Asociación Mexicana de Médicos Veterinarios Especialistas en Pequeñas Especies XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN MEXICANA DE MÉDICOS VETERINARIOS ESPECIALISTAS EN PEQUEÑAS ESPECIES, A.C. DRA. IRENE JOYCE BLANK Mayo 23 al 25 de 2013 EFECTOS BENEFICOS DE LOS DIURETICOS Y SU IMPORTANCIA EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA MVZ Esp. Mussme Delgado Garcia De La Cadena "En tiempos de gran peligro, se te permite caminar con el diablo hasta que hayas cruzado el puente. " Proverbio Búlgaro. La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una de las enfermedades que se van volviendo frecuentes entre los pacientes caninos de diversas edades, sobre todo en los geriontes. El signo más frecuente es la disnea, a menudo atribuida a edema pulmonar, seguido de signos como edema periférico, hepatomegalia, esplenomegalia y ascitis. Naturalmente, uno de los pilares de la terapia es buscar la normovolemia mediante diuréticos.
Bajo un rango fisiológico de presiones de llenado, un corazón normal aumenta el volumen sistólico proporcionalmente con un incremento en la precarga. En contraste, en la IC, un corazón sometido a presiones de llenado muy elevadas no es capaz de aumentar eficazmente el volumen sistólico. Los diuréticos reducen el volumen intravascular, lo que conduce a disminución en la presión venosa central, disminución en las presiones de llenado cardiaco y en las presiones vasculares pulmonares. De este modo, aumenta la capacidad venosa, y devuelve el fluido intrapulmonar a la circulación. Igualmente, el volumen ventricular izquierdo es menor y el gasto cardíaco aumenta. En el caso de la regurgitación mitral, se logra un reducido volumen ventricular izquierdo, lo que mejora la coaptación de las valvas mitrales y disminuye el volumen regurgitante. Su eficacia para mejorar los signos como disnea y edema está claro, sin embargo, no hay suficientes datos que apoyen la presencia de un beneficio en la mortalidad o una alteración en la progresión de la enfermedad, y caso contrario, se ha ligado el tratamiento con altas dosis diuréticas a un grado mayor de mortalidad y empeoramiento de la función renal. Muchas de las directrices para el uso de diuréticos en el paciente hospitalizado y ambulatorio se basan principalmente en las opiniones de expertos que coinciden en los puntos arriba mencionados. Sin embargo, su uso conlleva ciertos riesgos ya que pueden ocurrir diversas alteraciones de electrolitos, tales como una inhibición del canal de Na-K-2Cl, lo que conduce a un aumento en la eliminación de sodio en el túbulo distal y el conducto colector, pero a través del transportador de canales Na-K, el sodio distal se reabsorbe a expensas de la pérdida de potasio, lo que resulta en hipopotasemia. La hipomagnesemia puede ocurrir también, potenciando la hipopotasemia, contribuyendo a las arritmias. Las pérdidas de iones cloro puede llevar a una alcalosis metabólica hipoclorémica significativa, lo que puede disminuir el impulso respiratorio en un paciente con insuficiencia respiratoria. La hiponatremia puede presentarse también, más comúnmente con tiazidas que con diuréticos de asa, especialmente si se ingieren grandes cantidades de agua (a libre acceso). Aún así, parece haber un balance entre los efectos descongestivos tan desesperadamente buscados y los efectos no deseados que presumiblemente se encuentran relacionados a la disminución del volumen intravascular y el daño renal. El punto principal parece entonces responder la pregunta de cuanta terapia diurética es benéfica y al mismo tiempo no perjudicial con respecto a los efectos colaterales; aunque secundariamente, y quiza de mayor importancia, sería valorar al paciente en función de la necesidad de un régimen diurético específico y la forma de identificar esos pacientes, ya que es mucho más probable que la dosificación específica individual sea necesaria para lograr una resolución importante de los signos de congestión y la preservación de la función renal. Debido a que emergen actualmente nuevos tratamientos para la IC, las investigaciones futuras deberían incluir cómo los diuréticos pueden encajar en el arsenal terapéutico de manera individualizada. ESPECTRO FARMACOLÓGICO Y PROPIEDADES TERAPÉUTICAS A) INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA ACETAZOLAMIDA Son diuréticos débiles raramente usados como diuréticos únicos o primarios, siendo
generalmente apoyo de correción de alcalosis metabólica causada por diuréticos que inducen un aumento en la excreción de H+. La anhidrasa carbónica está presente en la nefrona, como el citoplasma y las membranas luminal y basolateral. Su lugar de acción es predominantemente el túbulo proximal, donde cataliza las reacciones de hidratación y deshidratación de CO2 que están involucradas en la reabsorción de bicarbonato. Disminuyen la secreción de iones hidrógeno por el túbulo proximal, lo que incrementa la pérdida de bicarbonato y por lo tanto de sodio. La actividad de la isoenzima citoplasmática tipo II en el túbulo proximal acelera la formación de ácido carbónico, la fuente principal de los iones hidrógeno que es secretada en la luz del túbulo por el mecanismo de cotransporte de Na+-H+ y el de bicarbonato celular que reemplaza el ion filtrado, acompañado también de Na+, K+ y agua, resultando en un aumento del flujo de orina y una acidosis metabólica moderada. A medida que descienden los niveles de bicarbonato en la sangre, disminuye el efecto de estos diuréticos, por lo que su acción es autolimitante. Dado que la anhidrasa carbónica se encuentra en tejidos extrarrenales (ojo, mucosa gástrica, páncreas, SNC, glóbulos rojos), también puede causar efectos secundarios; entre ellos, acidosis metabólica hiperclorémica, fosfaturia, hipercalciuria con producción de cálculos renales e hipopotasemia intensa. B) OSMÓ TICOS MANITOL Difunde desde la sangre hasta el espacio intersticial mediante filtración en el glomérulo y ejerce su acción osmótica dentro del túbulo renal, lo que limita la reabsorción pasiva de agua, producida normalmente mediante gradiente osmótico creado por el transporte activo de Na+ a través de la membrana basolateral; siendo la natriuresis variable, dependiendo ésta de la dosis utilizada. Dentro de sus desventajas se encuentra su administración únicamente endovenosa, distribución rápida en el espacio extracelular con atracción hídrica del espacio intracelular y como consecuencia hiponatremia y expansión del volumen extracelular, lo que puede ser desastroso en pacientes con ICC, ya que pueden conducir a edema pulmonar, por lo cual se encuentra contraindicado en ésta. C) ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ARGININA VASOPRESINA (AQUARÉTICOS) TOLVAPTAN, LIXIVAPTAN, CONIVAPTAN, SATAVAPTAN La IC crónica generalmente se encuentra asociada con incremento en las concentraciones plasmáticas de vasopresina. Ésta actua a traves de los receptores V1 y V2 para regular el tono vascular (V1) y la retención de fluidos (V2). Los aquaréticos son antagonistas del receptor V2 en el riñon para promover la aclaración de solutos libres en agua y corregir la hiponatremia. Experimentalmente inhiben la aquaporina-2, el canal de transporte de agua sensible a la AVP en los ápices de las células de los ductos colectores renales. En exámenes en seres humanos, los vaptanes incrementaron la cantidad de agua excretada en la orina mientras disminuyeron la osmolalidad urinaria, incrementando por tanto el sodio sérico cuando se administró en pacientes con hiponatremia. Los efectos colaterales más frecuentes fueron la hipotensión y la producción de sed, siendo su desventaja el que se encuentran en fase de desarrollo y evaluación, el ser utilizados endovenosamente por su corta vida (con excepción del lixivaptan y tolvaptan) y su uso exclusivo en sobrediuresis con hiponatremia adicional. D) INHIBIDORES DE LOS CANALES DE SODIO DE LA MEMBRANA EPITELIAL (AHORRADOR DE K+) AMILORIDA, TRIAMTERENO La amilorida actúa mediante bloqueo de canales de sodio epiteliales del riñón, mientras que el triamtereno inhibe el intercambiador sodio-protón, de modo que ambos reducen la reabsorción
de sodio en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector, mediante bloqueo del gradiente electroquímico creado por la bomba de sodio de la membrana basolateral, hiperpolarizando la membrana luminal y disminuyendo el gradiente de voltaje transepitelial y por tanto, atenuan la tasa de excreción no solo de potasio, sino también de H+, Ca++ y Mg+. Así, el potasio perdido es disminuido indirectamente. Sin embargo, son diuréticos relativamente débiles, dado que las células de los túbulos distal y colector tienen una capacidad limitada para reabsorber solutos, siendo por tanto usados comúnmente en combinación con tiazidas o diuréticos de asa para potenciar la acción de los mismos y disminuir sus efectos secundarios mediante dosificación menor de todos ellos sin pérdida del efecto diurético. Las ventajas son que 1) la pérdida de sodio se da sin la pérdida mayoritaria de potasio y magnesio, y 2) existe una retención de potasio independiente de la actividad de la aldosterona. Son pocos sus efectos colaterales, entre los que se eencuentran la hiperkalemia y acidosis, sobre todo en enfermedad renal y en conjunto con el uso de inhibidores de ECA a dosis altas. E) INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR NA+-CL- (DIURETICOS TIAZIDAS) CLOROTIAZIDA, CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA Las benzotiazidas se han usado en el tratamiento de la hipertensión en humanos y animales, pero su mecanismo aún no está completamente claro. La depleción del volumen plasmático y extracelular probablemente puede explicar el efecto hipotensor, sin embargo, no parece ser la única causa de disminución de la presión sanguínea bajo administración prolongada. Esto es debido a que el volumen plasmático, extracelular y de sodio retornan casi a sus valores normales mientras que la presión sanguínea se mantiene baja, sugeriendo algunos autores una disminución en la actividad vascular como causa de este efecto. El antagonismo selectivo de la hidroclorotiazida hacia la norepinefrina (NE) es particularmente notable bajo una administración prolongada del diurético. Incluso bajo administración única o por periodos cortos se reportó una disminución de la reactividad vascular hacia la NE. En conejos y perros bajo administración prolongada, hubo una disminución en la respuesta a la NE sin una depresión similar en la contracción producido por otros fármacos. Por tanto, la hidroclorotiazida no perjudica la capacidad del músculo liso vascular para contraerse, solo el efecto de la NE sobre dicha capacidad. El tratamiento con clorotiazida en ratas demostró disminución de los niveles de potasio en músculo, intestino delgado y otros tejidos, pero no en los vasos; aunque la hidroclorotiazida no alteró significativamente el contenido de agua, sodio, potasio y calcio en las arterias y venas de perros y conejos. Debido a lo anterior, aún cuando actualmente no está dilucidado el sitio en el cual interfiere la hidroclorotiazida con la contracción vascular mediada por NE, el efecto mediante el cual podria alterarse la respuesta a la NE (liberada por los nervios adrenérgicos) pudiese ser afectando la disponibilidad de iones calcio activos funcionalmente para la contracción del musculo liso vascular, causando con esto una disminución en la presión sanguínea. Sabemos que bajo condiciones fisiológicas, la mayor parte del NaCl se reabsorbe en el asa de Henle pero cierto porcentaje es reabsorbido en el túbulo distal, incrementando su capacidad de reabsorción en dicha área si aparece una liberación mayor. La mayor acción de la hidroclorotiazida en el caso de la resistencia diurética, es la de actuar a nivel del la superficie luminar del túbulo contorneado distal, probándose en estudios hechos en animales que puede bloquearse por completo la reabsorción de sodio en esta área tras presentarse la resistencia diurética causada como resultado de la hiperplasia de las
células del túbulo distal bajo administración crónica de diuréticos de asa o como resultado de excreción tubular disminuida o respuesta reducida del asa a estos diuréticos. Este incremento en la capacidad de reabsorción se ha visto que es mas efectiva tras la administración de hidroclorotiazida a un tratamiento crónico con furosemida que en casos en donde se administra simultáneamente, persistiendo su efecto hasta algunos dias posterior a la eliminación de la hidroclorotiazida. De igual manera, dicho efecto se mantiene en pacientes que presentan reducción en la función renal por debajo de la cual las tiazidas como monoterapia han sido inefectivas. Sin embargo, debe ser enfatizado que el uso de altas dosis de furosemida con hidroclorotiazida deberían ser administradas bajo circunstancias controladas cuidadosamente, ya que los efectos colaterales como hiponatremia, alcalosis, deshidratación, pérdida de funcion renal e hipokalemia severa pueden presentarse. De igual manera, si se llega a causar una deshidratación, secundariamente pueden potenciarse los efectos colaterales de la furosemida, como la ototoxicidad, sobre todo si el tratamiento es en altas dosis y de manera constante mediante infusión. Además, aunque una terapia diurética crónica con esta combinación puede llevar a disminución en la hiperactividad del sistema nervioso simpático, puede causar a la larga mayor estimulación del sistema RAA, con efectos hemodinámicos negativos; debiendo administrar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) simultáneamente para reducir dichos efectos. F) INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE NA+-K+-2CL- (DIURÉTICOS DE ASA) ACIDO ETACRINICO, BUMETANIDA, TORASEMIDA, FUROSEMIDA De este grupo el fármaco más representativo es la furosemida, aunque la bumetanida presenta en contraste una absorción oral más predecible, empezando a notar los efectos en edema pulmonar aguda en un lapso de 1 a 2 minutos por vía endovenosa. Sin embargo, al igual que la furosemida, presenta los mismos efectos de ototoxicidad e hipokalemia. La torasemida presenta una mayor duración de acción que la furosemida, pero su efecto en perros aún no ha sido muy bien estudiado, y aunque sus acciones diuréticas han sido demostradas, el modo preciso aún no ha sido claramente caracterizado; otra de sus ventajas en humanos es su uso relativamente seguro en pacientes gestantes. La furosemida inhibe el cotransportador de NA+-K+-2CL- (NKCC) en la membrana luminal del asa de henle ascendente gruesa; sin embargo, tiene efecto en múltiples órganos. Es clasificada como diurético de asa de techo alto por su rápido comienzo y su corta duración de acción, siendo el grado de diuresis determinado por la cantidad de furosemida que alcanza el lumen del túbulo renal, no por las concentraciones plasmáticas. La inhibición de dicho cotransportador resulta en un incremento en la excreción renal de agua, sodio, cloro, potasio, calcio, magnesio, amoniaco, iones hidrógeno y posiblemente fosfatos, llevando con esto, a natriuresis, diuresis, disminución en la precarga y en la formación de edema. Existen dos isoformas de NKCC, el NKCC1 ha sido identificada en mamíferos en riñón, corazón, endotelio vascular, pulmones, cerebro, músculo esquelético, estómago, colon, eritrocitos, musculo liso, epitelio, fibroblastos y neuronas. El NKCC2 es específica de la membrana luminal de la porción ascendente gruesa del asa de Henle. En casos de IC, renal, cirrosis o hipoalbuminemia (la furosemida se una a la albúmina en un 90-95%), con flujo renal reducido y/o proteinuria, se puede requerir altas dosis de furosemida para alcanzar niveles terapéuticos
debido a la reducción de fármaco libre en el lumen tubular. Sin embargo, si se administra crónicamente en dosis altas, se ha reportado en humanos aumento en el periodo de hospitalización y muerte por empeoramiento de la IC. Adicionalmente, se ha reportado a altas dosis contracción de volumen sanguíneo, hipotensión, anormalidades electrolíticas, activación neuroendócrina y resistencia diurética. Su administración crónica se ha asociado con hipertrofia del túbulo distal y sobreexpresión de los NKCC a nivel del túbulo colector. Los estudios actuales en perros están evaluando su administración en conjunto con péptido natriurético cerebral para aumentar los efectos de la furosemida para incrementar la filtración glomerular sin la activación de la aldosterona. No debería ser administrada com agente único en pacientes con IC, ya que su administración como agente único depresor del volumen vascular resulta en mejoría por poco tiempo, por lo que deberían utilizarse otros agentes que ayuden en el flujo de salida, siendo recomendada la furosemida solo en pacientes con descompensación aguda o crónica con evidencia clínica de sobrecarga de volumen. La furosemida actúa diferente según las especies. En perros muestra excreción de sodio incrementada comparada con la del potasio, teniendo que ser monitoreado para evitar hiponatremias cuando se usa a dosis altas. La saliuresis y diuresis canina ocurre en un rango amplio terapéutico, empezando desde 0.625 mg/kg, comparado con el de 1.25 mg/kg en el caso de gatos; a su vez, en felinos se ha reportado un rango máximo de tolerancia mas estrecho que el perro, presentándose letargia e hiporexia 24 a 48 hrs después de su administración, mientras que en perros se mostró apatia y disminución en la presión sanguínea cuando se alcanzaron dosis elevadas via intramuscular o endovenosa. La ruta de administración es importante a considerar si se busca un determinado efecto terapéutico, esto debido a su tiempo de vida media (1-2 horas via endovenosa) y su respuesta natriurética. Debido a su biodisponibilidad, la administración oral debe ser el doble que en la endovenosa. La absorción intestinal puede reducir la excreción urinaria a niveles farmacológicos subóptimos, así como retraso en la absorción asociada a perfusión intestinal disminuida o edema de la mucosa en pacientes con IC. En la via endovenosa, un rango constante de infusión ha demostrado en humanos y perros causar mayor diuresis, natriuresis y calciuresis con menos kaliuresis comparado con bolos intermitentes de administración. El consumo de oxígeno renal ha sido positivamente correlacionado con reabsorción tubular de sodio y velocidad de filtración glomerular. El sodio es activamente transportado fuera de las células hacia el intersticio por la bomba Na+-k+-ATPasa dependiente en la membrana basolateral. La reducción en el sodio reabsorbido resulta en la disminución proporcional en el consumo de oxígeno renal. La actividad del NKCC2 normalmente es reducida en condiciones isquémicas renales por una producción local de un metabolito del ácido araquidónico no prostaglandínico. La furosemida, mediante inhibición de este receptor, aumento del flujo sanguíneo y disminución de la reabsorción del sodio tubular, puede ser de ayuda en preservar la viabilidad celular al proteger los riñones isquémicos bajo condiciones de perfusión inadecuada. La admiistración de furosemida causa vasodilatación y disminución en la resistencia vascular periférica total. Tambien causa venodilatación renal e incremento transitorio en la velocidad de filtración glomerular debido probablemente a prostaglandinas vasodilatadoras, pudiendo o no ocurrir este efecto en perros. Puede ser que los efectos no diuréticos de vasodilatación son quienes contribuyen a la rápida mejoría cuando existen signos de sobrecarga de volumen,
reduciendo la congestión pulmonar y las presiones de llenado ventricular izquierdo. Parece ser que las venas presentan mayores concentraciones de NKKC1 comparadas con las arterias, lo que potencialmente puede explicar la variación en la inhibición del cotransportador y el efecto predominantemente venodilatador. Otros mecanismos reportados incluyen cambios estructurales vasculares, bloqueo debil del receptor de angiotensina, liberación de prostaglandinas I2, aumento en la síntesis y liberación de cininas derivadas del endotelio que permiten la liberación del calcio del citosol y con esto vasodilatación, formación de oxido nítrico vasodilatador, inhibición competitiva en la contracción por tromboxano A2. La furosemida provee también protección parcial contra el daño por radicales libres (al menos en ratas) a dosis tan pequeñas como 0.1 mg/kg/dia mediante barrido directo de radicales, modificación de canales iónicos y cambio en la fluidez de membrana. También disminuye los trasudados ascíticos de varias neoplasias, posiblemente debido a presencia de NKKC en ciertos tejidos neoplásicos, ya que se ha demostrados presencia de dichos receptores en tumor ascítico (carcinoma) de Ehrlich. Sin embargo, la furosemida puede promover deterioro hemodinámico en IC crónica, esto asociado a la diuresis en ausencia de edema pulmonar, reduciendo el volumen de sangre circulante y por tanto estimulación del sistema RAA, por lo cual, la furosemida no se ha validado como segura y eficaz bajo largos periodos de administración en periodos de ausencia de sobrecarga de volumen. Las alteraciones hídricas y electrolíticas representan los efectos adversos más comunes de la furosemida. Los pacientes deben monitorearse para evitar hipovolemia, hiponatremia,hipokalemia, hipocalcemia, alcalosis metabólica por pérdida de iones hidrógeno, hipocloremia, hipomagnesemia e hiperglicemia, teniendo los perros un incremento en la incidencia de hiponatremia con furosemida a altas dosis. Sin embargo, aunque la furosemida incrementa la excreción de calcio urinario, la hipocalcemia secundaria clínica, normalmente no es observada debido a que el calcio es activamente absorbido en el túbulo contorneado distal. Sin embargo, en IC crónica, deben ser monitoreados para evitar osteopenia potencial, hiperparatiroidismo secundario y nefrocalcinosis por hiperaldosteronismo secundario. También su uso está asociado con incremento en la excreción de magnesio y disminución en su reabsorción. Por tanto, una reducción en las concentraciones de magnesio puede llevar a acumulación excesiva de calcio, reportada en humanos como causa potencial de fibrosis intersticial y perivascular, lo que puede resultar en reactividad vasomotora anormal, arritmias y disfunción ventricular. De igual manera, dosis elevadas de furosemida pueden provocar ototoxicidad en perros, aunque en gatos es mas notorio este signo a dosis más bajas debido a la incrementada sensibilidad de esta especie. También, un estudio en laceraciones corneales en ratas, encontró que el uso de furosemida tópica en las córneas laceradas resultó en retardo en un 29% de la velocidad de curación. G) ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ALDOSTERONA (ARA) (DIURETICO AHORRADOR DE K+) ESPIRONOLACTONA, EPLERENONA La espironolactona y la eplerenona compiten con la aldosterona en su unión a los receptores
de mineralocorticoides (MR), inhibiendo la acción de la misma. Sin embargo, los MR no se encuentran no solo en el riñón, sino también en el corazón y grandes vasos. Clasificados históricamente como diuréticos ahorradores de potasio, la espironolactona fue el primer ARA en ser usado en medicina humana y usado por algunos años de manera empírica en cardiología veterinaria para reducir la pérdida de potasio en combinación con diuréticos de asa. En años recientes, al demostrarse que la aldosterona tenía un rol importante en procesos patogénicos envueltos en la progresión de la IC hacia su estado final a través de mecanismos que causaban remodelación cardiaca y vascular así como disfunción endotelial, se determinó que era una situación convincente y racional el uso de ARA en el manejo de la IC, ya que tanto en humanos como en animales se observó que el tratamiento con espironolactona reducía la morbilidad y mortalidad observada. Inhiben de manera competitiva y de forma reversible la acción de la aldosterona en su receptor específico, situado en el caso del riñón en el citoplasma de las células epiteliales del túbulo contorneado distal, siendo el único grupo (espironolactona y camrenona, su metabolito) que no requiere acceder a la luz tubular para inducir diuresis. Su eficacia diurética está ligada a los niveles endógenos de aldosterona, ya que cuando se administraron dosis elevadas de espironolactona en perros sanos, no se observó ningún efecto en la diuresis y natriuresis. Los efectos beneficiosos de la espironolactona en la IC apoyarían la idea de nuevos efectos no epiteliales de la aldosterona, que participarían en la enfermedad renal y cardiaca. Este hallazgo ha apoyado la síntesis de nuevos fármacos antagonistas de aldosterona, como la eplerenona (2004, USA), capaz de bloquear selectivamente el receptor de mineralocorticoides sin afectar al de glucocorticoides, progesterona o andrógenos, y por lo tanto, con menos efectos secundarios (al menos en humanos, ya que en perros sus propiedades anti-androgénicas no parecen crear problemas clínicos con excepción de atrofia prostática reversible) derivados de su estructura esteroidea, pero manteniendo sus efectos en la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo y disminución de la presión sanguínea. Sin embargo, debido a su costo actual, presenta una clara desventaja con respecto a la espironolactona. La administración de ARA previene la fibrosis tanto en humanos como en animales en donde se han administrado anterioremente inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA).El uso combinado de ARA y BRA para proveer el mayor efecto está justificado debido al hecho de que tanto la angiotensina como la aldosterona pueden estimular la fibrosis miocárdica mediante varias vías, reduciendo con esto los índices de mortalidad y morbilidad. De igual manera, la AT II y la aldosterona promueven la disfunción celular endotelial, estrés oxidativo y remodelamiento vascular; al utilizarse espironolactona en pacientes con estos daños, se observó mejoría de la resistencia periférica asi como de la elasticidad vascular, contribuyendo con una mejoría del flujo sanguíneo orgánico y una reducción en las consecuencias clínicas de la IC. En una evaluación realizada con 221 perros, se comparó el uso de tratamiento convencional (inhibidores de ECA mas furosemida y digoxina si se requería) o dichos fármacos más la administración de espironolactona, observándose una reducción siginificativa (55%) en el riesgo de morbilidad así como una reducción del 69% en el riesgo de mortalidad asociado a posible efecto sobre la forma natural de dilatación cardiaca por pérdida de colágeno intersticial miocárdico. Adicionalmente, en otro estudio en donde se administró espironolactona en conjunto con
enalapril, se observó que la aldosterona tenía una reducción en los niveles séricos posterior al tratamiento con enalapril y espironolactona muy superior a los tratados con enalapril, pero en la última evaluación, aumentaron los niveles nuevamente, sugeriendo que se habían activado otras vías diferentes para la síntesis de aldosterona no mediados por la AT II y que por tal motivo no respondían adecuadamente a los inhibidores de la ECA, indicando con esto, el beneficio del uso de la espironolactona como bloqueador de dichos receptores, disminuyendo con esto su acción letal sobre el miocardio y los vasos sanguíneos. Como ocurre con otros ahorradores de potasio, puede llegar a causar hiperpotasemia y acidosis metabólica. El estudio RALES en humanos, demostró que la espironolactona añadida a un inhibidor de la ECA reducía la mortalidad en los pacientes con IC. Sin embargo, tras su publicación, las tasas de hiperpotasemia y muertes asociadas a ésta se duplicaron debido a que no se respetaban las dosis bajas recomendadas para ambos fármacos además de la ausencia de monitorización de la función renal ni de los niveles de potasio sérico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal crónica grado III. Sin embargo, la combinación de éstos ha demostrado ser bien tolerada en perros con IC, sin observar presencia de hiperkalemia, aunque en caso de presentarse, ésta podria llevar a procesos de prolongación de la repolarización cardiaca. PUNTOS CLAVE EN EL USO DE DIURETICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA 1. Usar la mínima dosis posible en base a un tratamiento individualizado 2. Se puede prevenir la hipokalemia usando conjuntamente inhibidores de la ECA, BRA, betabloqueadores o diuréticos ahorradores de potasio 3. La combinación de diuréticos de asa con otros fármacos como los aminoglucósidos, debe ser evitada. 4. Mantener una dieta baja en niveles de sodio y restricción ligera de fluidos en insuficiencia avanzada. 5. Los AINES embotan los efectos de los diuréticos y de los inhibidores de la ECA, por lo que deben evitarse. 6. Pacientes geriontes deben iniciar con dosis menores e ir subiéndolas para evitar complicaciones. 7. En pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y presión sanguínea baja, utilizar diurético mediante infusión más que en bolo 8. Vigilar niveles de potasio si se van a usar inhibidores de ECA con ARA a dosis moderadas o altas. 9. Usar inhibidores de ECA en vez de diuréticos en pacientes asintomáticos con disfunción sistólica ventricular izquierda 10. Los diuréticos tiazidas generalmente no son útiles de manera única en pacientes con insuficiencia renal 11. Usar una dosis mayor de diuréticos de ASA en pacientes con insuficiencia renal 12. En resistencia diurética, usar una combinación de diurético de ASA con tiazidas o con ahorradores de K+ 13. Usar espironolactona en dosis pequeñas mayormente para su efecto sobre la aldosterona 14. Recuerde que es mejor el uso combinado de dos diuréticos a dosis bajas, que uno solo en dosis altas. CONCLUSIONES El conocimiento de los diuréticos es esencial para la comprensión de su función en el tratamiento de la IC, debido a que al disminuir la precarga del ventrículo izquierdo, pueden conducir a una estimulación neurohormonal del SNS y del eje RAA. Al activarse estas vías, se contribuye a la
fisiopatología de fracaso cardiaco, lo que podría socavar los beneficios de su uso. Sin embargo, el tratamiento concurrente con el bloqueo neurohormonal (es decir, vasodilatadores, bloqueadores beta, antagonistas del eje RAA) puede mejorar los resultados, aunque aún falta por estudiarse más ampliamente en medicina veterinaria. LITERATURA CONSULTADA 1. Damman K., Connor C. (2011) Dangerous diuretics or death defying drugs? European Journal of Heart Failure (2011) 13. 1157-1158. 2. Dormans T., Gerlaj P. (1996) Combination of high-dose furosemide and hydrochlorotiazide in the treatment of refractory congestive heart failure. European Heart Journal (1996) 17, 1867-1874 3. Abbot L., Kovacic J. (2008) The pharmacologic spectrum of furosemide. J. Vet. Emergency and Critical Care 18(1) 2008, pp 26-39. 4. Ovaert P., Elliot J., et al. (2009) Aldosterone receptor antagonists how cardiovascular actions may explain their beneficial effects in heart failure. J. Vet. Pharmacol. Therap. 33, 109-117 5. Hart F., Radde I. Mechanism of antihypertensive action of prolonged administration of hydrochlorotiazide in rabbit and dog. Cir. Res. 1970;27:717-725 6. Opie, L., Kaplan N. Chapter 4 (Diuretics). In: Drugs for the Heart. Elsevier (2009) 7. Ortega M., Gómez L. Comparación en el manejo de pacientes con degeneración mixomatosa mitral con enalapril o con la combinación enalapril- espironolactona. Nova ISSN:1794-2470 Vol 5 No. 7 ene-jun de 2007:1-100 8. Bernay F., Bland J. et al. Efficacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring mitral regurgitation caused by mixomatous mitral valve disease. J. Vet. Intern Med. 2010; 24:331-341. 9. Shah S., Anjum S., Littler W. Use of diuretics in cardiovascular diseases: (1) heart failure. Postgrad. Med. J. 2004, 80: 201-205 10. Felker M., Connor C., Braunwald E. Loop diuretics in acute decompensated heart failure: Necessary?Evil? A necessary evil? Circ. Heart Fail. 2009; 2; 56-62. www.ammvepe.com.mx