FARMACOLOGÍA CINICA Fármacos utilizados en el tratamiento de la Cardiopatía Isquémica
Angina (Angor) Demanda de O 2 Miocárdico superior al Aporte. Aumento del trabajo Miocárdico. Aumento de la Frecuencia. Calcioantagonistas y Betabloqueantes. Aumento de la Precarga y Postcarga. Precarga: Nitritos Postcarga: Nitritos Calcioantagonistas Aumento de la Contractilidad. Beta bloqueantes, Calcioantagonistas.
Angina (Angor) Clínica Típica: Dolor precordial, con o sin irradiación, Opresivo, desencadenado por el esfuerzo, frío, etc Angina Estable, crónica, predecible. Angina Inestable. Progresiva ( preinfarto?) Angina de Prinzmetal o de reposo
Angina (Angor) Opciones de Tratamiento Farmacológico Nitritos. Beta bloqueantes. Calcioantagonistas
Angina (Angor) NITRITOS: Vía de adminstración Sublingual, Transdérmica, Parenteral (IV), Oral. Nitroglicerina, Mononitrato de Isosorbide. Mecanismo de Acción: Relajación de la musculatura vascular de Arterias, VENAS y ARTERIOLAS. VASODILATACION. Disminución de la Precarga Disminución de la Tensión de la Pared Ventricular. Disminución de las demandas Miocárdicas de Oxígeno.
Angina (Angor) Indicaciones Tratamiento de los episodios agudos, prevención de nuevos episodios Pueden actuar de forma sinérgica con otros fármacos (BB, CA) Interacciones Alcohol: HIPOTENSION SEVERA Anticolinérgicos, retraso en la absorción. CA: Hipotensión grave. Sildenafilo y análogos: Hipotensión MUY GRAVE. Precauciones: Hipersensibilidad, Anemia, Glaucoma, Hemorragia cerebral, Infarto reciente, Hipovolemia Desarrollo de tolerancia.
Angina (Angor) Reacciones Adversas La mayoría relacionadas con el mecanismo de acción: Reducción de la dosis. Hipotensión e Hipotensión Ortostática Síncope Colapso, incluso con dosis normales. Cefalea por vasodilatación, flush. Cuidado con la administración IV de Nitroglicerina y el Alcohol: Hipotensión severa y síncope Alteraciones de los sentidos: Visión borrosa, Alt. Gusto,, Sequedad de boca. etc
Angina (Angor) BETA BLOQUEANTES: Vía de adminstración Oral. Atenolol, Carvedilol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol. Mecanismo de Acción: Disminuyen la Presión Arterial. Bloquean los receptores Beta Cardíacos. Disminución de la Frecuencia Cardíaca. Disminuyen la contractilildad del Miocárdio Disminución de las demandas Miocárdicas de Oxígeno.
Angina (Angor) Indicaciones Prevención de nuevos episodios y tratamiento Crónico del Angor Pueden actuar de forma sinérgica con otros fármacos (BB, CA) Interacciones Antiácidos,disminuyen la Absorción. AINES, disminuyen efecto hipotensor. Con Lidocaína mayor efecto tóxico. Modifican los requerimientos de Insulina en diabéticos. Los no selectivos (carvedilol, propranolol) antagonizan el efecto de la Teofilina. Precauciones: Shock cardiogénico, Bradicardia sinusal, Bloqueo AV, Brocoespasmo,, diabetes.
Angina (Angor) Reacciones Adversas La mayoría relacionadas con el mecanismo de acción y aparecen con las primeras dosis: Hipotensión e Hipotensión Ortostática Síncope Shock Bloqueos AV Síndrome de retirada: Arritmias, Angor o IAM, Hipertensión SNC, (ancianos) Confusión, Depresión, Broncoconstricción.
Angina (Angor) CALCIOANTAGONISTAS: Vía de adminstración Oral. Fenómeno de primer paso, Biodisponibilidad variable. Amlodipino, Diltiazem, Nifedipino, Verapamil. Mecanismo de Acción: Relajan el Músculo Liso Arterial y Disminuyen la Presión Arterial. Disminuyen la contractilildad del Miocárdio Disminución de la Postcarga. Disminución de las demandas Miocárdicas de Oxígeno. Diltiazem y Verapamil además reducen la frecuencia cardíaca.
Angina (Angor) Indicaciones Prevención de nuevos episodios y tratamiento Crónico del Angor (Angina crónica estable) Angina de Prinzmetal e Inestable (Verapamil) Interacciones Con bloqueantes musculares Aumentan la toxicidad digitálica Inhibidores e Inductores enzimáticos. Precauciones: Hipotensión (TAS < 90 mm). IAM y Edema Pulmonar. Estenosis Ao, Disfunción grave del VI.
Angina (Angor) Reacciones Adversas La mayoría relacionadas con el mecanismo de acción: Hipotensión e Hipotensión Ortostática Arritmias Síncope Shock Bloqueos AV Cefalea, debilidad, edemas periféricos, Alteraciones gastrointestinales.
Infarto agudo de miocardio Riesgos basales Mortalidad antes de llegar al hospital > 20% Mortalidad intrahospitalaria por IAM 10% Mortalidad en el primer año 10%
Objetivos del tratamiento del IAM Revascularización Limita el área infartada Preserva la función ventricular izquierda Disminuye la remodelación del ventrículo Mejora la supervivencia Disminución del número de episodios de infarto Disminución del número de complicaciones: arritmias, ICC Disminución del número de muertes cardiovasculares Aumento de la supervivencia Mejoría en la calidad de vida
Qué fármacos pueden mejorar el Fibrinolíticos pronóstico del IAM? Estreptokinasa: Kabikinase, Streptase Urokinasa: Uroquidan, Urokinase APSAC, anistreplasa (complejo activador estreptoquinasa plasminógeno) rtpa, tpa, alteplasa (activador del plasminógeno tisular): Actilyse r-pa, reteplasa (activador del plasminógeno tisular recombinante): Rapilysin TNK-tPA, tenecteplasa (variante genética de tpa con menor aclaramiento plasmático, mayor afinidad por la fibrina): Metalyse
Qué fármacos pueden mejorar el pronóstico del IAM? Fármacos coadyuvantes (tto agudo, prevención secundaria) Antiagregantes : AAS Anticoagulantes: heparina Betabloqueantes Inhibidores de la ECA Nitratos
Estudios de fibrinolíticos en el IAM que evaluaen la mortalidad ESTUDIO FARMACOS FECHA Nº PACIENTES GISSI SK - PLACEBO 1986 11806 ISAM SK - PLACEBO 1986 1741 ISIS-2 SK - PLACEBO 1988 17187 EMERAS SK - PLACEBO 1993 3568 AIMS APSAC - PLACEBO 1988/1990 1258 ASSET t-pa - PLACEBO 1988 5011 TIMI-IIIB t-pa - PLACEBO 1994 721 LATE t-pa - PLACEBO 1993 571 TEAM-2 SK - APSAC 1991 370 GISSI-2 SK - t-pa 1990 12490 Int Study Group SK - t-pa 1990 20891 PRIMI SK - scu-pa 1989 401 TAPS APSAC - t-pa 1992 435 GAUS UK - t-pa 1988 245 ISIS-3 SK - APSAC - t-pa 1992 46091 GUSTO SK - SK/t-PA - t-pa 1993 41021 TIMI-IV t-pa - APSAC - t-pa/apsac 1994 382 Total de pacientes - 164.189 (hasta octubre de 1995)
MORTALIDAD en comparación con placebo (FTT, Lancet 1994; 343: 311-22) 0 0,5 1 1,5 2 GISSI: SK - P 11806 18 ISIS-2: SK - P 17187 23 ISAM: SK - P 1741 11 EMERAS: SK - P 3568 6 AIMS: APSAC - P 1258 47 ASSET: t-pa - P 5011 26 Eur Coop: t-pa - P 721 51 LATE: t-pa - P 5711 14 FTT: SK,APSAC, UK - P 58600 18 P < 0,05 N Reducción riesgo (%) Disminución de la mortalidad de 11,5% a 9,6%: NNT = 56 El beneficio se mantiene a los 12 años: NNT = 7
MORTALIDAD % Muertes a los 35 días 30 24 18 12 6 0 < 55 55-64 65-74 >75 CONTROL FIBRINOLITICOS Edad (años) 11 18 27 10 Vidas salvadas por cada 1000 pacientes
% Muertes a los 35 días MORTALIDAD 16 12 8 CONTROL FIBRINOLITICOS 4 0 (0-1) (2-3) (4-6) (7-12) (13-24) Horas desde inicio del IAM hasta tto 35 25 19 16 5 Vidas salvadas por cada 1000 pacientes
Beneficio según el momento de inicio del tratamiento Vidas salvadas por 1000 pacientes 50 40 30 20 10 0 Pérdida de beneficio por cada retraso de 1 h: 1,6 vidas/1000 pacientes (Clinical Evidence 2003) 0 5 10 15 20 Horas desde el inicio de los síntomas
Trombolisis prehospitalaria JAMA 2000; 283: 2686-92 -6 EC, aleatorizados y controlados en los que se compara trombolisis intrahospitalaria con trombolisis prehospitalaria: UVI móvil (4), médico general (1) y personal paramédico (1) - n= 6434 pacientes (1/3 en un solo EC) - Tratamientos: APSAC, tpa y uroquinasa - Diagnóstico: impresión clínica + cambios específicos en el ECG -Resultados: - El tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la trombolisis se redujo 60 min. en administración prehospitalaria - Mortalidad: adm. hospitalaria: 324 / 3167 (10.2%) adm. prehospitalaria: 280 / 3257 (8.6%) NNT= 61 (IC 95% 33-488)
Comparación de fibrinolíticos - GISSI-2 (1990): no diferencias entre SK y rt-pa - 12.490 pacientes con IAM de menos de 6 h - mortalidad intrahospitalaria: SK: 8,5% t-pa: 8,9% - hemorragias mayores: SK: 0,9% t-pa: 0,6% - ictus: SK: 0,9% t-pa: 1,3% - ISIS-3 (1992): no diferencias entre SK, APSAC y rt-pa - 41.299 pacientes con sospecha de IAM de menos de 24 h - mortalidad a 5 s: SK: 10,6% APSAC: 10,5% t-pa: 10,3% - ictus: SK: 0,24% APSAC: 0,55% t-pa: 0,66% - GUSTO-1 (1993): t-pa más eficaz que SK - 41.021 pacientes con IAM de menos de 6 h - mortalidad a 30 días: SK: 7,3% t-pa: 6,3% NNT= 100 - hemorragia cerebral: SK: 0,5% t-pa: 0,7% - no diferencias en >75 años, IAM inferior o >4 horas.
Comparación de fibrinolíticos - GUSTO-III (1993): reteplasa igual de eficaz que t-pa - 15.059 pacientes con IAM de menos de 6 h - no diferencias en mortalidad - no diferencias en hemorragia cerebral - ASSENT-2 (1999): TNK más seguro que t-pa - 16.949 pacientes con IAM de menos de 6 h - alteplasa 100 mg infusión rápida vs TNK 30-50 mg bolo iv - mortalidad a 30 días: TNK: 6,18% t-pa: 6,15% - hemorragia intracraneal: TNK: 0,93% t-pa: 0,94% - hemorragia no cerebral*: TNK: 26,4% t-pa: 29,0% - necesidad de transfusión*: TNK: 4,25% t-pa: 5,49%
EFECTOS ADVERSOS Hemorragias 20-40% de los pacientes, la mayoría son leves hemorragia cerebral: 0,3-0,9% Reacciones alérgicas: ISIS-3: SK 0,3%, APSAC 0,5%, t-pa 0,1% GUSTO: SK 5.6%, t-pa 1.6% Hipotensión: ISIS-3: SK 6,8%, APSAC 7,2%, t-pa 4.3% GUSTO: SK 12-13%, t-pa 10.1%, SK/t-PA 12.4%
RIESGO DE SANGRADO Nº Eventos / 1000 pacinetes 12 9 6 3 0 Muertes Hemorragia Grave no cerebral ACVA no fatal CONTROL FIBRINOLITICOS 18 7,3 2,1 Eventos por cada 1000 pacientes
FACTORES PREDICTORES DE RIESGO DE SANGRADO Simoons et al. (Lancet 1993; 342: 523-8) Revisión de los datos de más de 25.000 pacientes tratados, entre ellos 150 hemorragias cerebrales: - edad > 65 años odds ratio 2,2 (IC 95%: 1,4-3,5) - peso < 70 kg odds ratio 2,1 (IC 95%: 1,3-3,2) - HTA al ingreso odds ratio 2,0 (IC 95%: 1,2-3,2) - tto con t-pa odds ratio 1,6 (IC 95%: 1,0-2,5)
FIBRINOLITICOS EN EL IAM Conseguir que un mayor número de pacientes sean tratados con fibrinolíticos Acortar lo máximo posible el intervalo hasta el inicio del tratamiento Es menos importante el fibrinolítico que se administra Como la SK es más barata, cuando los recursos son limitados su utilización permite que se trate a un mayor número de pacientes
Angioplastia primaria versus fibrinolisis para IAM The Cochrane Library 2003 Conclusión: La angioplastia primaria proporciona una ventaja clínica a corto plazo sobre la trombolisis que parece que no se mantiene a largo plazo. Cuando está disponible con rapidez en centros con experiencia se puede considerar de primera elección para reperfundir el miocardio. No obstante, en la mayoría de las situaciones, los fibrinolíticos constituyen una estrategia de reperfusión excelente.
Antiagregantes en el IAM Nº acumulado de muertes de origen vascular 500 400 300 200 100 0 0 7 14 21 28 35 Días desde el inicio del tto PLACEBO 568/4300 (13.2%) ASPIRINA 461/4295 (10.7%) SK 448/4300 (10.2%) SK+ASPIRINA 343/4292 (8%) NNT AAS 40 SK 33 SK+AAS 19 ISIS-2 (Lancet 1988; 2: 349-60) N=17.187
Beta-bloqueantes en el IAM ISIS-1 (Lancet 1986; 2: 57-66) Atenolol 5-10 mg i.v inmediato y 100 mg/día v.o. 7 días vs tratamiento estándar, n = 16.027 mortalidad vascular 7 días: 3.9% vs 4.6%, RR= 0.85, NNT=147, beneficio se mantuvo a 1 año de seguimiento Mayor beneficio en pacientes > 65 a. y en infartos extensos TIMI IIB (Circulation 1991; 83: 422-37) Fármacos:1) rtpa + metoprolol tto precoz (día 1), 2) rtpa + metoprolol tto tardío (día 6), n=1434 reinfarto con el tto precoz: 2.7% vs 5.1% p=0.02, NNT=42 angina recurrente: 18.8% vs 24.1% p<0.02, NNT=19 no diferencias de mortalidad a 1 año
Beta-bloqueantes en el IAM Meta-análisis (BMJ 1999; 318: 1730-7) 82 ensayos clínicos, 54.234 pacientes mortalidad a largo plazo (6 meses-4 años): OR=0,77 CONCLUSIONES Los beta-bloqueantes administrados precozmente se asocian con reducciones significativas de la morbi-mortalidad, y este beneficio se mantiene durante un período prolongado Asociados al tratamiento fibrinolítico disminuyen la incidencia de reinfarto El beneficio es mayor en pacientes de más riesgo: > 65 años e infartos extensos Muy beneficiosos en prevención secundaria No se han demostrado diferencias entre distintos β-bloq, aunque hay dudas del beneficio de los que tiene ASI
IECAs en el IAM Meta-análisis (Circulation 1998; 97: 2202-12) 4 ensayos clínicos vs placebo 98.496 pacientes <36 h desde el inicio de los síntomas de IAM mortalidad a 30 días: 7.1% vs 7.6%, RR=0.93, NNT=200 >beneficio en pacientes de riesgo: ICC, IAM anterior, >100 lpm Estudio SAVE (NEJM 1992; 327: 669) 2231 pacientes con FE VI <40% después de IAM dos grupos: captopril o placebo, inicio a los 3-15 días seguimiento 3,5 años Capt Placebo mortalidad total 20,4% 24,6% p=0.019, RR=0.83, NNT=24 muerte por ICC 3% 5% p=0,032 hospitalización por ICC 14% 17% p=0,019 Otros estudios después de IAM CONSENSUS II (enalapril iv 24 h después): mortalidad por ICC AIRE (ramipril), GISSI-3 (lisinopril), SMILE (zofenopril), ISIS-4 (captopril), TRACE (trandolapril): mortalidad
IECAs y nitratos en el IAM GISSI-3 (Lancet 1994; 343: 1115-22) diseño factorial 2x2 de lisinopril y nitroglicerina (iv - parche) n = 17.817 pacientes con <6 h de inicio de síntomas de IAM mortalidad nitroglicerina = placebo lisinopril < placebo nitroglicerina + lisinopril < lisinopril solo ISIS-4 (Lancet 1995; 345: 669-85) captopril vs mononitrato de isosorbide vs placebo n = 58.050, IAM no complicado <24 h, seguimiento 1 año Mortalidad 30 días: captopril reduce 4.9/1000 pacientes Mortalidad a 1 año: captopril reduce 5.4/1000 pacientes Mononitrato de isosorbide: no efecto sobre mortalidad
Nitratos en el IAM Meta-análisis (Yusuf et al. Lancet 1988; 1: 1088-92) 10 ensayos con >2000 pacientes (sin trombolisis) nitroglicerina o nitroprusiato sódico iv vs placebo mortalidad 35%: beneficio durante la fase hospitalaria, poco efecto sobre la supervivencia a largo plazo En pacientes que reciben fibrinolíticos y antigregantes ISIS-4 y GISSI-3 no efecto sobre la mortalidad no efectos perjudiciales Conclusión: útiles en el control sintomático durante la fase aguda del IAM
CONCLUSIONES Los fibrinolíticos en las 6 primeras horas desde el comienzo de los síntomas 25% en la reducción de la mortalidad Importancia de la administración temprana de fibrinolíticos En la actualidad los fibrinolíticos son el tratamiento de 1ª elección (limitaciones de la ACTP primaria disponibilidad únicamente en centros especializados) Estadísticas recientes trombolísis infrautilizada Medicación coadyuvante aspirina: beneficiosa antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa: en evaluación heparina o anticoagulantes: en evaluación beta-bloqueantes: beneficiosos IECA: beneficiosos, especialmente si fracción de eyección <40% o ICC nitratos: posiblemente beneficiosos calcio-antagonistas: posiblemente perjudiciales