Decisión terapéutica en tumores de células germinales testiculares avanzados.

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1 522 R. SALAZAR SOLER, J. MONTESINOS MUÑOZ, P. MAROTO REY Y COLS. monográfico cáncer de testículo Arch. Esp. de Urol., 53, 6 ( ), 2000 Decisión terapéutica en tumores de células germinales testiculares avanzados. RAMÓN SALAZAR SOLER, JESÚS MONTESINOS MUÑOZ, PABLO MAROTO REY Y HUMBERTO VILLAVICENCIO MAVRICH 1. Servicio de Oncología Médica.Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. 1 Servicio de Urología. Fundación Puigvert. Barcelona. España. Resumen.- OBJETIVO: Revisar el papel de las clasificaciones de grupos de riesgo, realizadas por Centros o Grupos Cooperativos de gran prestigio, que han tenido repercusión en el conocimiento y manejo terapeútico del TCG en todo el mundo. Asimismo se revisan los estudios publicados en la literatura en los últimos 15 años, que han proporcionado la evidencia para determinar los esquemas terapeúticos óptimos en cada subgrupo de riesgo. MÉTODO: Los pacientes con enfermedad avanzada pueden dividirse en dos o tres grupos (bajo y alto ó bajo, intermedio y alto riesgo) con diferente probabilidad de curación tras esquemas de tratamiento basados en cisplatino, clasificándose según la localización del tumor primario, la extensión de la enfermedad y los niveles de marcadores séricos. El tratamiento estándar de la enfermedad avanzada consiste en quimioterapia (QT) de primera línea con cisplatino, etopósido y bleomicina (BEP) seguido de cirugía en los casos con enfermedad residual (1). RESULTADOS: Alrededor de un 10% de los pacientes con factores de buen pronóstico y un 30-50% con factores de mal pronóstico no serán curados tras la QT de primera línea, siendo posible rescatar a algunos de ellos con esquemas de segunda línea. La búsqueda de regímenes más eficaces en pacientes de alto riesgo, así como de regímenes menos tóxicos en los de bajo riesgo se ha visto entorpecida por la falta de consenso entre los grupos de trabajo sobre los criterios de clasificación de los pacientes en estos subgrupos pronóstico. La reciente aparición de una clasificación de consenso internacional posibilitará que los ensayos en pacientes de riesgo contengan grupos homogéneos de enfermos con el fin de obtener resultados fiables y reproducibles en distintas poblaciones. CONCLUSIONES: Los tumores de células germinales (TCG) representan el paradigma de los tumores curables del adulto. Los pacientes con estadíos iniciales (I) presentan un excelente pronóstico con una probabilidad de curación >98% y han sido ampliamente revisados en otros capítulos de esta monografía. El pronóstico de los estadíos avanzados sigue siendo mejor que el de cualquiera de los tumores sólidos con similar volumen tumoral debido a la exquisita quimiosensibilidad que presentan. Palabras clave: Tumor de células germinales testiculares. Factores pronósticos. Cáncer de testículo. Correspondencia Ramón Salazar Soler Servicio de Oncología Médica Hospital de la Sta. Creu i Sta. Pau S. Antoni M. Claret, Barcelona. España. Summary.- OBJECTIVE: To review the classifications of the risk groups of different prestigious institutions and collaborative groups that have had a major impact on our knowledge and therapeutic approach to germ cell tumors of the testis.

2 DECISIÓN TERAPÉUTICA EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES AVANZADOS 523 METHODS: We reviewed the different classifications of renowned institutions and collaborative groups and the literature published over the last 15 years that provide evidence for the optimal therapeutic approach for each subgroup at risk. RESULTS/CONCLUSIONS: Germ cell testicular tumors is the paradigm of curable tumors of the adult. Patients with stage I tumors have an excellent prognosis with more than 98% probability of cure. The prognosis for the advanced stage tumors is superior to that of other solid tumors with a similar volume due to their exquisite chemosensitivity. Patients with advanced disease can be divided into two or three groups (low and high, or low, intermediate and high risk) with different probability of cure after treatment with cisplatin-based regimens, according to the location of the primary tumor, extent of the disease and serum levels of the markers. The standard treatment for the advanced disease consists of first line chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin (BEP) followed by surgery in cases with residual tumor. Approximately 10% of the patients with good-prognosis factors and 30%-50% of those with poor-prognosis factors will not cure after first line chemotherapy, although rescue with second line chemotherapy can be utilized in some of these patients. The search for more effective chemotherapeutic regimens for high risk patients and regimens with a lower toxicity for the low risk patients has been hampered by the lack of consensus among the working groups on the criteria for the classification of these patients into subgroups according to prognosis. The recent International Germ Cell Consensus Classification will permit studies on homogeneous risk groups of patients and will allow us to obtain reliable and reproducible results. Keywords: Testicular tumors. Germ cell testicular tumors. Testis cancer. INTRODUCCIÓN La identificación de factores pronóstico para los TCG ha sido establecida tras múltiples estudios uni o multivariados. La extensión tumoral inicial es un factor pronóstico reconocido. Su significación varía según la sistemática de medición utilizada: volumen, producto de diámetros mayores, número de metástasis pulmonares, número total de localizaciones metastásicas y presencia de metástasis viscerales extrapulmonares (2-13). Un fenómeno de especial importancia en el manejo diagnóstico y seguimiento de los TCG es la secreción de marcadores tumorales en sangre, que se expone en un capítulo aparte. Los tumores de células germinales seminoma (TGS) pueden presentar elevaciones séricas de LDH (lactato deshidrogenasa) y HCG (hórmona gonadotrofina coriónica humana), mientras que los distintos subtipos histológicos de tumores de células germinales no seminoma (TGNS) pueden producir elevaciones de HCG, AFP (alfa-fetoproteína) y de LDH. El valor pronóstico de los marcadores séricos tumorales (MT) fue demostrado por primera vez a finales de los setenta. Su determinación se mostró independiente, complementaria y más potente que el de la medición del volumen tumoral (14). Este fenómeno ha sido reproducido posteriormente en numerosas series (3, 7, 10, 13, 14, 15, 16). En el grupo de los TGNS, un mayor componente histológico de coriocarcinoma o tumor de seno endodérmico conlleva un peor pronóstico, aunque su significación queda anulada por el valor de HCG y AFP, respectivamente (3, 7, 10, 13, 14, 15, 16). A pesar de que la determinación de la LDH ha sido analizada en menos series, su importancia ha sido reconocida por varios autores (3, 15) y recientemente confirmada en un potente estudio multicéntrico (8). Se ha observado que un descenso subóptimo de los MT durante los dos primeros ciclos de QT complementa el modelo predictivo de riesgo en una serie (17), hecho que no ha sido confirmado por otros grupos (18). Los pacientes con TGNS de localización primaria extragonadal presentan peor pronóstico, especialmente los mediastínicos (8, 12). La histología de seminoma (TGS) se ha relacionado clásicamente con un mejor pronóstico, inicialmente por su mayor sensibilidad a la radioterapia (19) y posteriormente también por una mayor sensibilidad al cisplatino (20). El patrón de diseminación linfática de los seminomas determina una menor frecuencia de metástasis viscerales y una historia natural más indolente que los TGNS, por lo que suelen presentarse en estadíos menos avanzados. Por todo ello se comprende que, a pesar de la ausencia de estudios que hayan comparado estos dos grandes grupos histológicos corregidos por el factor de extensión tumoral, se les atribuya un mejor pronóstico intrínseco. CLASIFICACIÓN Y DECISIÓN TERAPÉUTICA En los TCG han sido necesarios nuevos criterios de clasificación, ya que los sistemas clásicos de extensión anatómicos, como los TNM previos al '97, no han sido herramientas útiles para predecir el resultado terapeútico. Muchos centros de prestigio o grupos cooperativos han definido variables para clasificar los pacientes afectos de TCG avanzados en grupos pronóstico antes del inicio el

3 524 R. SALAZAR SOLER, J. MONTESINOS MUÑOZ, P. MAROTO REY Y COLS. tratamiento. Las clasificaciones más utilizadas en Estados Unidos son la de la Universidad de Indiana (UI) y la del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en Nueva York, y en Europa las del Medical Research Council (MRC) Working Party on Testicular Tumors en el Reino Unido y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Actualmente, la clasificación de consenso es la IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) que se llevó a cabo por clínicos y estadísticos del MRC, la EORTC, los Estados Unidos (MSKCC, UI, MD Anderson),así como por grupos de expertos de Cánada, Austria, Nueva Zelanda, España, Fran- TABLA I CLASIFICACIÓN DE LA UNIVERSIDAD DE INDIANA (2)

4 DECISIÓN TERAPÉUTICA EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES AVANZADOS 525 cia, Dinamarca e Italia. En este apartado describiremos las clasificaciones de estos grupos y los ensayos aleatorizados que han intentado definir los esquemas de tratamiento estándar en cada grupo de riesgo. CLASIFICACIONES La clasificación de la Universidad de Indiana (2) identifica los pacientes de mal pronóstico a partir de un análisis multivariado, utilizando solo mediciones de extensión tumoral. Se basa en el tamaño y número de metástasis sin incluir la medición de MT. Se definen nueve niveles de riesgo agrupados en tres grupos con enfermedad mínima, moderada y avanzada (Tabla I), sin diferenciar entre histología de seminoma o no seminoma. Alrededor del 86% de los pacientes incluidos en los grupos de mínima o moderada enfermedad se curan, por lo que se consideran de buen pronóstico. En el grupo con enfermedad avanzada las curaciones disminuyen hasta un 60%, considerándose de mal pronóstico. Es una clasificación muy utilizada por el prestigio del centro donde se diseñó y su fácil utilización clínica pero incompleta por no considerar el valor pronóstico de los MT. El modelo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York corrige esta deficiencia con la introducción de la medición de los MT (3). Fue elaborado a partir de un análisis multivariado de variables pronósticas en un grupo de 171 pacientes tratados desde 1972 a 1981 con tres regímenes de quimioterapia basados en dosis estándar de cisplatino. Excluyen la histología de seminoma puro y la localización primaria extragonadal por haber sido considerados como criterios previos definitivos de buen y mal pronóstico respectivamente. La determinación de los MT es una variable continúa de distribución no normal, lo que presenta una dificultad metodológica y suele requerir la conversión logarítmica o de raíz cuadrada de los valores para que sean manejables en una distribución normal. Las variables consideradas en este análisis fueron los valores de AFP, HCG, LDH, antígeno carcinoembrionario (CEA), protocolo de tratamiento, histología de seno endodérmico exclusivo, tratamiento previo, masa abdominal palpable y el número de las localizaciones metastásicas. Las variables independientes identificadas fueron los valores de LDH y HCG medidos en transformación logarítmica y el número total de localizaciones metástasicas (TOTMET), definidas como 0 (elevación de MT sólo), 1 (una sola localización metastásica) y 2 (2 o más localizaciones) independiente- TABLA II CLASIFICACIÓN DEL HOSPITAL ROYAL-MARSDEN DE LONDRES (21)

5 526 R. SALAZAR SOLER, J. MONTESINOS MUÑOZ, P. MAROTO REY Y COLS. TABLA III ACTUALIZACIÓN DE LA CLASIFICACIÓN DE MAL PRONÓSTICO MCR/EORTC (7) mente del tamaño o número de metástasis en una localización determinada. Los valores de AFP no llegaron a alcanzar significación estadística y las localizaciones individuales de enfermedad no obtuvieron poder pronóstico independiente. Con estas variables se conformó un modelo matemático de probabilidad de conseguir remisión completa (P): P = exp Hi/(1 + exp Hi) donde Hi = log (LDH + 1) 0,53 log (HCG + 1) 1,111 TOTMET La HCG se expresó en unidades de masa (ng/ml). El coeficiente negativo indica una relación inversa entre la probabilidad de obtener una remisión completa y los valores de LDH, HCG y el número de localizaciones metastáticas (TOTMET). Los pacientes con una probabilidad calculada de remisión menor de 0,5 se consideran de mal pronóstico (3). La introducción de los MT como índice de extensión tumoral corrige la asignación de algunos pacientes de mal pronóstico según Indiana al grupo de buen pronóstico del Memorial, lo que conlleva una menor proporción y mejor predicción en el grupo de mal pronóstico (15). Esta clasificación ha sido validada en subsiguientes ensayos clínicos llevados a cabo en aquella institución desde 1982, pero ha sido poco utilizada en otros centros por la complejidad de la ecuación con cálculos logarítmicos, lo que la hace poco manejable clínicamente. El MRC revisó 458 pacientes tratados entre 1976 y 1982 en 6 centros británicos (4). Este estudio demostró el valor pronóstico independiente del volumen tumoral, medido según la clasificación del Royal Marsden Hospital (21) (Tabla II), el grado de elevación de los MT (AFP y HCG), y de menor importancia pero aún significativos, la edad y el año de tratamiento. Éste y otros modelos convierten la determinación de los MT en variable categórica con el fin de simplificar el cálculo pronóstico mediante puntos de corte discretos, lo que disminuye la significación al tratarse de variables continuas. Un segundo estudio de factores pronóstico ha sido llevado a cabo por el MRC con el fin de actualizar su clasificación en pacientes tratados en una era más moderna. La presencia de metástasis hepáticas, óseas o cerebrales, la elevación de los MT AFP >1.000 ku/l y/o HCG > UI/L, la existencia de una masa mediastínica >5 cm de diámetro y la presencia de 20 o más metástasis pulmonares fueron los factores independientes con los que se clasificaron a los pacientes en grupos de buen y mal pronóstico, con supervivencia a 3 años del 93% y 68 % y a 5 años del 92% y 60%, respectivamente, englobando el grupo de mal pronóstico a los pacientes con alguno de estos factores (5) (Tabla III). Ésta es una clasificación sencilla pero útil y fácil de aplicar clínicamente. No ha sido validada por otras series y esto ha supuesto que su uso no se haya generalizado. En los primeros estudios de la EORTC los pacientes se dividían en 4 grupos según la presencia y extensión de las metástasis pulmonares, elementos de coriocarcinoma en la histología, y valores de AFP ³1000 ng/ml (6). Un estudio posterior, identificó el número de metástasis pulmonares >10, el tamaño de las adenopatías abdominales >5 cm, la presencia de metástasis supraclaviculares y el valor de HCG sérico >10000 UI/L como factores adversos independientes. Según el número de factores pronóstico adversos los pacientes se clasificaron

6 DECISIÓN TERAPÉUTICA EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES AVANZADOS 527 TABLA IV CLASIFICACIÓN DEL IGCCCG (8) en 4 grupos: los pacientes sin ningún factor adverso tienen una supervivencia a 5 años del 96%, con 1 factor del 86%, con 2 factores del 70% y con más de 2 presentaron una supervivencia de 35% (7).

7 528 R. SALAZAR SOLER, J. MONTESINOS MUÑOZ, P. MAROTO REY Y COLS. TABLA V MODELO PRONÓSTICO MRC PARA SEMINOMAS (24) Según la clasificación que se utilize las proporciones de pacientes asignados al inicio del tratamiento respecto a los grupos de riesgo son diferentes, así como la probabilidad de obtener la remisión completa mantenida en cada subgrupo (15, 22). Con el objeto de resolver estas discrepancias entre las diferentes clasificaciones el International Germ Cell Cancer Cooperative Group (IGCCCG) analizó los datos de pacientes con TGNS y 637 con TGS (8). En el análisis multivariado de los TGNS se identificaron como variables de significado pronóstico independientes la localización del tumor primario, los valores de AFP, HCG y LDH, y el volumen tumoral (definido como número de metástasis o presencia metástasis viscerales extra-pulmonares). La extensión de la enfermedad pulmonar y la edad obtuvieron una importancia adicional. Para los TGS el factor más importante fue también la presencia de metástasis viscerales extrapulmonares. Solamente la presencia de metástasis supraclaviculares y niveles de LDH mayores de dos veces el límite superior de la normalidad añadieron valor pronóstico independiente. A partir de este modelo se ha elaborado una clasificación fiable, validada, reproducible y aceptada internacionalmente que distribuye a los pacientes con TGNS en 3 grupos de buen, intermedio y mal pronóstico y a los pacientes con TGS en 2 grupos de buen e intermedio pronóstico (Tabla IV). Según esta clasificación las SG y SLE a los 5 años de los pacientes con TGNS avanzados es del 92% y del 89% para los de buen pronóstico, del 80% y 75% para los de pronóstico intermedio y del 48% y 41% para los de mal pronóstico. Las SG y SLE a los 5 años de los pacientes afectos de TGS avanzados es del 86% y 82% para los de buen pronóstico y del 72% y 67% para los de pronóstico intermedio. La validación se llevó a cabo de dos maneras. Inicialmente se aplicó el modelo a 1603 pacientes con TGNS de la propia base de datos que no se habían utilizado previamente para su diseño con idéntico resultado en cuanto a la distribución por grupos pronóstico. La SG y SLE a los 5 años en este grupo control fue del 90% y 86% para los de buen pronóstico, 79% y 74% para el grupo intermedio y de 57% y 53% para los de mal pronóstico. Posteriormente se ha aplicado el modelo a dos poblaciones independientes de pacientes con TGNS incluidos en ensayos clínicos prospectivos de los grupos cooperativos más representativos de Europa: MRC / EORTC; y de EEUU: Eastern Cooperative Oncology Group / Southwest Oncology Group / Cancer and Leukemia Group B Trial in GCT (ECOG / SWOG / CALGB). Trescientos pacientes europeos (205 de buen pronóstico y 95 de pronóstico adverso según sus clasificaciones) tratados entre 1990 y 1993 fueron

8 DECISIÓN TERAPÉUTICA EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES AVANZADOS 529 reclasificados: el 61% fue asignado al grupo de buen pronóstico, el 25% al grupo intermedio y el 14% al grupo de mal pronóstico. La SLE era comparable a la de la base de datos original, aunque con menor seguimiento. Los autores destacan que la mitad de los pacientes de buen pronóstico no habían recibido regímenes óptimos por haber sido incluidos en ensayos que exploraban el carboplatino, que posteriormente se ha reconocido de eficacia inferior al cisplatino 23 y que si se excluyen estos pacientes la SLE a 2 años del grupo de buen pronóstico aumenta hasta el 93%. El grupo control americano se constituía de 202 pacientes tratados entre 1987 y 1992 (la mayoría entre 1990 y 1991). A pesar de que todos ellos presentaban enfermedad avanzada según los criterios de Indiana, el nuevo modelo fue capaz de reclasificar el 14% de estos pacientes al grupo de buen pronóstico con una SLE a 2 años mayor del 80%, un tercio de los pacientes se asignaron al grupo intermedio con una SLE a 2 años del 74% y algo más de la mitad al grupo de mal pronóstico, con una SLE a 2 años del 50% (8). Los resultados de supervivencia de estos dos grupos independientes de datos han proporcionado la evidencia y el consenso internacional necesarios para la validación del modelo. Esto contribuirá a que a partir de este momento los pacientes se clasifiquen por sus factores pronóstico con los mismos criterios en todas las instituciones. La enfermedad avanzada en el grupo de pacientes con TGS supone alrededor del 20% de los casos. La mayoría se limita a ganglios linfáticos, presentándose como estadíos II ó III. Solo un 15% aparece con afectación metastásica visceral. La escasa proporción de estos casos y la asumida mayor quimiosensibilidad ha englobado a los TGS con enfermedad avanzada en los grupos de buen pronóstico (MSKCC) (3). Otras clasificaciones no los han incluido (MRC'92) (4) y en Indiana se han equiparado los factores pronóstico a los TGNS 2. Recientemente el MRC 24 ha publicado una clasificación pronóstica que se perfila más exhaustiva para los seminomas (Tabla V) en la que se identifica un grupo de mal pronóstico que no quedaba especificado por la TABLA VI REVISIÓN DE ENSAYOS RANDOMIZADOS DE TCG DE BAJO RIESGO

9 530 R. SALAZAR SOLER, J. MONTESINOS MUÑOZ, P. MAROTO REY Y COLS. del IGCCCG. El papel de la radioterapia en los estadíos avanzados con bajo volumen tumoral, E II ó III, con adenopatías >5 cm ha dejado de ser estándar, dado que compromete la reserva medular y la exposición farmacocinética a la QT. En enfermedad ganglionar < de 5 cm se precisan más estudios, aunque la tendencia actual es tratar inicialmente con QT. El régimen de QT más aceptado en los grupos 1 y 2 de la MRC'97 es el E 500 P x 4 ciclos (25), mientras que en el grupo 3 se aconseja tratar con regímenes exploratorios más intensivos de acuerdo con los protocolos diseñados para los TGNS de mal pronóstico, incluyendo la quimioterapia a altas dosis (26). ENFERMEDAD DE BAJO RIESGO Aproximadamente, el 90% de los pacientes asignados a esta categoría se curarán. El objetivo de los ensayos randomizados ha sido intentar demostrar que se podía reducir la toxicidad de los regímenes de QT sin perder eficacia mediante la reducción del número de ciclos de tratamiento, la eliminación de la bleomicina o la sustitución del cisplatino por el carboplatino (tabla VI). En la Universidad de Indiana, Williams et al, en 1987, demostraron que 4 ciclos de BEP era superior en supervivencia libre de enfermedad (SLE) en el grupo de mal pronóstico y menos tóxico en todos los grupos, al compararlo con el PVB estándar hasta ese momento (1). Posteriormente, en el grupo de buen pronóstico, se demostró que 3 ciclos de BEP presentaban igual eficacia y menor toxicidad que 4 ciclos (27), pero no se pudo suprimir la bleomicina (28) ya que se perdía eficacia y se comprometían las curaciones. En el MSKCC se evidenció que 4 ciclos del esquema EP eran equivalentes en eficacia y menos tóxicos que tres ciclos del esquema VAB6 (29) y que al sustituir cisplatino por carboplatino se perdía eficacia (30). Aplicando las clasificaciones del MRC y EORTC y en ocasiones criterios mixtos, se ha observado que el carboplatino es inferior al cisplatino (23) y que al utilizar 4 ciclos del BEP europeo tampoco se puede sustraer la bleomicina (31). TABLA VII REVISIÓN DE ENSAYOS RANDOMIZADOS DE TCG DE ALTO RIESGO

10 DECISIÓN TERAPÉUTICA EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES AVANZADOS 531 ENFERMEDAD DE ALTO RIESGO Las diferencias en los criterios de inclusión entre las distintas clasificaciones, a fin de seleccionar pacientes para ensayos de alto riesgo, ha sido hasta la actualidad mucho mayor que en el grupo de bajo riesgo. La finalidad de los esquemas de QT ensayados ha sido aumentar las respuestas completas y la supervivencia (Tabla VII). En la UI se intentó mejorar el estándar BEP con esquemas de doble dosis de cisplatino (32) y sustituyendo la bleomicina por ifosfamida (33), sin conseguirlo. En el MSKCC se han realizado estudios, dentro del grupo de mal pronóstico con descenso inadecuadamente lento de marcadores tras QT convencional, introduciendo precozmente la quimioterapia a dosis altas con rescate hematopoyético autólogo. Se ha observado un incremento de las respuestas completas mantenidas durante más de dos años (50%) (34, 35) en relación con el control histórico (14%) (17). En Europa, se han explorado esquemas de secuenciación PVB/BEP vs BEP (36) y semi-intensificacación BOP-VIP vs BEPx 4 + EP x 2 (37) sin que ninguno haya mostrado superioridad respecto al BEP estándar. CONCLUSIÓN La gran mayoría de los pacientes con TCG tienen un pronóstico excelente. El objetivo en los pacientes con TCG es aumentar el beneficio terapéutico (cociente curaciones/ toxicidad). Para ello se debe mejorar la clasificación de factores pronóstico (teniendo en cuenta las modalidades terapéuticas a utilizar) para conseguir un incremento de las curaciones en los pacientes de alto riesgo y un descenso de la toxicidad en los de bajo riesgo. Tres ciclos de B 270 E 500 P americano (27) ó 4 del europeo(b 360 E 360 P) (31) son los dos esquemas óptimos de mayor aceptación en el grupo de buen pronóstico. El esquema B 120 E 360 P de Horwitz (23) y el E 500 P de Bajorin (29) podrían ser subóptimos. El primero se comparó con un régimen de carboplatino que resultó inferior y en ambos brazos utilizaron dosis de bleomicina de 120 mg, inferiores a las estándar. El 2º resultó de igual eficacia que 3 ciclos de VAB-6, esquema que nunca se ha comparado con el estándar BEP. VAB-6 es equivalente en dosis al PVB. En el grupo de buen pronóstico de Indiana 4 ciclos de PVB eran de eficacia similar a 4 ciclos de BEP (1); posteriormente se demostró que 3 ciclos de BEP eran iguales a 4 (27). En el MSKCC han asumido teóricamente que 3 ciclos de BEP tienen eficacia equivalente a 3 de PVB ó VAB-6, y por lo tanto, también a 4 de EP. Actualmente se está explorando la posibilidad de rebajar la dosis total de bleomicina por debajo de 270 mg, umbral a partir del cual empieza a presentarse toxicidad pulmonar clinicamente significativa dosis- dependiente. En el grupo de pacientes de mal pronóstico, ni la secuenciación a dosis estándar con BEP-PVB (36) ni la semi-intensificación secuenciada BOP-VIP (37), ni las dobles dosis de platino (32) mejoran los resultados del estándar 4 ciclos de BEP, a dosis europeas o americanas. Sólo hay indicios de beneficio con estrategias más intensivas en estudios retrospectivos con grupo control histórico con quimioterapia semi-intensiva alternante (38, 39) y regímenes de altas dosis, de manera secuencial o después de una inducción convencional. De esta manera se intenta optimizar la cronología de los tratamientos más agresivos para obtener un mayor número de curaciones en fases tempranas de la enfermedad, con mejor tolerancia al incidir en enfermos menos tratados previamente. Este hecho, junto a los avances en la técnica del rescate hematológico, ha determinado una reducción sustancial de la morbimortalidad comunicada en las primeras series (34, 35, 40, 41). En la actualidad hay dos ensayos aleatorizados multicéntricos que están estudiando la QDA en 1ª línea de tratamiento. Uno formado por los grupos americanos del MSKCC, SWOG (South West Oncology Group) y ECOG (East Central Oncology Group) que incluye a pacientes de riesgo alto o intermedio y compara un tratamiento de 4 ciclos de QT tipo BEP con 2 ciclos de BEP seguidos de dos ciclos de QDA. El otro estudio es europeo y compara 4 ciclos de BEP con 4 ciclos del régimen VIP a dosis altas según el esquema Schmoll et al (40), en pacientes de mal pronóstico. Por todo ello, la asignación de pacientes a grupos pronóstico al inicio del tratamiento debe ser realizada muy detalladamente, usando criterios consensuados internacionalmente y a poder ser, validados en el propio centro. También es obligado investigar nuevos factores pronóstico para aumentar el valor predictivo positivo y negativo, con el fin de optimizar las indicaciones de las estrategias más agresivas en primera línea de tratamiento. Un número de estudios han incidido en factores moleculares como el número de copias del brazo corto del cromosoma 12 (i12p) (42), mutaciones puntuales del gen N-ras (43) o mutaciones del gen TP53 (44). Hasta la actualidad no se han descrito factores biológicos que hayan aportado información adicional a los modelos de factores pronóstico clínicos por lo que nuevos factores biológicos deben ser estudiados en ensayos clínicos prospectivos y observar su relevancia clínica en análisis multivariados. Hasta que nuevos factores pronóstico no aumenten el valor predictivo de los modelos clínicos, la clasificación del IGCCCG debe servir de referencia para la inclusión de pacientes en ensayos clínicos según los grupos pronóstico.

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