremos a continuación Prevención primaria: La prevención primaria se basa en identificar factores de riesgo preexistentes y emplear medidas que pueden minimizar el riesgo de SHO. Identificación de factores de riesgo primarios Debemos enfatizar en la prevención primaria mediante la identificación de factores de riesgo y la posibilidad de modificarlos. Los factores de riesgo con mayor significación estadística son: SHO PREVIO. Aumenta del riesgo en ciclos posteriores. SOP. Con una OR de 6,8 para desarrollar SHO (IC del 95% 4.9 a 9.6). También se observa en: pacientes con RFA > /ovario; LH / FSH por encima de 2; Hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo. RECUENTO DE FOLICULOS ANTRALES (RFA). Un RFA > 12-14/ ovario puede 7

8 predecir hiperrespuesta al tratamiento de FIV con una sensibilidad de 0,82 y una especificidad de 0,89. HORMONA ANTIMULLERIA (AMH). Un estudio de cohortes (Lee y col., 2008) demostró el valor predictivo de la AMH para el desarrollo del SHO, con una OR del 1,8 (95% CI 1,3-2,5). El valor de corte de la AMH se estableció a partir de niveles superiores a 3,36 ng/ml, con una sensibilidad del 90,5% (95% IC 69,6-98,5) y una especificidad del 81,3% (95% IC 75,8-86,0). Posteriores estudios han confirmado estos primeros resultados. Otros factores de riesgo descritos son: POLIMORFISMOS rfsh. Se ha descrito la existencia de ciertos polimorfismos de los receptores de FSH en mujeres con SHO espontáneo. Su mejor conocimiento podría conducir a la identificación de la etiología de SHO y ayudarnos a orientar a los pacientes antes del tratamiento. ALERGIAS. Las diferencias en la sensibilidad inmunológica de los pacientes puede ser predictor del SHO. Algunos autores observaron un aumento significativo en la prevalencia de alergias en las pacientes con SHO (50% vs 21%). EDAD. Las mujeres que sufren SHO son significativamente más jóvenes. Pero las diferencias entre los promedios de edad son pequeñas y grandes las desviaciones estándar (30,2 ± 3,5 vs 32,0 ± 4,5 años) por lo que no se puede definir un valor de corte de utilidad clínica. IMC. Existen datos contradictorios en la literatura, por lo que no parece ser un marcador útil de mayor riesgo de SHO. GRUPO SANGUINEO A. Parece asociado con SHO de inicio temprano en caucásicas. Medidas que pueden reducir la incidencia del SHO Hiperestimulación ovárica controlada (HOC). Protocolos con baja dosis de gonadotropinas. Suele existir un margen estrecho entre la dosis necesaria para conseguir un adecuado desarrollo folicular y la dosis que desencadena una hiperrespuesta. Es aconsejable empezar con bajas dosis ( UI de FSH/día), considerando la edad, el IMC y la respuesta a ciclos previos. La pautas de baja dosis son seguras y efectivas, consiguen menor tasa de SHO (1,4 vs 3,7% p=0,04), menor tasa de gestación múltiple (0,5 vs 13,1% p<0,0001) y menor coste del tratamiento. 8

9 HOC. Protocolos con antagonistas de GnRH Dos meta-análisis publicados en 2011 y 2012 (que incluyen 45 y 9 ensayos clínicos aleatorizados respectivamente) apoyan la utilización de antagonistas en los protocolos de HOC, y demuestran la disminución significativa de la incidencia de SHO (OR 0,43; 95% CI 0,33-0,57) (RR 0,60; IC del 95% 0,48-0,76). Agentes sensibilizantes de la insulina La insulina aumenta la expresión del VEGF en la célula muscular lisa vascular, y la metformina reduce la permeabilidad vascular a través de la inhibición de moléculas vasoactivas (VEGF, COX.2 y NOS). Estas moléculas están aumentadas en el SHO y por ello el empleo de metformina podría reducir la aparición y/o severidad del SHO. Un reciente meta-análisis publicado en 2013 (con 10 ensayos), ha demostrado que en pacientes con SOP, la metformina disminuye el riesgo de SHO (OR 0,27; IC del 95% 0,16-0,46). Maduración in vitro de los ovocitos La inducción de ovulación permite la maduración in vivo de ovocitos. Sin embargo, este mismo proceso de maduración puede ser logrado in vitro. La maduración in vitro (MIV) de ovocitos consiste en obtener ovocitos inmaduros de folículos ováricos antrales sin estimulación, o mínimamente estimulados con gonadotropinas, para luego ser madurados in vitro con medios de cultivo específicos. Posteriormente, los ovocitos maduros (metafase II) pueden ser fecundados y los embriones obtenidos, transferidos al útero. Se ha demostrado que la MIV puede ser una alternativa a la FIV convencional, especialmente en mujeres con SOP y/o con patrón ecográfico de ovario poliquístico. Esta nueva técnica podría eliminar en estas pacientes el riesgo de SHO y reducir el coste y la duración del tratamiento. Pero tiene importantes desventajas, como una menor tasa de gestación y una mayor tasa de aborto. Una revisión Cochrane (Siristatidis Ch y col., 2013) describe la MIV como una posible alternativa en pacientes con riesgo de SHO, pero no existen ensayos aleatorizados que apoyen la recomendación de su uso habitual en ciclos de FIV/ICSI. 9

10 2.5.2 Prevención secundaria La prevención secundaria consiste en la identificación de mujeres con riesgo de SHO durante la estimulación ovárica, seguida de la aplicación de diferentes estrategias, con el objetivo de evitar que se desencadene o de disminuir la gravedad del síndrome. Identificación de factores de riesgo durante la Hiperestimulación ovárica controlada (HOC) ESTRADIOL. Un valor alto de estradiol es una señal de alerta. Niveles >800 pg / ml en el día 9 de estimulación y pg/ml en el día de la administración de hcg advierten alto riesgo de SHO, que también está asociado con un rápido aumento de estradiol. Sin embargo, sólo valores extremos son factores predictivos precisos (> 6000 pg/ml). NUMERO DE FOLICULOS EN DESARROLLO Y/O OVOCITOS RECUPERADOS. Se describe que el desarrollo de más de folículos, mayores 11 mm, se asocia con un elevado riesgo de SHO. El SHO fue clínicamente significativo después de la obtención de más de 15 ovocitos (0-5 ovocitos: 0,09%; 6-10: 0,37%; 11-15: 0,93%; 16-20: 1,67%; 21-25: 3,03%; y más de 25: 6,34%). La curva ROC reveló que el valor de corte de 15 ovocitos recuperados es el que mejor predice el riesgo de SHO; a partir de este número de ovocitos las probabilidades de SHO aumentaron significativamente (OR 1,62 [IC 95%: 1,41-1,86], 2,93 [IC 95% 2,55-3,36] y 6,16 [IC 95%: 5,44-6,98] para 16-20, y más de 25 ovocitos, respectivamente). ESTRADIOL + OVOCITOS. Se ha empleado la combinación de estas dos estrategias para mejorar la identificación, y con valores de corte de estradiol 4500 pg/ml ovocitos, se alcanza una OR 5,19 con una sensibilidad del 83% y especificidad del 84%. CONSECUCIÓN DE GESTACIÓN. Se correlaciona con SHO tardío y severo y por lo tanto es un auténtico factor de riesgo. Además, en gestaciones múltiples el riesgo y severidad de SHO es significativamente superior. Aunque en general existe consenso en considerar lo aquí expuesto, ninguno de estos parámetros ha demostrado ser predictivo de modo independiente de SHO. Si bien, probablemente conviene tener en cuenta que la recuperación de >15 ovocitos aumenta significativamente el riesgo de SHO, sin mejorar la tasa de recién nacido vivo, en los ciclos de FIV con transferencia embrionaria en fresco (Steward RG, 2014). 10

11 Medidas posibles a emplear para la prevención secundaria Una vez identificado el riesgo durante el ciclo, las medidas posibles para prevención secundaria incluyen: Cancelar ciclo Es la estrategia más segura, pero conlleva importantes consecuencias psicológicas y económicas para la paciente. Por lo que sólo cancelaremos el ciclo si fracasan las medidas de prevención primaria y hay factores de riesgo secundarios que nos pronostican un SHO inminente. Coasting Consiste en suspender la administración de gonadotropinas, mientras se mantiene el análogo de la GnRH, hasta que los valores del estradiol disminuyan y alcancen niveles seguros. Está indicado cuando se desarrollan más de folículos de 15mm y/ o el E2 > 3000 pg/ml. Se mantendrá el coasting hasta alcanzar niveles de E2 por debajo de 3000 pg/ml. Si la duración supera los 3 días, hay menor calidad y número de ovocitos, menor tasa de implantación y gestación. En 2011, Arianna D Angelo publicó una revisión Cochrane (4 ensayos) en la que no encontraba diferencias en la incidencia SHO moderado y severo (OR 0,53; IC del 95% 0,23-1,23) y sí, menor número de ovocitos (OR 2,44; IC del 95% -4,30 a -0,58). Concluye que no hay evidencia que sugiera un beneficio del coasting para prevenir el SHO. Reducir dosis de hcg Una revisión de la literatura publicada en 2009, sobre estudios pequeños, no controlados, y/o retrospectivos, concluyó que con esta medida la incidencia de SHO no se redujo en la población de alto riesgo, con el posible inconveniente de un potencial aumento de la cancelación del ciclo. Sin embargo, Kashyap S., en 2010, demuestra que dosis bajas de hcg (3300 UI) reducen la incidencia de SHO severo precoz (OR 7,34; IC 1,75-30,74). Agonistas GnRH para inducir ovulación Una revisión Cochrane (Youssef MA., 2010) demuestra que la incidencia del SHO moderado o severo fue significativamente menor con agnrh vs hcg (OR 0,10; 95% CI 0,01-0,82). Pero el ciclo con agnrh es menos eficaz que con hcg, con menor tasa de gestación (OR 0,45; CI 95% 0,31-0,65) y menor tasa de recién nacido (OR 0,44; CI 95% 0,29-0,68). Esto podría relacionarse con un efecto adverso a nivel de fase lútea: in- 11

12 suficiencia de cuerpo lúteo y deficiente receptividad endometrial. Por ello, cuando se utilizan agnrh para desencadenar ovulación, el soporte de fase lútea es necesario. No hay consenso en la literatura sobre el tratamiento óptimo, pudiéndose administrar bolos de hcg, microdosis de hcg, repetidas dosis de agnrh, LHr o Progesterona + E2. Agonistas dopaminérgicos La dopamina y sus agonistas, utilizados en fase lútea, pueden revertir el aumento de la permeabilidad vascular del SHO, mediante la inhibición del VEGFR-2, y con ello, disminuyen el volumen de la ascitis. Tang H., en 2012 (2 ensayos clínicos) publicó que la Cabergolina reduce la incidencia de SHO moderado (OR 0,41; CI 95% 0,25 0,66), y el SHO precoz (OR 0,10; CI 95% 0,03-0,33), pero no reduce la incidencia del SHO severo (p= 0,14). Sin embargo, más recientemente una revisión Cochrane sobre 7 estudios (Leitao V., 2014) concluye que la Cabergolina sí reduce el riesgo de SHO moderada-severo (RR 0,38; IC del 95% 0,29-0,51). Vitrificación de ovocitos/embriones En 2007 (Griesinger G y col.) se publicó el primer estudio que propone el concepto de que la combinación de agnrh + criopreservación electiva de ovocitos ofrece a las pacientes con riesgo de SHO la oportunidad de alcanzar el embarazo y reducir el riesgo de SHO moderado y severo. Con esta pauta, se publicaron tasas de gestación acumuladas del 36,8% (95% IC 19,1-59,0) y ninguna hiperestimulación moderada o severa. Con ello, esto constituye una opción a considerar. Recientemente Roque M., en 2013, en un meta-análisis de 3 ensayos, con 633 ciclos, demuestra una diferencia significativa en la tasa de gestación obtenida mediante la transferencia de embriones vitrificados (RR 1,31; 95% CI 1,10-1,56). La excelente tasa de gestación puede ser debida a la mejora de la supervivencia embrionaria con la vitrificación y a la mejor receptividad endometrial en un ciclo no estimulado. Antagonista GnRH en fase lútea También se utilizan los antagonistas de la GnRH en la fase lútea para reducir la incidencia y severidad el SHO precoz. Se describen como mecanismos de acción el bloqueo de la esteroidogénesis, un efecto luteolítico y la reducción de la expresión de factores angiogénicos locales (VEGF). En cualquier caso, se ha demostrado una mayor disminución de la severidad de la ascitis, del tamaño ovárico y de los niveles de VEGF. 12

13 Considerando parte de lo anterior, en 2011 Paul Devroey planteó la estrategia para obtener una Clínica libre de SHO ( OHSS-free clinic ), apoyándose en una elevada evidencia científica. La misma se fundamenta en: 1. Protocolo HOC con antagonista-gnrh + agonista-gnrh para desencadenar ovulación. 2. Una criopreservación óptima: vitrificación de ovocitos o embriones. 3. Transferencia embrionaria diferida (en ciclo natural o sustituido). 2.6 Tratamiento del SHO Aun empleando las estrategias de prevención descritas, el SHO aparece y es preciso conocer la conducta apropiada que guarda relación con la severidad del cuadro. SHO grado leve-moderado Reposo Evitar el ejercicio, relaciones sexuales, o movimientos bruscos o de impacto que podrían provocar sangrado intraabdominal o torsión ovárica. Mantener una actividad física mínima para evitar los riesgos tromboembólicos. Hidratación Ingesta de líquidos de al menos 1,5 litro/día. Se aconsejan bebidas isotónicas que corrigen la deshidratación sin colaborar con el incremento de ascitis. Controles Control diario de peso (alerta a aumentos de > de 1 kg/día), diuresis/24h (alerta a < 500 ml/día) y analíticos (ver interpretación más abajo). Medicación Basada en: analgésicos, antieméticos y anticoagulantes. Criterios de ingreso hospitalario Nauseas o vómitos con intolerancia a ingesta Hipotensión arterial Abdomen distendido a tensión o ascitis mal tolerada Disminución de ruidos respiratorios Signos de irritación peritoneal Laboratorio: hematocrito >45%, leucocitosis >15.000, hiponatremia < 135 meq/l, hiperpotasemia > 5 meq/l, creatinina sérica > 1.2 mg/dl. 13

14 SHO grado severo: Tratamiento hospitalario. Monitorización Control de signos vitales Peso diario Diámetro abdominal Diuresis horaria Balance hidroelectrolítico/4-6h. Analítica: hemograma, electrolitos, pruebas de función renal y hepática, coagulación, test de gestación Ecografía abdominal y vaginal Si presenta sintomatología respiratoria: Radiografía de tórax, pulsioximetría, ecocardiografía. Pautas básicas de actuación Proporcionar a la paciente alivio de los síntomas hasta que se produzca la recuperación. Mantenimiento del volumen intravascular mediante la perfusión de cristaloides, hidroxietil-almidón y/o albúmina. Mantenimiento de la función renal. De forma indirecta se consigue con el mantenimiento del volumen intravascular. Si se precisa, se utilizarán diuréticos, aunque con precaución y monitorización por riesgo de disminución del volumen intravascular y shock. Prevención del trombo-embolismo. En este sentido, además de evitar la hemoconcentración son recomendables la movilización, los masajes en miembros inferiores y la administración de heparinas de bajo peso molecular. Criterios de ingreso en la UCI Complicaciones trombo-embólicas. Fallo de función renal. Fallo de función respiratoria Esquema de tratamiento hospitalario El objetivo es mantener una diuresis mínima de ml/h, revertir la hemoconcentración, conseguir un balance de líquidos negativo y prevenir los procesos tromboembólicos, mediante: Infusión IV de soluciones isotónicas a ml/h Valorar administración lenta de hidroxietil-almidón a 500ml/12h 14

15 Anticoagulación profiláctica con HBPM /24h Si se restablece la diuresis (> 50ml/h), se estabiliza la paciente y hay signos de regresión del SHO, iniciaremos la ingesta oral. Si nos encontramos con ausencia de respuesta diurética tras 2h de tratamiento iv, administraremos: Albúmina humana al 20%, dosis g en 4 horas/4-12 horas. Si Hto < 36-38%, diuréticos, furosemida 20 mg (en bolo tras la albumina). Valorar paracentesis vs culdocentesis si la sintomatología por ocupación lo requiere. Radiografía tórax y ecocardiografía (para descartar hidrotórax y derrame pericárdico). Si no mejoría y/o complicaciones ingreso en UCI. Paracentesis vs culdocentesis Mejora los síntomas de dolor, malestar, dificultad respiratoria y oliguria. Indicada cuando: Ascitis clínica sintomática. Compromiso función respiratoria por presión abdominal o por hidrotórax. Oliguria/anuria. Técnica: vía abdominal vs vía vaginal, con la misma técnica que la punción folicular, en condiciones de asepsia, bajo control ecográfico y con profilaxis antibiótica. Inconvenientes: contaminación del líquido ascítico, riesgo de peritonitis, lesión del ovario, vasos, hemorragia, torsión ovárica, efecto transitorio, puede ser necesario repetirla. Ventajas: demostrada su seguridad y eficacia, resolución clínica más rápida, más costeefectiva la paracentesis ambulatoria temprana vs manejo conservador hospitalario. Trombo-embolismo en el SHO Es la complicación más temida y suele estar implicada en los casos fatales, con una incidencia del 2,5%. Afecta especialmente la parte superior cuerpo, más frecuente de origen venoso (75%) que arterial (25%). 15

16 Profilaxis tromboembólica: Medidas físicas para facilitar retorno venoso (medias compresión, vendaje de piernas, masaje MMII). Evitar reposo absoluto. Anticoagulación: HBPM dosis profiláctica o terapéutica si se asocian otros factores de riesgo de trombosis. 3. HEMORRAGIA: VAGINAL y/o PERITONEAL 3.1 Incidencia y presentación clínica Es la complicación mecánica más frecuente de la FIV. La hemorragia vaginal LEVE es la más frecuente. La presentación clínica SEVERA tiene una baja incidencia (tanto la hemorragia vaginal como el hemoperitoneo). Presenta diferentes incidencias según el sitio de origen del sangrado: VAGINAL: de 9% a 24%, con una incidencia del 0,8% para pérdidas mayores de 100 ml. HEMOPERITONEO: de 0 a 0,4%, y el caso concreto y más peligroso de punción de vasos ilíacos y otras estructuras vasculares es menor del 0,04%. La presentación clínica puede ser como: Hemorragia vaginal externa, lo que permite el diagnóstico clínico inmediato. Hemorragia severa interna, por punción accidental de vasos pélvicos: hematomas parametriales, hematomas retroperitoneales, hemoperitoneo. Para la detección de esta complicación es preciso considerar que tras la hiperestimulación ovárica controlada y la punción folicular, la presencia de líquido libre en la cavidad peritoneal en cantidad moderada ( 200 ml) se considera NORMAL. 3.2 Diagnóstico El diagnóstico se basa en la clínica y sobretodo en las pruebas complementarias. Clínico Dolor abdominal difuso Náuseas, vómitos Compromiso del estado general Signos de irritación peritoneal Compromiso hemodinámico, pero suele ser tardío 16

17 Pruebas complementarias Hemograma, caída de los niveles del hematocrito, hemoglobina y plaquetas Ecografía, tanto abdominal como vaginal, que visualiza líquido libre en la pelvis, signo bastante inespecífico pero que debe alertar, especialmente si la cantidad estimada es alta. 3.3 Factores de riesgo Las variables que se asocian con mayor riesgo de hemoperitoneo son: Alteración de las pruebas de coagulación. El número de folículos aspirados. EL número de ovocitos recuperados (90% de probabilidad de hemorragia medible si el número de ovocitos recuperados > de 17). El ovario poliquístico (estaba presente en el 57% de los casos de hemorragia). La intensidad del dolor después de la punción. 17

18 3.4 Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas Lógicamente dependerá del origen, la presentación y la severidad, pero en cualquier caso es preciso estar alerta y diagnosticar lo más precozmente los casos de mayor riesgo. Hemorragia vaginal Compresión local (1 minuto) Hemostático tópico Taponamiento durante varias horas Sutura de punto sangrante Hematomas / hemoperitoneo Pauta expectante: ingreso y observación Inestabilidad hemodinámica: cirugía Conservadora, vía laparoscópica, revisión y coagulación y/o sutura de puntos sangrantes. Ooforectomía Embolización vascular (casos graves que sean susceptibles de control por este método) 18

19 4. ENFERMEDAD PELVICA INFLAMATORIA RELACIONADA CON TRA 4.1 Etiopatogenia, factores de riesgo y prevención Clásicamente, se describe la enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) como una infección típicamente ascendente y polimicrobiana en la que los gérmenes patógenos colonizan los tramos altos habitualmente estériles del tracto genital, pudiendo alcanzar la cavidad peritoneal y órganos pélvicos. Si bien es cierto que con mucha menor frecuencia puede producirse una EPI secundaria a extensión de infección vecina (apendicitis), o diseminación hematógena (tuberculosis). Las TRA pueden favorecer o incluso vehiculizar la contaminación que puede dar lugar a EPI. Se describen 3 vías diferentes de ascenso microbiano en la EPI relacionada con TRA: 1. Inoculación directa de microorganismos vaginales en la cavidad peritoneal, a través de vagina no estéril durante la punción para la captación ovocitaria. 2. Reinfección por la punción de ovarios crónicamente infectados. 3. Punción accidental de las asas intestinales. Y menos probable pero teóricamente posible, por contaminación e inoculación durante la transferencia embrionaria. Etiología. Tras la captación ovocitaria los microorganismos patógenos de la flora vaginal, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Enterococcus y Peptococcus, son los más comúnmente encontrados en la infección pélvica. Factores que predisponen. Se han propuesto varios factores de riesgo para el desarrollo de las complicaciones infecciosas: antecedente de EPI previa, síndrome adherencial, hidrosálpinx, cirugía pélvica, endometriosis. Profilaxis. Ha sido un tema controvertido por la baja incidencia de EPI en los procesos de reproducción. Se han publicado tasas de implantación y de embarazo clínico significativamente mayores cuando los cultivos de punta de catéter de transferencia eran negativos (9,3% vs 21,6%, p <0,001; 18,7% vs 41,3%, p <0,01). Weinreb y col., en 2010, comunicaron una incidencia de EPI del 0,4% en el grupo sin profilaxis frente al 0% en el grupo con profilaxis. 19

20 Actualmente se considera que se deben administrar antibióticos de forma profiláctica para minimizar el riesgo de infección. Durante los primeros años fue también controvertida la utilización de la povidona yodada para la desinfección vaginal, por asociarse con menores tasas de gestación. Pero estudios posteriores publicaron (Hannoun y col., 2008) que la preparación vaginal con povidona yodada no afectaba los resultados de la FIV y se producían menores tasas de EPI. En cualquier caso, se aconseja el lavado con suero salino antes de la aspiración de los ovocitos. 4.2 Presentación clínica El intervalo entre la recuperación de ovocitos y la aparición clínica varía desde horas a varias semanas. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se hará dentro de las 3 semanas después de la recuperación de los ovocitos, pero se ha informado de intervalos de hasta 56 días. La presentación clínica depende de la dosis de inóculo bacteriano, tipo de bacteria, su virulencia y si la infección se produjo secundaria a una contaminación directa en la cirugía, o se transmite a través de tejidos desvitalizados. Las formas de presentación, diseminada o localizada, suelen ser: endometritis, salpingitis, parametritis, ooforitis, abscesos tubo-ováricos y pelviperitonitis. El retraso en el diagnóstico e inicio del tratamiento acarrea consecuencias importantes: Aumenta el riesgo de secuelas (EE, dolor pélvico crónico, dispareunia). La EPI puede convertirse en una complicación potencialmente severa /mortal. 4.3 Diagnóstico Se realiza del mismo modo que en otros contextos no relacionados con TRA, pero considerando el empleo de TRA como un antecedente relevante ante la aparición de una clínica compatible con EPI en una mujer con TRA reciente. 20

21 La sospecha clínica se basa en la presencia de uno o varios de los siguientes: Dolor en abdomen inferior: + Dolor a la movilización cervical. + Dolor uterino o anexial a la palpación bimanual Exudado anormal vaginal o cervical. Temperatura> 38ºC Sangrado vaginal anormal Profunda dispareunia Los síntomas y signos de la infección pélvica tienen una baja sensibilidad y especificidad, con un VPP para el diagnóstico clínico del 65-90%. Por lo que es necesario en muchas ocasiones plantearse el diagnóstico diferencial con otras patologías que cursan con dolor abdominal, como: embarazo ectópico, endometriosis, complicaciones de quistes ováricos, apendicitis, síndrome del colon irritable, diverticulosis, diverticulitis, ITU, nefrolitiasis, pielonefritis y dolor funcional. Para ello nos apoyaremos en las pruebas complementarias: Analítica: Leucocitosis, con aumento de VSG y PCR Ecografía TV: imágenes de trompas dilatadas, abscesos tubo-ováricos. Microbiológico: muestras endo-cervicales, cultivo con antibiograma Laparoscopia: ante la gran resolución de la ecografía ha dejado de ser el gold estándar en el diagnóstico de la EPI, pero en ocasiones puede ser precisa o aportar la posibilidad de participar en el tratamiento. Otras técnicas de imagen, TAC y RNM, no aportan mayor información que la ofrecida por la ecografía. 4.4 Tratamiento Ante la sospecha de EPI debe iniciarse tratamiento antibiótico que en función de la extensión y severidad del caso, puede ser en régimen ambulatorio o con ingreso hospitalario. 21

22 Tratamiento ambulatorio (Tabla 4) Tabla 4. Regímenes de tratamiento ambulatorio de la EPI Ceftriaxona 250mg im, DU o Cefditoren 400mg/d vo, 7-10 d + Doxiciclina 100mg/12h vo, 14 d Ofloxacino 400mg /12h vo, 14 d Ceftriaxona 250mg im, DU + Azitromicina 1g/s vo, 2 s + Metronidazol 500mg/12h vo, 14 d Si riesgo de infección por anaerobios: abscesos pélvicos, infección por Trichomonas vaginalis o vaginosis bacteriana o instrumentación ginecológica 2-3 semanas previas La revisión tras el tratamiento ambulatorio se realizará a las 72 horas y en ausencia de mejoría clínica procede la hospitalización. Tratamiento hospitalario (Tabla 5) Deben tenerse en cuenta las siguientes indicaciones de hospitalización: Diagnóstico incierto que no excluye cuadros quirúrgicos (apendicitis, EE). Absceso tubo-ovárico. Enfermedad clínica grave: Temperatura >38,3ºC, leucocitosis>11000, sintomatología digestiva (náuseas y vómitos), irritación peritoneal. Gestante No respuesta o intolerancia al tratamiento vía oral. Evolución insatisfactoria con régimen terapéutico ambulatorio. 5. Regímenes de tratamiento hospitalario de la EPI Cefoxitina 2g/6h iv + Doxiciclina 100mg/12h iv Clindamicina 900mg/8h iv + Gentamicina 2mg/kg iv, DU seguido de 1,5mg/kg/8h iv Ofloxacino 400mg/12h iv + Metronidazol 500mg/8hiv,14d Tras 24 h de mejoría clínica el tratamiento continuará vía oral 22

23 Doxiciclina 100mg/12h vo, 14 d + Metronidazol 500mg/12h vo, 14d Clindamicina 450mg/6h vo, O Doxiciclina 100mg/12h vo, 14 d + Metronidazol 500mg/12h vo, 14d Aunque el tratamiento de entrada deber ser médico, en ocasiones puede ser preciso el Tratamiento quirúrgico. Considerar tratamiento quirúrgico cuando: No haya repuesta a la antibioterapia IV en horas. Caso clínico grave (afectación grave del estado general y/o evolución hacia pelviperitonitis a pesar de tratamiento médico). Absceso pélvico. Aproximadamente el 75 % de las mujeres con abscesos tubo-ováricos responderán a la antibioterapia. En ausencia de mejoría tras 48-72h (fiebre persistente, creciente aumento de tamaño del absceso tubo-ovárico y persistente/creciente leucocitosis), estará indicado el tratamiento quirúrgico. La necesidad de cirugía está relacionada con el tamaño del absceso tubo-ovárico, 60% con abscesos 10 cm, 30% 9-7 cm y 15% 4-6 cm. Durante la cirugía se realizará drenaje de abscesos, liberación de adherencias, escisión de tejidos infectados y ocasionalmente, ooforectomía o anexectomía. La técnica de abordaje, vía laparoscópica o laparotómica, dependerá de la pericia del cirujano, por la dificultad que se asocia con la EPI, las adherencias y el mayor riesgo de lesión intestinal. También podrá abordarse mediante aspiración eco-guiada, técnica menos invasiva, que puede ser igualmente efectiva, con la limitación de la persistencia de un absceso residual que puede requerir repetir la aspiración y/o cirugía adicional, en un 6,6% de los casos. Todas estas pacientes requerirán una reevaluación posterior, una vez enfriado el proceso, para evaluar posibles masas y/o secuelas residuales, aunque serán poco probables si el diagnóstico es precoz y se inicia un tratamiento efectivo, y para planificar la conducta a seguir (posibles nuevos ciclos de TRA en función de todo ello). 23

24 5. MEDIDAS GENERALES PARA LA REDUCCIÓN DEL RIESGO DE COMPLICACIONES CON EL EMPLEO DE TRA. El mejor modo de reducir la incidencia de complicaciones relacionadas con el empleo de TRA es tenerlas presentes en todas las actuaciones durante el ciclo de TRA. Aunque ya hemos expuesto algunas estrategias preventivas, a continuación finalizaremos con un breve resumen enumerando las mismas. - Identificación del riesgo primario de SHO y empleo de protocolos de estimulación ovárica adaptados. - Identificación del riesgo de SHO durante el ciclo de TRA y selección de la conducta más apropiada. - Identificación de la aparición del SHO moderado o severo para establecer las recomendaciones apropiadas al caso. - Aplicar las medidas que podrían reducir el riesgo de complicaciones antes, durante y tras la punción folicular (hemorrágicas e infecciosas): 1. Valoración del riesgo anestésico y quirúrgico. 2. Asepsia quirúrgica del material: paños, funda de sonda y guía estériles. 3. Profilaxis antibiótica iv, asepsia vaginal. 4. Sondaje vesical. 5. Valoración de la posición ovárica antes del inicio de la punción. Los ovarios móviles o remotos requieren compresión abdominal para desplazarlos y fijarlos. 6. Punción vaginal ÚNICA para cada ovario. Para reducir el riesgo de lesión de vasos de la cúpula vaginal y la probabilidad de inoculación repetida de microorganismos. 7. Evitar la punción de cérvix, útero y parametrios. 8. Aspiración folicular con agujas de calibre 17-18G, con ecorrefrigencia distal. 9. Técnica de punción folicular meticulosa: seriada, completa y ordenada. 10. La movilización intra-ovárica de la aguja debe ser cuidadosa y limitada, reduciendo al máximo el número de trayectos radiales. Evitar los desplazamientos laterales causados por movimientos de barrido de la sonda. 11. Evitar la punción de hidrosálpinx y endometriomas. 12. Revisión ecográfica post-punción. 13. Se ha descrito que la utilización del eco-doppler, potencialmente puede reducir el riesgo de hemorragia (Risquez y col., 2010). 24

25 Finalmente, es preciso diagnosticar precozmente las complicaciones e iniciar el plan de actuación idóneo cuanto antes, como modo de prevenir la mayor severidad y/o secuelas de las mismas. 6. BIBLIOGRAFIA Ferraretti AP, Goossens V, Kupka M, Bhattacharya S, de Mouzon J, Castilla JA, Erb K, Korsak V, Nyboe Andersen A; European IVF-Monitoring (EIM) Consortium for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2009: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2013; 28(9): Fuster Rojas S.I., Molina Planta M. Prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica. Diagnóstico y tratamiento del síndrome de hiperestimulación ovárica. En: Obstetricia y Ginecología: guía de actuación. Ed: Pellicer A; Hidalgo JJ; Perales A; Díaz C. Madrid: Médica Panamericana, 2014; Cap. 94 y 95, pág Humaidan P, Quartarolo J, Papanikolaou EG. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril. 2010; 94 (2): Liberty G, Hyman JH, Eldar-Geva T, Latinsky B, Gal M, Margalioth EJ. Ovarian hemorrhage after transvaginal ultrasonographically guided oocyte aspiration: a potentially catastrophic and not so rare complication among lean patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2010; 93(3): Martínez Varea A, Monleón Sancho J. Enfermedad pélvica inflamatoria. En: Obstetricia y Ginecología: guía de actuación. Ed: Pellicer A; Hidalgo JJ; Perales A; Díaz C. Madrid: Médica Panamericana, 2014; Cap. 26, pág Muñoz E, Galliano D, Portela S, Kassa D, Fernández I, Remohí J.A. Síndrome de hiperestimulación ovárica. En: Manual práctico de esterilidad y reproducción humana (4ª edición). Ed: Remohí J.A.; Bellver J; Matorras R; Ballesteros A; Pellicer A. Madrid: Médica Panamericana, 2012; Cap. 48, pág Pérez Milán F. Complicaciones mecánicas de la fecundación in vitro. En: Complicaciones de las TRA. Cuadernos de medicina reproductiva. Ed: García Velasco J.A. Barcelona-Madrid: Adalia farma, 2006; Vol. 12 (1): Registro SEF. Registro de la Sociedad Española de Fertilidad: Técnicas de reproducción asistida (IA y FIV/ICSI). Año web: ; pág