LINFOMAS NO HODGKIN Estrategia Global

Transcripción

1 LINFOMAS NO HODGKIN Estrategia Global Dr. José Gómez Codina Oncología Médica Hospital Universitari i Politecnic La Fe Valencia

2 LNH: Índice de la presentación Epidemiología (Biología) Diagnóstico Histopatología y Clasificación (Biología Molecular y Genética) Pronóstico Índices Pronóstico (Perfiles Genéticos) Procedimientos de Estadificación PET Tratamiento Primera Línea L. Folicular LDCGB Mantenimiento/Consolidación Segunda línea

3 LINFOMAS NO HODGKINIANOS: Tumores Frecuentes USA: 5º Incidencia; 6º Mortalidad; Tasa Bruta > 10; en aumento España: 8º Incidencia; 12ª Mortalidad Elevada supervivencia (> 50 % a 5 años) Novedades terapéuticas y mejoría del pronóstico Heterogeneidad/Complejid ad Reto profesional y compromiso ético

4 Clasificación OMS de los Síndromes Linfoproliferativos 1 Linfomas de células B Linfomas precursores de células B: Leucemia linfoblástica precursora aguda de células B y linfoma linfoblástico precursor de células B Linfomas periféricos de células B. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B. Leucemia prolinfocítica de células B. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico. Linfoma de células de manto. Linfoma folicular. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide). Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos). Leucemia de células pilosas. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas. Linfoma de células B grandes difuso. Linfoma de Burkitt. 3 Linfoma de Hodgkin Linfoma de Hodgkin nodular rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin clásico. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos 2 Linfomas de células T y células NK Linfomas precursores de células T: Leucemia linfoblástica precursora aguda de células T y linfoma linfoblástico precursor de células T. Linfomas de células asesinas naturales (NK) y células T periféricas. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T. Leucemia linfocítica granular de células T. Micosis fungoides y síndrome de Sezary. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T. Linfoma angioinmunoblástico de células T. Linfoma extranodal de células T y de células Nk, tipo nasal. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+). Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario. Leucemia agresiva de células NK. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (edit.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth Edition. Lyon: IARC Press, 2008

5 FRECUENCIA RELATIVA DE LOS LNH 22% L. FOLICUL LNH B 85 % LNH T 15 % 43% 35% L. D. CEL. G OTROS 43 % 7 L. "T" (no LBL) L. Manto L.L. C. Pequeñas L. Linfoblástico L. Burkitt L. Zona Marginal L. Anaplásico CD30+ JO Armitage. JCO 1988; 16: 2780

6 ENFERMEDAD DE HODGKIN: Clasificación de Ann Arbor Estadios de Ann Arbor-Costwolds Estadíos Clínicos (cs) Estadío I: Afectación de una sola región ganglionar (I), o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática (IE). Estadío II: Estadío III: Estadío IV: Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II), o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática y su ganglio o ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE). Nota: El número de regiones ganglionares afectadas puede indicarse con un subíndice (p. ej., II5) Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que puede acompañarse también de afectación localizada de un órgano o localización extralinfática asociada (IIIE), o de afectación del bazo (IIIs), o ambas (IIIE+S). Afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar asociada, o afectación extralinfática aislada con afectación ganglionar a distancia (no regional),

7 THE INTERNATIONAL NHL PROGNOSTIC FACTORS PROJECT VARIABLES: * EDAD (< > 60 años) * ESTADIO Ann Arbor (I-II vs. III-IV) * Nº A. Extragangl. (0-1 vs. >1) * Estado General (PS 0-1 vs. >1) * LDH (Normal vs. Anormal) Ajustado por edad 60 a Estadios III-IV ECOG 2 LDH elevada aaipi GRUPOS DE RIESGO SG a 5 años (%) Bajo Riesgo: Puntuación % Riesgo Intermedio/Bajo: " 2 51% Riesgo Intermedio/Alto: " 3 43 % Alto Riesgo: " % Bajo riesgo: 0 Riesgo intermedio-bajo: 1 Riesgo intermedio-alto: 2 Alto riesgo: 3 I.P.I. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:

8 Índice Pronóstico: FLIPI* Edad <60 vs > 60 Riesgo: Hb 0-1: bajo Ann Arbor 2: intermedio LDH Nº áreas ganglionares 4 vs >4 3 ó +: alto >12 vs <12g/dL III -IV N o 0 vs 1 Solal-Céligny, et al. Blood 2004; 104:

9 Nuevas herramientas diagnósticas y pronósticas Perfiles de Expresión Genética (Microarrays) Dave SS, et al. NEJM 2004; 351:

10 Subtipos LDCGB según su perfil molecular Rosenwald et al. NEJM 346:1937, 2002

11 GENOTIPO e INMUNOHISTOQUIMIA en LBDCG Hans et al, Blood 2004

12 Usar Criterios Deauville para la evaluación BASAL: En TODOS los casos ávidos Mejor con TC de alta resolución y contraste iv. INTERINO: No de rutina No cambia la estrategia terapéutica FIN DE TRATAMIENTO En TODOS los casos con PET basal + Biopsiar Masas Residuales PET+ SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO No se contempla

13 PET: Avidez en función del subtipo histológico Barrington SF. JCO 2014; 32:

14 ASPECTOS QUE DEFINEN UN LINFOMA SUBTIPO HISTOLOGICO LNH GANGLIONAR PRESENTACION EXTRAGANGLIONAR

15 TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA CONSIDERAR 5 FACTORES: + Tipo Histológico + Presentación G. o ExtraG + Edad/Comorbilidad + Factores Pronóstico + (Experiencia del Centro)

16 LINFOMAS INDOLENTES (Linfoma Folicular)

17 Larga Historia Natural HISTORIA NATURAL Hechos a Recordar Comportamiento clínico inicialmente indolente Buena respuesta a los tratamientos oncológicos Curvas de supervivencia decayentes, sin aparentes curaciones a largo plazo. * Un % de los enfermos tienen remisiones espontáneas * La transformación histológica hacia formas agresivas, ocurre con igual frecuencia, independientemente del tratamiento o no tratamiento administrado

18

19 LNH Folicular: OBJETIVO DEL TRATAMIENTO El objetivo a conseguir con el tratamiento, debe ser diferente en cada caso, en función de las características del mismo: Pacientes sin factores adversos: Superv. mediana > 10 años - Mayores: Calidad de Vida - Jóvenes: Cantidad de Vida?; Curación?? Pacientes con factores adversos: Superv. mediana 3-4 años - Mayores/Frágiles: Paliativo - Jóvenes: Supervivencia (calidad de la respuesta)

20 TRATAMIENTO LNH Indolentes ESTADIOS INICIALES Los estadios I y II sin masas abultadas y sin factores adversos son el grupo menos numeroso: < 20 % existen pocos estudios Puede valorarse la abstención terapéutica en casos seleccionados Soubeyran P. Ann Oncol 1996; 7: 713 Advani R. J Clin Oncol 2004; 22: El mejor tratamiento es la RADIOTERAPIA - Campos afectos y adyacentes (o irradiación nodal total) - RC > 80 % y > 50 % de curaciones a largo plazo McManus MP et al. JCO 1996; 14: Wilder RB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: No está aclarado el papel de la QUIMIOTERAPIA - COP o CHOP parecen mejorar los resultados al ASOCIARSE a RT - Acudir a la experiencia previa - La QT nunca debe sustituir a la RT Seymour JF et al. JCO 2003; 21:

21 TRATAMIENTO L. FOLICULAR ESTADIOS AVANZADOS Son el grupo más numeroso (15 % Estadio III y 65 % Estadio IV) Existe una gran heterogeneidad: Edad, carga tumoral, f. pronóstico Hay una enorme dispersión bibliográfica y hay pocas guías de consenso ( Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento del Linfoma Folicular GEL-TAMO/ GOTEL) ASPECTOS A CONSIDERAR Tratamiento de 1ª línea: T. Inicial vs. "Watch and Wait Tratamiento QT Inmunoterapia con AcMo y Quimio-Inmunoterapia Radio-Inmunoterapia Consolidación y Mantenimiento en Linfoma Folicular Tratamiento de la Enfermedad Recidivante * De intención Paliativa * De intención Curativa? QT Intensiva con soporte de p.h. Tratamiento de la recaída con transformación histológica Nuevas formas de tratamiento

22 LINFOMA FOLICULAR: OPCIONES TERAPÉUTICAS ASCO-2005 BENDA-R

23 LINFOMA FOLICULAR ENFERMEDAD AVANZADA Indicaciones para iniciar tratamiento (Criterios GELF): Sintomatología general (Síntomas B) Síntomas Locales por enfermedad voluminosa Compromiso visceral por compresión o infiltración Citopenias por infiltración medular Rápida progresión tumoral Transformación histológica (Preferencia/ Insistencia del paciente) Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15:

24 TRATAMIENTO INICIAL versus "WATCH and WAIT" Una polémica que debería estar superada con matices Existen 4 estudios aleatorizados: U. Stanford (Portlock CS. Ann Intern Med 1979; 90: 10-13) NCI (Young RC. Semin Hematol 1988; 25 (Supl.2): 11-16) GELF (Brice P. J Clin Oncol 1997; 15: ) BNLI (Ardeshna KM. Lancet 2003; 362: ) CONCLUSION: En los pacientes seleccionados por sus factores de buen pronóstico (enfermedad indolente), la supervivencia global es la misma tanto si se tratan desde el diagnóstico cómo si se demora el tratamiento hasta que éste es imperativo por la progresión o las complicaciones derivadas de la misma. COMENTARIOS: Todos los estudios son de la era pre-rituximab No conocemos cual es la utilidad de la QT-R en este grupo de pacientes El nº de pacientes en que esto es posible es escaso Los pacientes no tratados presentan otros problemas COROLARIO: La ABSTENCION TERAPEUTICA puede estar indicada en pacientes sin factores pronóstico adversos

25 An intergroup randomised trial of Rituximab vs. a Watch & Wait approach in patients with advanced stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (#6) Kirit M Ardeshna et al. University College London Hospitals, London (Gran Bretaña) y otras instituciones Ardeshna KM, et al. ASH 2010 (#6) Lancet Oncol 2014 ;15:

26 Ardeshna KM, et al. ASH 2010 (#6) Lancet Oncol 2014 ;15: R A N D O M I S A T I O N ARM A Watch and Wait ARM B Rituximab Induction ARM C Rituximab Induction & maintenance Progressive disease requiring therapy stops protocol treatment Compulsory CT scan Clinic visits CT scan only if clinical CR Compulsory CT scan Continued follow up Bone marrow for histology and MRD only if CT shows CR

27 Progression-free survival 3yr PFS W+W=33% R4=60% R4+RM=81% Proportion of patients progressionfree Events Totals W+W R R4 + M Years from randomisation HR (Rituximab vs W+W) = 0.46, 95%CI = 0.33, 0.65, p<0.001 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.21, 95%CI = 0.15, 0.29, p<0.001 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.43, 95%CI = 0.24, 0.72, p=0.001 Ardeshna KM, et al. ASH 2010 (#6) Lancet Oncol 2014 ;15:

28 Ardeshna KM, et al. ASH 2010 (#6) Lancet Oncol 2014 ;15: Overall survival % of patients alive yr OS=95% W+W R4 R4 + M Events Totals Years from randomisation HR (Rituximab vs W+W) = 0.63, 95%CI = 0.21, 1.92, p=0.42 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.84, 95%CI = 0.32, 2.18, p=0.72 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 1.21, 95%CI = 0.37, 3.97, p=0.75

29 LINFOMA FOLICULAR AVANZADO SIN CRITERIOS GELF La abstención terapéutica y la espera vigilante son una opción perfectamente válida

30 QUIMIOTERAPIA en LF Una vez decididos a tratar, la QUIMIOTERAPIA es el arma fundamental; la RADIOTERAPIA puede ser útil. MonoQT: CLORAMBUCILO (Galton 1955!!!!) PoliQT: COP/CVP CHOP BENDAMUSTINA (Análogos de las Purinas y Combinaciones) RESUMEN: La PoliQT produce mayor nº de respuestas, de modo más rápido consigue una mayor s.l.e., pero la supervivencia global es similar " El objetivo a conseguir con el tratamiento es crucial para la toma de decisiones Horning SJ. JCO 2003; 21: 1-2

31 Bendamustina (Levact ) La novedad más importante

32 QUIMIO-INMUNOTERAPIA (AcMo) en los LINFOMAS FOLICULARES Estándar actual de tratamiento

33 Rituximab más quimioterapia en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular avanzado Autor Regimen p Hiddemann et al CHOP (n=205) R-CHOP (n=223) Respuestas 90% 96% 0,011 Mediana al fallo 31 meses No alcanzada <0,0001 Marcus et al CVP (n=159) R-CVP (n=162) Respuestas 57% 81% <0,0001 Mediana al fallo 7 meses 27 meses <0,0001 Herold et al MCP (n=96) R-MCP (n=105) Respuestas 75% 92% <0,001 Mediana al fallo 19 meses No alcanzada <0,0001 Salles et al CHVP (n=175) R-CHVP (n=184) Respuestas 85% 94% <0,0001 Mediana al fallo No alcanzada No alcanzada <0,001

34 R-CVP vs CVP (n=321): OS 1.0 R-CVP: median not reached Event-free probability Study month Patients at risk: CVP Median follow-up: 42 months p = CVP: median not reached R CVP Marcus R. Blood ; 105(4):

35 R-CHOP vs CHOP (n=428) Tiempo al fallo del tratamiento Supervivencia global 96% 90% p<0,001 p=0,011 Mediana de seguimiento: 24 meses Hiddemann W. et al. Blood 2005; 106:

36 Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99:

37 QT + RITUXIMAB en 1ª Línea de Linfomas Foliculares COMBINACIÓN DE QT + RITUXIMAB = TRATAMIENTO ESTÁNDAR DE PRIMERA LÍNEA DE LOS LINFOMAS INDOLENTES DE ESTIRPE B QUE ESQUEMA DE QT EMPLEAR?

38 Federico M. J Clin Oncol 2013; 31:

39 R-CVP versus R-CHOP versus R-FM as first-line therapy for advanced-stage follicular lymphoma. Federico M. J Clin Oncol 2013; 31: pacientes Mayor toxicidad (hematológica y 2as neoplasias) con R-FM TTF mejor para R-CHOP y R-FM: a 3 años, % Fludarabina is dead CHOP-R mejor relación eficacia/toxicidad CVP-R, válido en pacientes unfit

40 StiL: Bendamustina + Rituximab vs CHOP-R en primera línea de LNHi 1ª línea de pacientes con LNHi o LM (N = 549) CHOP-R q3w x 6 (n = 253) (n = 513 pacientes evaluables) Bendamustina-Rituximab q4w x 6 (n = 260) Rituximab 375 mg/m 2 día 1; (bendamustina 90 mg/m 2 días 1-2 q28 días) o (CHOP estándar q21 días) x 6 Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381:

41 Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Respuesta Seguimiento (mediana) 34 meses B-R (n=260) CHOP-R (n=253) RG 92,7 % 91,3 % RC 39,6 % 30,0 % = EE 2,7 % 3,6 % Prog. / recaída n = 78 n = 111 Exitus n = 35 n = 33 Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381:

42 Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Supervivencia Libre de Progresión Objetivo principal Probabilidad SLP (meses, mediana) B-R: 54,8 (NA)meses CHOP-R:34,8 (40,9) m B-R CHOP-R P<0, Meses Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381:

43 RADIOINMUNOTERAPIA EN LINFOMAS ZEVALIN BEXXAR

44 Cortesía del Dr. E. Conde Efecto terapéutico de un AcMo nativo frente a un Radioconjugado Y90 Cel-B Cel-B Cel-B Cel-B Cel-B Cel-B No conjugado Conjugado

45 76 pacientes no tratados con L Folicular Dosis única en monoterapia 95 % Respuestas Globales 75 % Respuestas Completas

46

47 CHOP-R x 6 versus CHOP x 6 seguido de Bexxar NO DIFERENCIAS EN SLP Y SG (86 vs 92 a 5 años) Toxicidad similar (mas Trombocitopenia con Bexxar)

48 Tratamiento de la Enfermedad Mínima Residual Es válida esta estrategia en LINFOMAS FOLICULARES?

49 Consolidation/Maintenance in follicular lymphoma? Induction Consolidation/ Maintenance maintenance Immuno-chemotherapy! => tumor reduction C => MRD

50 ESTRATEGIAS DE CONSOLIDACIÓN Y MANTENIMIENTO CONSOLIDACIÓN: QT INTENSIVA CON TASP RADIOINMUNOTERAPIA MANTENIMIENTO INTERFERÓN RITUXIMAB

51 QT INTENSIVA en los LNH Foliculares A pesar de los centenares de trabajos publicados no conocemos su utilidad real Problemas Metodológicos Sesgos de selección (edad y comorbilidad) Series heterogéneas Tiempo de seguimiento corto Estudios aleatorizados contradictorios (Schouten HC, et al. CUP Trial. J Clin Oncol 2003; 21: ) Resultados variables No se observa meseta en la supervivencia Puede aumentar el ILP y Utilizada como parte de la estrategia de rescate (2ª línea), parece ser superior al tratamiento convencional (CUP Trial)

52 QT Intensiva en LNH de Bajo Grado: Dudoso impacto sobre la supervivencia Percentage in remission Freedom from recurrence p<0.001 Transplantation Chemotherapy (historical controls) Time (years) Percentage survival p=0.8 Survival after diagnosis Transplantation Chemotherapy (historical controls) Time (years) Rohatiner A, et al. J Clin Oncol 1994;12: Apostolidis J, et al. J Clin Oncol 1999;17:216 21

53 QT Intensiva el 1ª Línea de Linfomas Foliculares: Ensayos Fase III Autor Inducción QT Intensiva Control EFS (EXP.) EFS SG (EXP.) SG Lenz (GLGSG) CHOP/MCP TBI/Cy (n= 153) IFN-α (n= % 33.3 % NA NA Deconinck (GOELAM) VCAP/CHVP-IFN TBI/Cy (n= 86) IFN-α (n= 80) 60 % 48 % 78 % 84 % Sebban (GELA) CHOP/CHVP-IFN TBI/Cy (n= 192) IFN-α (n= 209) 40 % 33 % 76 % 71 % Lenz G, et al. Blood 2004; 104: Deconinck E, et al. Blood 2005; 105: Sebban C, et al. Blood 2006; 108:

54 RIT as consolidation treatment in indolent lymphoma Morschhauser F. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26:

55 Morschhauser F. J Clin Oncol 2008; 26:

56 IFN y LNH de Bajo Grado: Rohantiner AZS, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: SUP. GLOBAL DURACION RESP. METAANALISIS SG MSG QT > AGRESIVA MSG QT < AGRESIVA

57 Estrategias de Mantenimiento con Rituximab Tras Inducción con Rituximab Tras Inducción con Quimioterapia Tras QT-Inmunoterapia

58 PRIMA: study design Registration High tumor burden untreated follicular lymphoma INDUCTION Immunochemotherapy 8 x Rituximab + 8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM PD/SD off study CR/CRu PR MAINTENANCE Rituximab maintenance 375 mg/m 2 every 8 weeks for 2 years Random 1:1* Observation Salles G. Lancet 2011; 377: 42-51

59 Primary endpoint: PFS Rituximab maintenance significantly reduced the risk of progression by 50% Progression-free rate Patients at risk stratified HR= % CI 0.39; 0.64 p< Time (months) 82% 66% Salles G. Lancet 2011; 377: Rituximab maintenance N=505 Observation N=513

60 PRIMA: Actualización a 6 años. Salles G et al. ASH 2013; Abstract 509.

61 Algoritmo de Tratamiento de los Linfomas Foliculares en Estadios Avanzados (I) L.F. ESTADIO AVANZADO: Prrmera línea Indicación de tratamiento Rituximab + Quimioterapia R-CHOP R-CVP R-BENDA SI Criterios GELF? NO EE-PE RP-RC ESPERA VIGILANTE T. 2ª Línea Mantenimiento con Rituximab

62 NUEVOS FÁRMACOS en LF: Oblimersen (Genasense ) oligonucleótido antisentido anti- bcl-2- Bortezomib (Velcade ) inhibidor del proteasoma Lenalidomida (Revlimid ) Temsirolimus, Everolimus Inhibidor m-tor- Dinileukin-Diftitox (Ontak ) Inhibidores de PI3K (Idelalisib; Duvelisib; Copanlisib...) Ibrutinib Autovacunación con HSPP-96 Nuevas moléculas: PCI-32765, CAL-101, navitoclax, obatoclax Nuevos Anticuerpos Monoclonales: Ofatumomab, Obinotuzumab (GA101), veltuzumab, inotuzumab ozogamicin, epratuzumab

63 Tratamiento de los L. Foliculares Patiente is not a virtue but a necessity in the clinical investigation of the Follicular Lymphomas Sandra J Horning; 1993 The art of the practice of medicine (as opposed to quasi-science) comes into play here Ama Z. Rohatiner; 2006

64 LNH AGRESIVOS DEL ADULTO (*LDCGB)

65 TRATAMIENTO LNH Agresivos Hace 40 años los LNH agresivos eran una enfermedad mortal con una expectativa de vida inferior al año. La QT es la base del tratamiento de los LNH agresivos avanzados. La RT puede jugar algún papel complementario en casos seleccionados. Lancet, 1 Febrero 1975

66 LNH AGRESIVOS LOCALIZADOS Qué sabemos? La RT exclusiva no es un tratamiento adecuado La QT (CHOP) es curativa El tratamiento combinado con QT de corta duración y RT (campo afecto) es igual de eficaz, pero menos tóxica, que la QT estándar (Miller TP, et al. NEJM 1998; 339: 21-26) La QT aislada (CHOP x 8), sin RT, es igual de eficaz en pacientes en RC (Horning SJ, et al. ECOG. J Clin Oncol : ) El valor de la RT complementaria está en entredicho: CHOP x 4 = CHOP x 4 + RT (Bonnet C, et al. J Clin Oncol 2007; 25: ) R-CHOP es superior a CHOP (Estudio MInT; Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7: )

67 LNH 93.4 study: IPI=0; >60y Bonnet C, et al. J Clin Oncol 2007; 25: % survival CHOP X n = 318 n=270 n = 329 CHOP*4 CHOP*4 + RT R m f-up: m f-up: 5.8 y5.8 y CHOP+IF RT arm n=292 n=292 CHOP X 4 + IF RT P= 0.4 P= Years

68 LINFOMAS AGRESIVOS LOCALIZADOS QT de corta duración + RT local? QT de larga duración sin RT? QT de corta duración sin RT? Siempre con Rituximab? CHOP-R x 3 + RT: Una opción aceptable

69 TRATAMIENTO DE LOS LNH AGRESIVOS CON FACTORES PRONOSTICOS ADVERSOS Principios Generales Para que un esquema de QT sea curativo, debe alcanzar un elevado nº de RC. El esquema debe ser siempre administrado a las dosis máximas tolerables, en los plazos previstos y evitando los retrasos y las reducciones de dosis. Los factores pronósticos del paciente deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el esquema a emplear. La curación debe conseguirse con el tratamiento de primera línea. El tratamiento prolongado, una vez alcanzada la RC, no es necesario. Debe asumirse que los esquemas de QT para los LNH son agresivos y, por tanto, llevan asociada una toxicidad no desdeñable. Armitage JO, Cheson BD. J Clin Oncol 1988; 6:

70 Treatment of aggressive lymphomas First and only rule To cure the patient with the first line of treatment

71 PUBLICACIÓN CITADA COMO CHOP ORIGINAL Cancer, 1976

72 1ª PUBLICACIÓN de CHOP Cancer Research, 1973

73 ESQUEMAS DE 2ª Y 3ª GENERACION ENSAYOS COMPARATIVOS * ECOG: CHOP vs M-BACOD * PETHEMA: CHOP vs ProMACE-CytaBOM * Aust-NZ: CHOP vs MACOP-B * SWOG: CHOP vs M-BACOD vs MACOP-B vs ProMACE-CytaBOM En todos los casos, los resultados no muestran diferencias significativas entre CHOP y los esquemas de 2ª y 3ª generación.

74 SWOG 8516 randomised trial in advanced stage aggressive NHL Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002 Survival (%) N Death Estimate 5-Year CHOP % MACOP-B % ProMACE-CytaBOM % m-bacod % Years after registration

75 CÓMO MEJORAR EL CHOP? Adición: Inmunoterapia: R-CHOP Citostáticos: CHOEP Aumento de intensidad de dosis: Menor intervalo: CHOP-14 dosis densas Aumento de dosis: ACVBP dosis intensas Quimioterapia altas dosis de consolidación

76 se han necesitado casi 30 años para conseguir mejorar los resultados de CHOP

77

78 R-CHOP en pacientes con LDCGB Aumento estadísticamente significativo de: La supervivencia global La supervivencia exenta de acontecimientos El porcentaje de respuestas completas Sin aumento importante de los efectos 2º

79 R-CHOP en el LDCGB A todos? Cuántos ciclos? Cuándo dar radioterapia? Hay algo más..

80

81 RICOVER 60: trial design 8 doses of rituximab regardless of number of cycles of chemotherapy 6 x CHOP Gy (Bulk, E) CD20 + DLBCL stages I IV years Random 2x2 Factorial design 8 x CHOP Gy (Bulk, E) 6 x CHOP Gy (Bulk, E) + 8 x rituximab Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncology 2008; 9: x CHOP Gy (Bulk, E) + 8 x rituximab

82 Surviving (%) CHOP-14 vs R-CHOP-14 78% 76% p= /8 x R-CHOP-14 (n=414) 6/8 x CHOP-14 (n=414) RICOVER 60: Objetivo primario: SLE CHOP-14 vs R-CHOP p= α-crit* = Surviving (%) cycles vs 8 cycles Months p= % 78% Supervivencialibre de recaída (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncology 2008; 9: /8 x R-CHOP-14 (n=414) 6/8 x CHOP-14 (n=414) 70% 57% Meses

83 INTENSIDAD/DENSIDAD DE DOSIS EN LINFOMAS AGRESIVOS JUSTIFICACIÓN: añadiendo otros citostáticos a CHOP no se consigue mejorar los resultados Aumentamos la dosis o la densidad de dosis de CHOP? Mega-CHOP CHOP-14 Hiper-CHOP (Mega-CHOP-14)

84 INTENSIDAD DE DOSIS EN LINFOMAS ESTUDIOS FASE III (CHOP/21 vs. Dosis altas/densas) Tilly H (GELA). Blood 2003; 102: ACVBP vs CHOP (Linfomas agresivos de alto riesgo; años). 635 pacientes. Mejor ACVBP Pfreundschuh M (GHGNHLSG). Blood 2004; 104: CHOP/21 vs CHOEP/21 vs CHOP/14 vs CHOEP/14. (Linfomas agresivos, con LDN Normal; 18-60). 710 pacientes. Mejor SG en esquemas c/14 días; mejor SLP con CHOEP (mayor toxicidad en las ramas con E) Pfreundschuh M. (GHGNHLSG). Blood 2004; 104: CHOP/21 vs CHOEP/21 vs CHOP/14 vs CHOEP/14. (Linfomas agresivos, > 60 años) 831 pacientes. Mejor CHOP/14

85 GELA 93-5 study overall survival % survival P= ACVBP= Years CHOP=312 H.Tilly et al. Blood 2003; 102:

86 Supervivencia Global (NHL-B1) Pfreundschuh M. Blood 2004; 104:

87 LNH AGRESIVOS DE ALTO RIESGO: CHOP (NO SÓLO CHOP) CHOP estándar (cada 21 días) es claramente insuficiente Los esquemas más agresivos no parecen superiores CHOP/21 + Rituximab es superior a CHOP CHOP/14 parece superior a CHOP/21 CHOP/14 + Rituximab superior a CHOP/14 CHOP-R/14 No es superior a CHOP-R/21 Cunninghan D. Lancet 2013; 381: Delarue R. Lancet Oncol 2013; 14:525-33

88

89 QT INTENSIVA EN LINFOMAS AGRESIVOS Escasa homogeneidad de los estudios Resultados negativos o marginalmente positivos Todos los estudios son de la era pre- Rituximab Uso intensivo del data torturing

90 QUIMIOTERAPIA INTENSIVA CONSOLIDACION EN 1ª R.C. (ESTUDIOS ALEATORIAZADOS) Haioun C (GELA). J Clin Oncol 1994; 12: (Consolidación estándar vs. QT intensiva): NO dif. en SG; SI dif. para alto riesgo en el análisis a posteriori de subgrupos) Santini G. J Clin Oncol 1998; 16: (VACOP-B +/- QT intensiva): Aumento de la SG (No significativa por el tamaño muestral) Kluin-Nelemans HC (EORTC). J Natl Cancer Inst 2001; 93: (CHVmP/BV +/- QT Intensiva): NO dif. en SG Gianni AM. N Engl J Med 1997; 336: (MACOP-B vs. Tratto. Secuencial a altas dosis): SI diferencias (SG 81 vs. 55% a 7 años) Gisselbrech C (GELA). J Clin Oncol 2002; 20: (ACVBP vs. ECVBP int. + BEAM +TASP): NO diferencias Kaiser U (GHGNHLSG). J Clin Oncol 2002; 20: (CHOEP vs CHOEP + TASP): NO diferencias Milpied N (GOELAM). N Engl J Med 2004; (CHOP vs. QT intensiva Precoz): NO dif. en SG; SI dif. en SLE; SI diferencias para alto riesgo en el análisis a posteriori de subgrupos.

91 Kaiser U (German High Grade NHL Study Group) J Clin Oncol 2002; 20: CHOEP vs CHOEP + TASP

92 TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA LNH Agresivos: RESUMEN 1. OBJETIVO CURATIVO 2. Localizados: CHOP-R/21 x 3 + RT 3. Avanzados o Alto Riesgo: QT CHOP-R/21 x 6 (8) (Valorar RT sobre masas bulky iniciales) 4. No Consolidación ni Mantenimiento 5. Mantener intensidad de dosis programada 6. Tratamiento de Soporte 7. (Objetivo Paliativo: Individualizar)

93 TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS EN LOS PACIENTES ANCIANOS Los LNH del anciano parecen clínica y biológicamente similares a los que aparecen en jóvenes El peor pronóstico de los ancianos está relacionado con la mayor frecuencia de efectos adversos graves por la QT y con el mayor número de enfermedades debilitantes asociadas Los esquemas de QT diseñados para pacientes mayores son menos tóxicos, pero mucho menos eficaces que CHOP En ancianos con buen estado general: Intención Curativa: CHOP-R o similar En ancianos con mal estado general: Intención paliativa: Esquemas de baja toxicidad

94 LNH e INMUNODEFICIENCIA LNH y SIDA: Los nuevos tratamientos antirretrovirales (TARGA) han cambiando el pronóstico del SIDA Conocemos mejor los factores pronóstico En pacientes con buena situación inmunológica el tratamiento (y el pronóstico) es similar a los LNH en inmunocompetentes

95 ALGUNAS RECOMEDACIONES PRACTICAS I. Remitir a los pacientes (*) a centros de referencia con experiencia ( Saber lo que se puede tratar y lo que no ) II. Individualizar el tratamiento (subtipo, presentación, F. pronóstico, comorbilidad, experiencia) III. Intentar la inclusión de los enfermos en Ensayos Clínicos IV. Fuera de E.C.: Tratar con esquemas adaptados al paciente concreto y con los que el grupo tenga mayor experiencia V. Intercambiar información ( preguntar a los que saben )

96 TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS Administrar CHOP es muy fácil, pero tratar linfomas es muy difícil J. Gómez Codina