19 OFCNA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 167 46 1 nt. Cl. 7 : A61K 31/ 12 TRADUCCON DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 9934662.8 86 Fecha de presentación: 0..199 87 Número de publicación de la solicitud: 0 78 781 87 Fecha de publicación de la solicitud:.07.1997 4 Título: Uso de derivados de indol para el tratamiento de trastornos dermatológicos, neuropatías periféricas, artritis, enfermedades alérgicas u obstructivas crónicas de las vías respiratorias, glaucoma e inflamación ocular. Prioridad: 12..1994 GB 9429 73 Titular/es: Pfizer Research and Development Company, N.V./S.A. La Touche House, nternational Financial Services Centre Dublin 1, E 4 Fecha de la publicación de la mención BOP: 16.0.02 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 16.0.02 72 nventor/es: Gupta, Paul; Lahuerta, Juan; Jones, Shirley; Robson, Susan Frances; Samuels, Gillian Mary Ryder; Wilson, Alan Brian; Wythes, Martin James; Monhouse, Kathryn Louise y Land, Gillian Christine 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES 2 167 46 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
1 ES 2 167 46 T3 2 DESCRPCON Uso de derivados de indol para el tratamiento de trastornos dermatológicos, neuropatías periféricas, artritis, enfermedades alérgicas u obstructivas crónicas de las vías respiratorias, glaucoma e inflamación ocular. Esta invención se refiere a nuevos usos de ciertos derivados del indol en el tratamiento o profilaxis de trastornos médicos. La Solicitud de Patente nternacional WO 92/06973 describe una serie de derivados del indol que son potentes agonistas de serotonina (-HT). Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos que se producen por una neurotransmisión serotoninérgica deficiente, que comprenden hipertensión, depresión, ansiedad, trastornos de la alimentación, obesidad, abuso de fármacos, dolor de cabeza recurrente, migraña, dolor y hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. Los compuestos incluidos por el documento WO 92/06973 incluyen (R)--(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol (Ejemplo A, conocido como CP-122.288) y (R)--(metilaminosulfonilmetil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1Hindol (Ejemplo 6A, conocido como CP-122.638). Se conoce que el CP-122.288 y el CP-122.638 muestran potencia frente a la inflamación neurogénica en la duramadre [W.S. Lee y M.A. Mosowitz, Brain Research, 626 (1993), 3-]. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula en la que R 1 y R 2 representan de forma independiente H o alquilo de C 1 -C 6 ysussalesfarmacéuticamente aceptables, son útiles en una serie considerable de trastornos. Estos incluyen: (a) trastornos dermatológicos, tales como eczema; dermatitis eczematosa atópica; pruritis (también conocida como prurito difícil de tratar) que incluye pruritos asociados con cirrosis hepática, cáncer y hemodialisis; quemaduras; quemaduras por agua caliente; quemaduras solares; picaduras de insectos; urticaria; y anormalidades de las glándulas sudoríparas; penfigoide bulloso; fotodermatosis; ampollas en la piel; acné de adulto; varicela; y dermatitis herpetiforme; (b) artritis, que incluye osteoartritis y artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; fibromialgia; espondilitis anquilosante; y tendinitis; 2 1 2 3 4 0 6 (c) enfermedades gastrointestinales y urogenitales, que incluyen cistitis; reflujo gastroesofágico; gastritis; incontinencia; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome del intestino irritable; los compuestos también son eficaces en la regulación de la motilidad del tracto gastrointestinal; (d) enfermedades alérgicas y obstructivas crónicas de las vías respiratorias que incluyen rinitis; conjuntivitis; edema broquial; asma bronquial; edema pulmonar neurológico (síndrome de enfermedad respiratoria de adulto); anafilaxis y angioedema. (e) glaucoma (también conocida como tensión intraocular) e inflamación ocular. De este modo, un aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula, como el definido anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el uso en cualquiera de los trastornos anteriormente citados. Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula, como el definido anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la formulación se adapta para la administración en la piel. Como se cita más adelante, los procedimientos convencionales se pueden usar para preparar la formulación tópica. La formulación se puede adaptar a la administración en la piel por la exclusión de otras vías de administración. Todavía otro aspecto se refiere a un procedimiento de uso en cualquiera de los trastornos anteriormente citados que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula, como el definido anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Los compuestos de fórmula, como los definidos anteriormente, pueden existir como isómeros ópticos. La invención incluye todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Sin embargo, se prefieren los compuestos de fórmula que tienen estereoquímica R como se muestra en la fórmula A. A Los grupos alquilo que pueden representar R 1 yr 2 pueden ser lineales, cíclicos o ramificados. Sin embargo, se prefiere que R 1 yr 2 representen cada uno metilo. Los compuestos de fórmula incluyen el CP-122.288, CP-122.638 y (R)--
3 ES 2 167 46 T3 4 (aminosulfonilmetil)-3-(n-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1h-indol. La acción de los compuestos de fórmula para evitar o aliviar los trastornos citados anteriormente es inesperada. Algunos de estos trastornos se pueden tratar usando capsaicina [(E)-N- [4-hidroxi-3-metoxifenil)-metil]-8-metil-6-nonenamida], la cual es conocida por ser antagonista de la inflamación neurogénica mediante la disminución de los niveles de neuropéptidos en la neuronas. Sin embargo, el modo de actuación de la capsaicina es totalmente diferente del de los compuestos de fórmula. Cuando se administra a un paciente, la capsaicina activa de forma selectiva los aferentes sensoriales primarios para provocar la liberación de sustancias conocidas como SP (sustancia P) y CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina) que causan la inflamación. La acción continuada de capsaicina provocaladisminución de neuropéptidos de los aferentes sensoriales primarios, de forma que éstos nervios pierden su capacidad para promover la inflamación del tejido. De este modo, la acción inicial de capsaicina generalmente es provocar un prurito intenso y otros efectos asociados con inflamación neurogénica. Por el contrario, los compuestos de la anterior fórmula, suprimen la inflamación de forma inmediata activando un receptor inhibidor localizado en el extremo del nervio sensorial. Dada esta diferencia de función, los efectos de los compuestos de fórmula no se pueden predecir a partir de los efectos conocidos de la capsaicina; además, éstos no tienen los efectos indeseables provocados por la inflamación inicial experimentada cuando se administra capsaicina. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula incluyen sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables. Las sales particulares se citan en el documento WO 92/06973, el cual también describe procedimientos de preparación de los compuestos citados anteriormente y formulaciones que contienen los compuestos para la administración a pacientes. Sin embargo, al menos para la administración oral, se prefiere la sal de fumarato. Los compuestos de fórmula y sus sales definidos anteriormente se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De este modo, los compuestos activos se pueden formular para la administración tópica, oral, bucal, intranasal, parenteral (p.e. intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para inhalación o insuflación. Los procedimientos de formulación se describen en la anteriormente citada Solicitud de Patente nternacional WO 92/06973. La dosis diaria del compuesto administrado a un paciente para el tratamiento de los trastornos anteriormente citados se determinará porun médico para un paciente determinado, pero en general ésta será normalmente de 0,1 a 0 mg de ingrediente activo por dosis oral, parenteral o bucal unitaria, la cual se puede administrar, por ejemplo,de1a4veces al día para un adulto que 1 2 3 4 0 6 pesa 70 g. En una formulación en aerosol, cada dosis medida o soplo puede contener desde µg a 00 µg del compuesto y la dosis diaria total variará desde 0 µg a mg. Sin embargo, se ha encontrado que los compuestos CP-122.288 y CP-122.638 y (R)--(aminosulfonilmetil)-3-(Nmetilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol son activos en dosis de varios órdenes de magnitud inferiores. La dosis unitaria típica para la administración tópica, oral, bucal, intranasal, parenteral (p.e. intravenosa, intramuscular o subcutánea), rectal, por inhalación o por insuflación variará entonces desde 1 nanogramo a 0 mg para estos compuestos con una dosis reducida de forma correspondiente para las formulaciones en aerosol. Los siguientes ensayos están pensados para proporcionar un indicador de la eficacia de los compuestos de ensayo en la mayoría de los trastornos citados anteriormente: (i) Se pueden demostrar los efectos de los compuestos de la invención en la supresión de la inflamación por el procedimiento de Escott y Brain (Br. J. Pharmacol (1993), 1, 772-776) en el cual se mide el edema en la extremidad inferior de rata después de la estimulación del nervio safeno. El compuesto de ensayo se administra de forma intravenosa en diferentes cantidades y los resultados se registran como el porcentaje de extravasación de plasma en la extremidad trasera estimulada/no estimulada. Se ha encontrado que el compuesto CP-122.288 tiene un efecto significativo a dosis administradas tan bajas como 2 x 14 mol/g [Kajear, Br. J. Pharmacol. (199), 11, 1-2]. (ii) Se puede demostrar el efecto de un compuesto de la invención en la supresión de vasodilatación por el procedimiento de Kajear et al [Br. J. Pharmacol. (199), 11, 8P], en el cual se mide la vasodilatación en la extremidad inferior de una rata después de estimular el nervio safeno. El compuesto de ensayo se administra de forma intravenosa en diferentes dosis y los resultados se registran como el cambio en el aumento del flujo sanguíneo en la piel. Se encontró que el CP- 122.288 tiene un efecto significativo a dosis tan bajas como 2 x 12 mol/g. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Formulación en Crema Acuosa Tópica ngrediente Fumarato de (R)--(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol BP de Crema acuosa Cantidad 0,001 g 999,999 g 1 g de BP de Crema Acuosa contiene ungüento emulsionante (0 g), fenoxietanol ( g) y agua purificada (690 g). 1 g de ungüento emulsionante contiene cera emulsionante (0 g), parafina blanda blanca (00 g) y parafina líquida (0 g). 3
ES 2 167 46 T3 6 Ejemplo 2 Formulación en Crema Aceitosa Tópica ngrediente Fumarato de (R)--(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol BP de Crema aceitosa Cantidad 0,001 g 999,999 g 1 g de BP de Crema Aceitosa contiene ungüento de alcoholes de lana (00 g), fenoxietanol ( g), sulfato de magnesio seco ( g) y agua purificada (48 g). 1 g de ungüento de alcoholes de lana contiene alcoholes de lana ( g), parafina dura (2 g), parafina blanda blanca (0 g) y parafina líquida (0 g). 1 2 3 4 0 6 4
7 ES 2 167 46 T3 8 REVNDCACONES 1. Uso de un compuesto de fórmula en la que R 1 yr 2 representan de forma independiente H o alquilo de C 1 -C 6, ó una de sus sales de un medicamento para el tratamiento de trastornos dermatológicos. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los trastornos dermatológicos se seleccionan entre el grupo formado por eczema, dermatitis eczematosa atópica, pruritis que incluye pruritos asociadoscon cirrosis hepática, cáncer y hemodialisis, quemaduras, quemaduras por agua caliente, quemaduras solares, picaduras de insectos, urticaria, anormalidades de las glándulas sudoríparas, penfigoide bulloso, fotodermatosis, ampollas en la piel, acné de adulto, varicela, y dermatitis herpetiforme. 3. Uso de un compuesto de fórmula, de la artritis. 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que los trastornos artríticos están seleccionados entre el grupo formado por osteoartritis y artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, fibromialgia, espondilitis anquilosante, y tendinitis.. Uso de un compuesto de fórmula, de enfermedades gastrointestinales y urogenitales. 6. Uso de acuerdo con la reivindicación, en el que dicha enfermedad gastrointestinal o urogenital está seleccionada entre el grupo formado por cistitis, reflujo gastroesofágico, gastritis, incon- 1 2 3 4 0 6 tinencia, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable y regulación de la motilidad del tracto gastrointestinal. 7. Uso de un compuesto de fórmula, de enfermedades alérgicas u obstructivas crónicas de las vías respiratorias. 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad alérgica u obstructiva crónica de las vías respiratorias está seleccionada entre el grupo formado por rinitis, conjuntivitis, edema broquial, asma bronquial, edema pulmonar neurológico, anafilaxis y angioedema. 9. El uso como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R 1 yr 2 representan cada uno metilo.. El uso como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula está en forma de su sal de fumarato. 11. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que el medicamento es para el tratamiento de la pruritis. 12. El uso como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula tiene estereoquímica R como se muestra en la fórmula A A 13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula, de acuerdo con la reivindicación 1, ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la formulación se adapta para la administración en la piel. NOTA NFORMATVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.