Fecha: 11 Febrero 2015 Nombre: Dra. Ana María Castillo Cañadas R4 Tipo de Sesión: Revisión de guías clínicas TÍTULO: Manejo del Síndrome de Ovario Poliquístico en esterilidad El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es la alteración endocrina más frecuente de la mujer y se presenta en un 5 a 10% de la población en edad reproductiva. La infertilidad asociada al SOP obedece a diferentes mecanismos, entre los que destacan la disfunción ovulatoria, la alteración del desarrollo endometrial, la insulinorresistencia, su impacto en la esteroidogénesis ovárica y suprerrenal y, la alta frecuencia de aborto espontáneo de primer trimestre. El enfoque diagnóstico y terapéutico del SOP debe contemplar todos estos aspectos en forma integral para restablecer adecuadamente el ambiente endocrino-metábolico previo a un embarazo y tener en cuenta las potenciales repercusiones en el mediano y largo plazo para estas pacientes como dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiovascular y, cáncer de endometrio y mama. Fisiopatología del SOP Para entender la fisiopatología del SOP, se debe considerar tanto la naturaleza de la disfunción intrínseca del ovario como las influencias externas que pueden modificar su función. Así la fisiopatología del SOP aparece como un interrelación compleja de tres alteraciones centrales que son, disfunción de la esteroidogénesis ovárica, una alteración neuroendocrina que produce hipersecreción de LH y una alteración metabólica consistente principalmente en insulinorresistencia e hiperinsulinemia. Definición de SOP: La defnición del SOP ha sido y sigue siendo hasta hoy motivo de controversia. Lo que genera la controversia en la defnición es que el SOP puede aparecer con sus manifestaciones bioquímicas sin la presencia de ovarios poliquísticos y que un porcentaje de hasta 25% de la población cumple criterios ecográfcos de SOP sin presentar el cuadro clínico. El SOP se presenta desde formas leves de hiperandrogenismo e irregularidad menstrual con o sin imagen ecográfca de ovario poliquístico, hasta cuadros de hiperandrogenismo severo, obesidad e insulinorresistencia asociados a un signifcativo riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Así, sugiere que para el diagnóstico de SOP se requiere de la presencia de al menos dos de los siguientes tres criterios: 1
1- Oligo- y/o anovulación. 2- Hiperandrogenismo (clínico y/o bioquímico). 3- Ovarios poliquísticos, excluídas otras etiologías. Según la Androgen Excess Society (AES) en 2006. Debe cumplirse el primer criterio y al menos uno de lso 2 siguientes. 1. Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico. 2. Oligo/anovulación. 3. Ecografía sugestiva de ovarios poliquísticos. 4. Y exclusión de otras etiologías hiperandrogenizantes. Antes de realizar un diagnóstico de SOP debemos también tener en cuenta otra serie de entidades hiperandrogenizantes que debemos excluir: - Hiperprolactinemia. - Hiperprasia suprarrenal congénita. - Tumores de ovario. - Síndrome de Cushing. - Tumores suprarrenales. - Hipertiroidismo. Factores de infertilidad asociados al SOP: - Disfunción ovulatoria. - Insulinorresistencia. - Alteraciones del desarrollo endometrial. - Aborto del primer trimestre. La paciente SOP en la consulta de esterilidad: Realizaríamos el estudio de esterilidad como en cualquier otra paciente incluyendo anamnesis y exploración, analítica general, serologías (VIH, RPR, RUB, VHB, VHC, TOX), perfil hormonal: 3º-5º día ciclo (FSH, LH, Estradiol y prolactina) y 21º-23º (progesterona y prolactina). También solicitaríamos hormonas tiroideas y si ya sospechamos SOP añadiríamos SDHA, testosterona, 17-OH). Citología. Estudio de imagen: ecografía e histerosalpingografía. Con estas pruebas ya no sólo diagnosticaríamos un SOP, sino que también podríamos diagnosticar cualquier otra patología asociada que precisará otro tipo de tratamiento diferente. En la pareja realizaríamos el estudio de esterilidad/infertilidad de forma rutinaria para también descartar cualquier patología que nos afecte a la reproducción. Si llegamos a la conclusión de que la esterilidad es producida por el complejo de cambios que conlleva el SOP aplicaríamos entonces las recomendaciones y tratamientos que precise. En el Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome que se llevó a cabo por parte de diferentes grupos de trabajo que se reunieron en 2008 se estableció una guía de actuación en la que se actuaba en una serie de puntos. En primer lugar y antes de cualquier intervención médica debía de realizarse consejo preconcepcional, el cual incluía: modificar estilos de vida, dieta y ejercicio. Y posteriormente tratamiento médico: 2
Tto de 1ª línea: citrato de clomifeno Tto de 2ª línea: gonadotropinas o cirugía LPS del ovario Tto de 3ª línea: FIV Metformina sólo si intolerancia a glucosa Evidencia insuficiente de inhibidores de aromatasa Estilo de vida: La suplementación con folatos y el cese del hábito tabáquico son recomendaciones globales. La corrección de la obesidad debe ser algo prioritario. Los datos de la literatura son consistentes en asegurar que el solo hecho de bajar de peso tiende a mejorar signifcativamente los signos clínicos y de laboratorio en pacientes con SOP. Una baja de 5 a 10% de peso en un plazo de 6 meses, permite restablecer la función ovárica en hasta un 50% de las pacientes, muchas de las cuales se embarazan espontáneamente. Asociado a drogas insulinosensibilizadoras como la metformina (cuando es necesario), el cambio de hábitos de vida puede tener un impacto muy signifcativo en las alteraciones del SOP y en muchos casos es sufciente como tratamiento de la disfunción reproductiva. El ejercicio es importante como ayuda para bajar de peso y mejorar sensibilidad a insulina y función reproductiva. El ejercicio es más efectivo en reducir grasa visceral que subcutánea. El ejercicio aeróbico regular es más benefcioso y se debe insistir en su práctica en el largo plazo. Citrato de Clomifeno: Su acción antiestrogénica produce un efecto estimulador indirecto de la secreción de FSH. Es la primera línea de tratamiento médico par la inducción de la ovulación en pacientes SOP anovuladoras. (Beck JI y cols. Cochrane Database Syst Rev, 2005 CD002249 Badawy y cols, Fertil Steril 2007 (RCT: CC vs anastrazol) Badawy y cols, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011 (RCT CC vs tamoxifen) Jiang, Reprod Biomed Online 2011 (MA CC vs letrozol) - Las dosis utilizadas: Dosis inicial: 50 mg/día x 5 días. No más de 150 mg/día, no más de 6 meses. - El tratamiento se comienza entre los días 2º-5º del ciclo y se mantiene durante 5 días. - La ovulación se consigue los días 16-17 del ciclo. - También se puede utilizar hcg para programar la ovulación con folículos entre 18-20 mm. - El 70%-80% de las mujeres ovularán (Homburg, 2005; Messinis 2005), con una tasa de gestación del 22% en aquellos ciclos ovuladotes. La tasa de embarazo por ciclo ovulador es del 22% (Kousta, 1997; Eijkemans, 2003). - La tasa de embarazo acumulada (hasta 6 ciclos) es del 50%-60%. 3
Efectos adversos del tratamiento: - Acaloradas, dolor de cabeza, alt.visuales. - Embarazo múltiple <10% (Eijkemans,2003) - Rara vez SHEO (Eijkemans,2003) - Efectos antiestrogénicos sobre moco cervical o endometrio suponen respuesta idiosincrática - Hasta 50% de casos son resistentes a clomifeno o no se consigue gestación, es aquí cuando pasaremos a los tratamientos de segunda línea. ALTERNATIVAS: Tamoxifeno/IA: no aprobados Metformina Gonadotrofinas: Dosis bajas En el grupo de pacientes con sensibilización a la insulina se incluye como tratamiento la metformina (biguanida). La administración de metformina consigue un mejor use de la insulina en los tejidos diana, pero no supone una mejoría independiente en las tasas de gestación, ni una reducción en la tasa de aborto. En los últimos estudios, tampoco se ha visto una mejoría de las tasas de gestación si se administran en combinación con citrato de clomifeno, si bien aumenta la tasa de ovulación pero no de embarazo. Por todo ello, no deben emplearse como primera línea de tratamiento, y solo deben reservarse para pacientes con alteraciones en el perfil glucídico. Gonadotropinas a dosis bajas: Estudios prospectivos han demostrado que la tasa de TNV en casa es muy aceptable si continuamos con gonadotropinas a baja dosis como segunda línea de tratamiento, tras la inducción de la ovulación con clomifeno. Los protocolos con gonadotropinas a bajas dosis, en pautas descendentes o ascendentes tienen resultados similares. Aunque sean tratamientos más prolongados en número de días, estudios más amplios abogan por una mayor seguridad en los protocolos ascendentes, puesto que es más sencillo conseguir ciclos monfoliculares y hay menores tasas de hiperestimulación con mismas tasas de gestación clínica. 4
Pauta ascendente (step-up protocols) el objetivo es encontrar progresivamente la dosis umbral de FSH con la comience el desarrollo folicular, una vez hallada se debe mantener hasta su total crecimiento. Pauta descendente (step-down protocols) disminuyen la dosis una vez se ha iniciado el desarrollo folicular, tras una dosis inicial de carga de gonadotropinas. La monitorización folicular ecográfica debe ser exquisita. Los criterios de cancelación por hiperestimulación son variables, ero parecen los más aceptados cuando: hay más de 2 folículos de 16 mm, o uno de 16 mm y 2 más mayores de 14 mm, en mujeres jóvenes menores de 38 años. Gonadotrofinas (bajas dosis) Eficacia Tasa de ovulación: 70% Tasa de gestación: 20% Tasa de nacimientos múltiples: 5,7% Tasa de SHEO <1% (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, Hum Reprod, 23: 462-77,2008) Recomendaciones: Iniciar la estimulación con dosis de 50 UI/día Aumentar la dosis no más de 50% de la inicial o previa Máximo 6 ciclos de tratamiento Monitorizar los ciclos, al menos con ecografía Cancelar el ciclo si: - >2 folículos >16 mm, o - 3 ó más folículos >14 mm, o - Estradiol >1000 pg/ml Drilling ovárico laparoscópico. La principal indicación de la cirugía ovárica en estas pacientes es la resistencia al citrato de clomifeno. No está indicada para prevenir hiperrespuesta en estas pacientes. Tampoco estaría indicada para el tratamiento exclusivo de la clínica de SOP. Tampoco existen diferencias en las tasas de RNV y de abortos entre mujeres con SOP resistente a CC tratadas mediante drilling laparosópico y las tratadas con gonadotrofinas. FIV Estrictamente la anovulación no es una indicación de FIV, puesto que si la causa única de la infertilidad es una anovulación, el tratamiento como hemos visto sería su inducción con CC o gonadotropinas. Si se asocian otra circunstancias causantes de esterilidad, la estimulación ovárica con gonadotropinas para FIV es el tratamiento de elección, y con el objetivo de evitar gestaciones múltiples, la cada vez más implementada técnica de transferencia selectiva de un solo embrión. No existe un consenso establecido sobre el protocolo más beneficioso para estas pacientes, si bien parece que la tasa de cancelación es más alta que ne pacientes no SOP (debido a la no respuesta o a la excesiva estimulación). Con el objetivo de evitar la hiperestimulación ovárica en estas pacientes, se realizan ciclos con dosis bajas de gonadotropinas (dosis de inicio de 150 UI en pacientes con IMC <30 y de 225 en IMC>30), y/o con protocolos de antagonistas y posterior vitrificación de óvulos/embriones obtenidos para transferencia en un ulterior ciclo. 5
La metformina en FIV en cambio: - Mejora la respuesta ovárica - Menos días - Menos dosis (Palomba y cols. Endocr Rev 2009) - Mejora la tasa de nacidos vivos en SOP no obesas (Kjotrod y cols. Hum Reprod 2011) - Reduce en 75% el riesgo de SHEO (Cochrane Database Syst Rev 2009;2:CD006.) - En SOP con baja reserva empeora la respuesta ovárica (Palomba y cols. Fertil Steril 2011) 6
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