Neoplasia mieloproliferativa: Detección de la enfermedad con base a un patrón de reconocimiento en sangre periférica Diapositiva 1: Esta es una versión traducida al español de la presentación hecha por el doctor Leon F. Baltrucki quien es el Director del Laboratorio Médico en el Sistema de Salud de Veteranos del norte de Florida y sur de Georgia. Veremos a detalle su trabajo titulado Detección de la neoplasia mieloproliferativa basada en el reconocimiento de patrones en sangre periférica. A continuación la traducción de la presentación del doctor Baltrucki. Diapositiva 2: Antes de comenzar debo aclarar que recibí honorarios de la corporación Sysmex por esta presentación. Diapositiva 3: Los neoplasmas mieloproliferativos son trastornos clonales donde la proliferación de uno o más de los linajes de células mieloides, eritroides, granulocíticas, megacariocíticas se debe a una o más mutaciones que han sido adquiridas por las células madre hematopoyéticas residentes en la médula ósea. Al inicio de la enfermedad, las células proliferantes tienen atributos muy parecidos a los de sus homólogas normales y con excepción quizás de las plaquetas los leucocitos y eritrocitos producidos se considera que funcionan normalmente durante las etapas tempranas de la enfermedad y que su sobreproducción es la que da lugar a las manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad. Cada neoplasia mieloproliferativa tiene el potencial de progresar a través de una serie de etapas que al final conducen a una falla de la médula ósea causada por mielofibrosis y a una transformación en leucemia mieloide aguda. Este es un concepto muy importante con implicaciones prácticas para la detección de pacientes que tienen estas enfermedades y para su manejo clínico. Lo que espero mostrarles hoy utilizando la neoplasia mieloproliferativa como nuestro enfoque principal es que todas las formas de neoplasia mieloide se pueden detectar de manera efectiva en un alto porcentaje de los casos; incluso en sus primeras etapas basados en el reconocimiento de los patrones característicos que se presentan en sangre periférica. Diapositiva 4: La terminología para la neoplasia mieloproliferativa que se proporciona aquí es de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud del año 2008. La leucemia mieloide crónica, trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria y policitemia vera comprenden los llamados trastornos mieloproliferativos clásicos actualmente denominados neoplasias. También hablaremos sobre los llamados desórdenes mieloproliferativos mielodisplásicos mixtos debido a que presentan características que se confunden con las observadas en las neoplasias mieloproliferativas, especialmente la leucemia mieloide crónica. La mastocitosis sistémica y la eosinofilia clonal no se cubrirán en esta presentación por falta de tiempo. Diapositiva 5: Las mutaciones que se conocen actualmente asociadas con la neoplasia mieloproliferativa se mencionan aquí. El diagnóstico o sub clasificación de los tipos de cáncer está siendo definido en términos de sus marcadores moleculares y en ninguna parte esto está ocurriendo más rápidamente que en las malignidades hematológicas en general y en las neoplasias mieloproliferativas en particular. En esta época cualquier marcador molecular de diagnóstico es un blanco terapéutico potencial y viceversa.
Nuestro mejor ejemplo de esto ha sido el desarrollo de la terapia dirigida para leucemia mieloide crónica con inhibidores de tirosina quinasa, inicialmente Gleevec. Esto ha sido un gran éxito durante los últimos 10 años transformando lo que era un tipo fatal de leucemia crónica sin trasplante de médula ósea en una enfermedad más parecida a la hipercolesterolemia. En el 2005, se identificaron miembros de la familia de JAK2 de las tirosina quinasas quienes se encontraron fuertemente asociadas con la policitemia vera y en menor medida con la mielofibrosis primaria y trombocitemia esencial. Actualmente, se están haciendo pruebas clínicas con no menos de tres fármacos diferentes para el tratamiento de las últimas etapas de estas tres enfermedades. Diapositiva 6: En esta diapositiva se muestra una figura que refleja las principales características de nuestra comprensión actual de la patogénesis de la neoplasia mieloproliferativa que por supuesto es mucho más compleja de lo que vemos aquí. A primera vista, esta figura nos puede dejar con la impresión de que conocemos por completo la patogénesis molecular de las neoplasias mieloproliferativas pero hay muchas preguntas importantes aún pendientes. Algo de lo más importante es la mutación inicial para cada enfermedad con la posible excepción de la leucemia mieloide crónica que aún no se ha identificado. Además, queda por determinar con precisión cómo una mutación idéntica de JAK2 presente en policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria puede dar origen a tres diferentes fenotipos de la enfermedad. Cuando consideramos las neoplasias mieloides en su totalidad, hay un mayor grado de heterogeneidad que lo que vemos aquí y muchas de estas enfermedades siguen siendo poco caracterizadas a nivel molecular; no corresponden a ninguna entidad específica dentro de la actual clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2008. A pesar de los vacíos en nuestro conocimiento a nivel básico de la ciencia, casi todas estas enfermedades pueden ser detectadas por el programa de detección del laboratorio de hematología con base en los principios que estaremos revisando hoy. Diapositiva 7: Aquí está un diagrama de los algoritmos que se recomiendan actualmente para el diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas sugerido por el Dr. Tefferi, quien es un experto internacional de la Clínica Mayo en el campo de las neoplasias mieloproliferativas, incluyendo su ciencia básica, la investigación traslacional, genética molecular y el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Quiero que pongan especial atención en las flechas que van de los recuadros en la parte superior de la figura a las palabras "sangre periférica". Estas representan al laboratorio clínico ustedes y son el vínculo de la sangre periférica con las pruebas de diagnóstico molecular justo debajo. Permítanme sugerir que nosotros los laboratoristas no los investigadores, ni los hematólogos que tratan a estos pacientes somos quienes desarrollaremos los algoritmos de diagnóstico para estas enfermedades. A pesar de que la oncología hematológica ha liderado el camino en casi todos los aspectos de la medicina contra el cáncer, la ciencia básica, la investigación traslacional, el diagnóstico inmunológico y molecular, la terapia dirigida y la detección de malignidad hematológica en la sangre, es menos avanzada que la detección para muchos otros tipos de cáncer. Existen numerosas razones para esto pero no tenemos tiempo para hablar de todas ellas en esta ocasión. Diapositiva 8: En esta diapositiva se mencionan algunos de los problemas que se producen en la detección de enfermedades. En la parte superior tenemos cuestiones relacionadas con el conocimiento; falta de conocimiento específico acerca de los patrones que están relacionados con la enfermedad y sobre posición de los patrones entre las condiciones reactivas y las neoplásicas. Los patrones están 2
escondidos en pacientes que tienen condiciones comórbidas. Hoy me gustaría compartir con ustedes algo de lo que he aprendido acerca de la detección de neoplasias mieloproliferativas usando los datos del sistema computarizado de registro de pacientes. En primer lugar he aprendido que es posible detectar casi todos los tipos de neoplasias mieloproliferativas en un porcentaje muy alto de los casos poniendo especial atención a todos los hallazgos en sangre periférica que en conjunto constituyen los patrones que corresponden a diversos grupos de enfermedades y que cuando ustedes han definido los patrones de neoplasia mieloide han definido al mismo tiempo los patrones para ausencia de la misma. La capacidad de hacer una distinción rápida entre las condiciones reactivas y neoplásicas es muy importante para que los pacientes reciban evaluaciones de diagnóstico y tratamientos adecuados rápidamente. Diapositiva 9: Qué constituye un patrón? Cuando intentamos definir los patrones de anormalidades hematológicas que son predictivos para determinados tipos de leucemias mieloides, es importante reconocer desde el principio que hay muchos casos que desafían la clasificación; sobre todo en la población adulta mayor. Pero el objetivo del programa del laboratorio es la detección, no la clasificación o el diagnóstico. Cuando consideramos todos los datos pertinentes en conjunto: los datos obtenidos del analizador de hematología, los hallazgos citológicos en el frotis de sangre periférica y las tendencias que se pueden identificar en los datos hematológicos acumulados en el expediente electrónico del paciente como vemos en la parte inferior derecha de esta imagen surgen patrones de anormalidades y valores normales que corresponden a la presencia de algún tipo de neoplasia mieloide. Una de las propiedades más importantes de cualquier tipo de cáncer es que está cambiando constantemente pero solo en el caso de las neoplasias mieloides tenemos la oportunidad de ver realmente cómo está sucediendo mediante la revisión de tendencias en los datos hematológicos. Diapositiva 10: Aquí está una lista de los datos del hemograma del analizador que es relevante para el diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas. En todas las enfermedades se ve neutrofilia, basofilia y trombocitosis excepto en la trombocitemia esencial, donde por definición la proliferación se limita al linaje megacariocítico y plaquetas. La eritrocitosis se ve solo en la policitemia vera pero la enfermedad puede estar presente durante meses o años antes de que la proliferación de eritrocitos sea evidente y en una proporción de pacientes puede ser transitoria o de un grado medio; la anisocitosis refleja la hematopoyesis extra medular al igual que los eritroblastos. Esta es una de las marcas inconfundibles de la mielofibrosis primaria pero es importante comprender que la fibrosis es también la etapa final común hacia la policitemia vera. Diapositiva 11: Las características citológicas relevantes para el diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas incluyen a los neutrófilos que presentan grados variables de hiper segmentación nuclear, generalmente sin granulación tóxica excepto en los casos de mielofibrosis primaria generalmente con desviación a la izquierda en mayor o menor grado y que en algunos casos tendrán blastos circulantes. Tal vez la más importante anormalidad citológica que ayuda al diagnóstico de la neoplasia mieloproliferativa son las plaquetas grandes o hipo granulares. Estas generalmente no se observan en la trombocitosis reactiva. En las últimas etapas de la enfermedad, la mielofibrosis primaria y la policitemia vera tendrán micro megacariocitos, un efecto de la hematopoyesis extramedular. La presencia de basofilia es de suma importancia y hablaremos más adelante sobre qué nivel de basofilia es realmente importante para el diagnóstico. Se puede observar monocitosis que por lo general son células que no tienen algún aspecto citológico importante hasta las últimas etapas de la enfermedad. También 3
se puede encontrar anisopoiquilocitosis típicamente observada en la mielofibrosis primaria pero también en menor medida en la policitemia vera y en la leucemia mieloide crónica. Diapositiva 12: Aquí vemos algunas fotografías de las características citológicas de las neoplasias mieloproliferativas: un mielocito, un neutrófilo con hipersegmentación nuclear, un basófilo y esas plaquetas tan importantes, grandes o hipogranulares. Incluso un número pequeño de estas plaquetas nos debería hacer pensar en el diagnóstico de neoplasia mieloproliferativa. Diapositiva 13: Observamos algunas características citológicas adicionales que son de importancia diagnóstica. En las primeras etapas de la enfermedad la presencia de displasia especialmente en los neutrófilos nos debería llevar a cuestionar el diagnóstico de un tipo clásico de neoplasia mieloproliferativa porque pudiera ser que estuviéramos tratando con una neoplasia mieloproliferativa mielodisplásica mixta. Al mismo tiempo, las características displásicas que se desarrollan en pacientes que han tenido neoplasias mieloproliferativas por mucho tiempo probablemente señalan la evolución de la enfermedad hacia una fase mielodisplásica que si el paciente no muere de otra cosa primero evolucionará hacia la leucemia mieloide aguda. Diapositiva 14: La integración de datos citológicos y del analizador es ya bastante compleja y se necesitan años para dominar esto. La adición de datos hematológicos acumulados derivados de los registros electrónicos de pacientes aumenta esta complejidad pero es precisamente el aumento del número de datos lo que nos permite determinar y reconocer los patrones, y una vez que estos se conocen se tiene la capacidad de distinguir la neoplasia mieloproliferativa de condiciones reactivas. Colocar a un paciente en la categoría correcta: infección, inflamación, neoplasia mieloproliferativa en la etapa más temprana posible no solo es una buena práctica médica también nos permite mejorar los resultados, evitar complicaciones y disminuir el costo del cuidado del paciente. Diapositiva 15: Hay varias representaciones de datos en la base de datos electrónica y cada una de ellas tiene sus propias ventajas. Una representación gráfica de los datos hematológicos acumulados del paciente nos da una visión rápida de su historial hematológico y si estamos revisando un reporte del analizador en un día cualquiera podremos responder rápidamente a las preguntas: cómo llegaron a este punto? Cómo llegaron a estos datos? Diapositiva 16: En esta diapositiva se muestran los datos acumulados en una forma tabular. Esto nos ayuda a ver cómo varios parámetros han ido cambiando con el tiempo en relación el uno al otro. Los valores numéricos nos ayudan a desarrollar reglas delta que incorporan la magnitud de los cambios que ocurren en los parámetros hematológicos durante distintos intervalos de tiempo. Diapositiva 17: Veamos ahora nuestro primer caso. Leucocitosis mieloide, neutrófilos, monocitos y eosinófilos. Aunque la neoplasia mieloproliferativa debe considerarse en el diagnóstico diferencial se puede excluir rápidamente y con eficacia mediante la evaluación de todos los datos hematológicos disponibles para nosotros; esto incluye los datos hematológicos acumulados. Hay una ligera neutrofilia, ligera monocitosis y ligera eosinofilia. El paciente fue sometido a una biopsia de médula ósea sin consultar al personal de laboratorio. 4
Diapositiva 18: Observamos la representación gráfica de los datos hematológicos acumulados del paciente. Estos datos estaban disponibles en el momento en que se tomó la decisión de realizar una biopsia de médula ósea en este paciente. Una breve revisión de la lista de problemas del paciente y la anotación más reciente en su registro nos da el resto de la información que necesitamos. Este tipo de revisión toma menos de dos minutos cuando se sabe qué buscar. La tendencia en el conteo de neutrófilos y monocitos refleja la condición subyacente del paciente: enfermedad pulmonar obstructiva crónica con múltiples hospitalizaciones por exacerbaciones y neumonía y efectos de la prednisona; esto generalmente causa neutrofilia. Hay casos que son un poco más difíciles de resolver que este solo mirando los datos que mostraron una tendencia pero es por eso que tenemos el analizador de hematología y la evaluación del frotis de sangre periférica. Diapositiva 19: Esta es la sección de la sangre periférica de mi reporte sobre la biopsia de médula ósea del paciente. Este es un escenario muy común: pacientes que son innecesariamente traumatizados con una biopsia de médula ósea y con la amenaza de tener cáncer. Diapositiva 20: Este es otro escenario bastante común. Los pacientes presentan diversas formas de enfermedad aguda y se presentan ya sea con una leucocitosis mieloide mixta o la desarrollan en el hospital sin datos anteriores recientes del hemograma. Podemos ver que el paciente ingresó con una neutrofilia pero esta disminuyó durante su hospitalización. Lo mismo sucedió con su monocitosis. Desarrolló una eosinofilia el 30 de agosto y esta había disminuido para el 2 de septiembre. Se desarrolló una basofilia pero no estaba presente el día del ingreso del paciente. Estas tendencias no reflejan un trastorno mieloproliferativo pero durante una hospitalización prolongada el paciente es atendido por personal de distintos servicios. Esto puede ocasionar situaciones en las que nadie tiene la imagen completa de toda la evolución del paciente y se haga una petición al patólogo para descartar un trastorno mieloproliferativo. Diapositiva 21: Aquí está cómo se veían los datos de forma gráfica. Una vez más, estas tendencias son características de una leucocitosis reactiva no de un trastorno mieloproliferativo. Diapositiva 22: Esta es nuestra primera diapositiva de la leucemia mieloide crónica. Aquí vemos los datos acumulados del hemograma de un paciente que probablemente asistió para su evaluación de salud sin falta cada mes de octubre y en octubre de 2005 vemos que presenta un patrón muy característico de la leucemia mieloide crónica. Hay una marcada neutrofilia con desviación a la izquierda con una basofilia notable y una trombocitosis importante. El diagnóstico diferencial incluye una reacción leucemoide pero esta rara vez tiene algún grado de basofilia y mucho menos una basofilia tan marcada. El frotis de sangre periférica reveló características citológicas de neoplasia mieloproliferativa: hipersegmentación de neutrófilos, plaquetas grandes e hipo granulares y lo más importante, la correlación clínica es también de suma importancia el paciente no estaba gravemente enfermo. De hecho estaba asintomático, que con frecuencia es el caso en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica. El diagnóstico diferencial también incluye otras neoplasias mieloproliferativas particularmente la mielofibrosis primaria y la policitemia vera. La neutrofilia, en estos casos, es generalmente mucho menor. La basofilia suele ser mucho menos marcada. De forma característica, la mielofibrosis tiene un aumento en el ancho de distribución eritrocitaria que refleja la anisopoiquilocitosis con células en forma de lágrima que son características de la hematopoyesis extra medular. Además, hay plaquetas atípicas y 5
micro megacariocitos que están más marcados en la mielofibrosis primaria y la policitemia vera de lo que están en la leucemia mieloide crónica. Diapositiva 23: Este es un caso que demuestra un principio importante en relación a la detección temprana de la leucemia mieloide crónica y de todas las neoplasias mieloides. Los patrones que reconocemos con bastante facilidad en pacientes que tienen la enfermedad bien establecida son en muchos casos similares a los observados en las etapas tempranas de la enfermedad. En este reporte del analizador XE-2100 de Sysmex, observamos un excelente ejemplo de detección temprana de leucemia mieloide crónica. El paciente aún no ha desarrollado una neutrofilia pero el dispersograma del canal IMI revela una población de granulocitos inmaduros. Además, se observa una población de basófilos. La revisión del frotis de sangre periférica reveló una neutrofilia sin granulación tóxica con desviación a la izquierda y con escasos blastos circulantes, menos de 1%. Se observó también una ligera hiper segmentación en los neutrófilos. La sangre restante de la muestra para el hemograma dio positivo para el oncogen BCR-ABL. El paciente llegó a la oficina del hematólogo con un diagnóstico de leucemia mieloide crónica confirmado por pruebas de diagnóstico molecular; un diagnóstico que solo fue posible gracias a los conocimientos colectivos, esfuerzos y a la cooperación del personal del laboratorio de hematología. Diapositiva 24: La detección de bajos niveles de basofilia puede ser problemática pero cuando se trata de detectar las primeras etapas de la neoplasia mieloproliferativa pueden ser muy importantes. Los límites de laboratorio o intervalos de referencia de basofilia pueden variar bastante, incluyendo los límites inferiores de 200, 180 o 150. Para fines de la detección de neoplasia mieloproliferativa he encontrado que un valor mayor o igual a 0.1 o mayor o igual a 2% en el diferencial automatizado de leucocitos son valores de corte útiles. Diapositiva 25: En la leucemia mieloide crónica en fase crónica aparente el paciente se presenta con un patrón familiar de neoplasia mieloide crónica con características mieloproliferativas. Neutrofilia con desviación a la izquierda, basofilia y ligera trombocitosis. Pero en esta era del Gleevec y terapia eficaz contra la leucemia mieloide crónica no debemos ser complacientes. No todo el que parece tener una enfermedad crónica en realidad la tiene. Para los pacientes que presentan lo que parece ser una leucemia mieloide crónica en fase crónica, no se puede exagerar la importancia de realizar un conteo cuidadoso de blastos en cada uno de los hemogramas. Por favor noten la fecha y la hora de recolección de la muestra; es 3 de agosto a las 4:15. Diapositiva 26: En menos de 26 horas vemos que el porcentaje de blastos ha aumentado de 3% a 11%, con un aumento correspondiente en el conteo absoluto de 1,110 a 3,940 por microlitro. Mi comentario en la evaluación patológica fue que a pesar de que el conteo total de leucocitos del paciente es relativamente bajo, el porcentaje y conteo absoluto de blastos son preocupantes por el inminente desarrollo de una fase acelerada o una crisis blástica de la leucemia mieloide crónica a corto plazo. Diapositiva 27: Para el 15 de agosto vemos que aunque el conteo de leucocitos se ha reducido a 15,000 debido al tratamiento, el porcentaje de blastos del paciente es ahora de 23% lo que cumple con los criterios para una leucemia mieloide crónica en crisis blástica o con la nueva terminología fase blástica. 6
Diapositiva 28: Así es como los datos se ven de forma gráfica. La primera flecha es cuando el paciente recibió la hidroxiurea con el continuo aumento en el conteo de leucocitos totales y blastos. En un lapso de dos días recibió Gleevec lo que provocó una caída inicial en el conteo de blastos pero su número se recuperó rápidamente; de nuevo un fracaso en el tratamiento. Un indicativo más de que el paciente tiene una forma agresiva de leucemia mieloide crónica. Diapositiva 29: Otra manifestación relativamente rara para una leucemia mieloide crónica es que se presente una trombocitosis marcada generalmente con conteos de plaquetas superiores a un millón; algo parecido a la trombocitemia esencial. Diapositiva 30: Las causas más probables de trombocitosis inexplicables en la población de pacientes adultos: la trombocitosis con características de trastorno mieloproliferativo, incluyen trombocitosis progresiva persistente o marcada trombocitosis. El diferencial incluye la trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria pre fibrótica o rara vez pre policitémica, policitemia vera y muy rara vez leucemia mieloide crónica. Un paciente con trombocitosis progresiva persistente tiene una neoplasia mieloproliferativa hasta que se demuestre lo contrario. Cuando la duración es relativamente corta medida en meses se deben incluir etiologías alternativas en el diagnóstico diferencial. La presencia de anormalidades hematológicas adicionales indicativas del patrón mieloproliferativo aumentará la probabilidad de que se trate de neoplasias mieloproliferativas. El discriminador individual más útil, en la gran mayoría de los casos, será la citología de plaquetas, grandes o hipo granulares, de un tamaño aproximado de un tercio del diámetro de un eritrocito. Slide 31: La leucemia mielomonocítica crónica es parte de un grupo muy heterogéneo de neoplasias mieloides. Esta es la razón por la que fue clasificada por la Organización Mundial de la Salud en 2008 como un trastorno mielodisplásico mieloproliferativo mixto. Los pacientes con etapas tempranas de leucemia mielomonocítica crónica pueden ser identificados con bastante certeza. Tienen una monocitosis persistente que evoluciona a ritmos muy variables sin cáncer o infección. A diferencia de la leucemia mieloide crónica, no existen criterios reproducibles para la fase acelerada pero el laboratorio desempeña un papel muy importante en la predicción de los pacientes que van o han desarrollado formas progresivas de la enfermedad; misma que está muy asociada con la transformación a leucemia mielomonocítica aguda. Se han utilizado varios criterios para distinguir la leucemia mielomonocítica crónica de la leucemia mieloide crónica: el porcentaje de monocitos o la proporción de monocitos a neutrófilos y precursores. Me parece mucho más útil concentrarse en el conteo absoluto de monocitos y su relación temporal con el desarrollo de otras anormalidades hematológicas así como también con las características citológicas de los propios monocitos y neutrófilos. Esto ayudará a resolver el diferencial en la mayoría de los casos. Si hay una monocitosis progresiva persistente que se desarrolle antes que aumente el conteo absoluto de neutrófilos no es probable que se trate de una leucemia mieloide crónica y eso es lo que observamos aquí. Ha habido una monocitosis durante varios años antes de que el paciente desarrollara una neutrofilia. La ausencia de basofilia o un aumento mínimo en los basófilos favorece a la leucemia mielomonocítica crónica como lo hacen anormalidades citológicas importantes ya sea en los monocitos o neutrófilos. En la leucemia mielomonocítica crónica el laboratorio desempeña el papel principal en la predicción de los cambios significativos clínicos en la tasa de progresión de la enfermedad, incluyendo la posibilidad de una inminente transformación a leucemia mielomonocítica aguda. Esto se basa en la evaluación del tiempo en que se duplica la monocitosis del paciente. Aquí observamos un cambio significativo en el tiempo de duplicación del conteo de monocitos y una 7
evaluación cuidadosa de las características citológicas que muestran los monocitos mientras se expande la población leucémica. Diapositiva 32: En esta diapositiva observamos la lobulación nuclear anormal y segmentación nuclear de los monocitos. En las imágenes del centro vemos monocitos inmaduros denominados promonocitos con menos lobulación nuclear, cromatina más fina y uno o más nucléolos pequeños pero distinguibles. En muchos casos, a medida que el conteo absoluto de monocitos aumenta, los porcentajes relativos de estas células y la anormalidad citológica e inmadurez también lo hacen. Estos cambios en la población de monocitos normalmente se asocian con cambios en otros parámetros hematológicos que señalan la progresión de la enfermedad. Diapositiva 33: Tenemos datos de una leucemia mieloide crónica atípica negativa para cromosoma Filadelfia. Aquí observamos un aumento en el volumen corpuscular medio así como una anemia muy importante. Estas características no se asocian comúnmente a la fase crónica de la leucemia mieloide crónica. También tenemos algunos eritroblastos y trombocitopenia en lugar de trombocitosis o un conteo normal de neutrófilos. Al revisar el frotis de sangre periférica, los neutrófilos presentaron características displásicas importantes incluyendo núcleo pelagroide e hipo granularidad citoplasmática. Otra característica que distingue a la leucemia mieloide crónica negativa para cromosoma Filadelfia de la leucemia mieloide crónica clásica es la ausencia de basofilia. Diapositiva 34: Vemos que el paciente ha tenido una anemia macrocítica por lo menos desde septiembre de 2007; el dato se obtuvo del hemograma inicial que se encuentra en nuestro sistema. Los pacientes con macrocitosis inexplicable o anemias macrocíticas están en mayor riesgo de desarrollar diversas formas de neoplasia mieloide. La anemia parece haber progresado lentamente hasta hace poco. Su hematocrito de agosto de 2010 fue de 34 y disminuyó a 21 para diciembre de 2010. Diapositiva 35: Vemos que su leucocitosis neutrofílica parece haberse desarrollado al mismo tiempo que su anemia progresaba. La neutrofilia presenta desviación a la izquierda sin granulación tóxica e incluye aproximadamente de uno a dos por ciento de blastos con características displásicas moderadas. No hay basofilia. El conteo de plaquetas ha disminuido de 175 en abril de 2010 a 83 en diciembre de 2010. Las plaquetas no muestran características citológicas atípicas importantes. Viendo el conjunto, los hallazgos sugieren un tipo de neoplasia mieloide crónica. Se realizó una biopsia de médula ósea. Las pruebas para el oncogen BCR fueron negativas. Este no es el patrón de la leucemia mieloide crónica positiva para cromosoma Filadelfia. La macrocitosis inexplicable es un factor de riesgo importante para todo tipo de neoplasia mieloide; incluyendo leucemia mieloide aguda. Diapositiva 36: Este es un ejemplo de un paciente que presenta una trombocitosis marcada con un conteo de plaquetas mayor a un millón por microlitro. Estos pacientes no son raros y pueden ser asintomáticos o tener un historial de trombosis o manifestaciones hemorrágicas. En cierto modo, la trombocitemia esencial se convierte en un diagnóstico de exclusión ya que ciertas situaciones como pacientes que han estado en accidentes automovilísticos y se les ha realizado esplenectomías pueden presentar conteos en este rango. Diapositiva 37: Aquí observamos una trombocitosis progresiva persistente. La ausencia de otras anormalidades hematológicas y la presencia de plaquetas anormales grandes o hipo granulares que 8
en algunos casos pueden ser muy sutiles son claramente evidentes en el frotis de sangre periférica. Esto establece el diagnóstico de neoplasia mieloproliferativa que en ese momento tenía características de trombocitemia esencial. Diapositiva 38: Esta es una representación gráfica de los datos. Diapositiva 39: Estas gráficas representan un diagnóstico diferencial de la mielofibrosis primaria frente a la trombocitemia esencial. Observamos una marcada y abrupta elevación en el conteo de plaquetas y basófilos del paciente. Este paciente llegó a desarrollar neutrofilia con características mieloproliferativas. Una biopsia de médula ósea en ese momento reveló hallazgos que llevaron a un diagnóstico de una mielofibrosis primaria temprana. Diapositiva 40: La anisocitosis es una característica clave de la mielofibrosis primaria y otros tipos de neoplasia mieloide con médulas fibróticas. Cuando se asocia con anormalidades hematológicas adicionales, representa un patrón que sugiere la presencia de una neoplasia mieloproliferativa. Aquí tenemos basofilia progresiva y persistente, un ligero aumento en las bandas seguido de una ligera neutrofilia así como una microcitosis persistente que progresa lentamente. Esta última es debido a la hemorragia relacionada con un defecto de plaquetas que se ha caracterizado como una forma adquirida de la enfermedad de Von Willebrand. Diapositiva 41: Esta es una representación gráfica de algunos de estos datos: el ancho de distribución eritrocitaria y el conteo de basófilos. Una vez más, vemos la importancia de los bajos niveles de basofilia en las etapas tempranas de la enfermedad. Diapositiva 42: Muchos pacientes con mielofibrosis primaria en fase media a tardía son fáciles de identificar basándose en el patrón de la sangre periférica. La enfermedad en etapa temprana también puede ser identificada como acabamos de ver por un aumento del ancho de distribución eritrocitaria, poiquilocitosis ligera (incluyendo células en forma de lágrima o dacriocitos) y un número reducido de eritroblastos. Hay un número importante de pacientes con la llamada mielofibrosis primaria pre fibrótica que se parece a la trombocitemia esencial al momento de su presentación clínica. Estos pacientes desarrollaron alteraciones hematológicas adicionales indicando que hay, ya sea, mielofibrosis primaria o un tipo de neoplasia mieloproliferativa no clasificada. Una vez que se ha establecido el diagnóstico de neoplasia mieloproliferativa, el papel del laboratorio es alertar al personal clínico sobre cambios clínicamente importantes relacionados con el diagnóstico o pronóstico del paciente para, en este caso, indicarles que la trombocitemia esencial ya no es el diagnóstico del paciente. Esto no es simplemente un ejercicio académico. La razón de esto es que la mielofibrosis primaria tiene mayor morbilidad y mortalidad en comparación con la trombocitemia esencial como vemos en el gráfico de la derecha. Esto está relacionado con una mayor incidencia de falla medular terminal y con la transformación a leucemia mieloide aguda. En 141 pacientes con mielofibrosis, aproximadamente el 50% murieron de su enfermedad en cinco años; mientras que aquellos con trombocitemia esencial tuvieron una expectativa de vida casi normal. Estos pacientes con mielofibrosis son los que deben ser incluidos en los ensayos clínicos de nuevos agentes terapéuticos como los inhibidores de JAK2 que están en estudio actualmente. 9
Diapositiva 43: Actualmente existe literatura que nos proporciona los algoritmos para el diagnóstico de la policitemia vera. Este es un diagnóstico muy difícil de realizar si nos basamos en la clínica y en los criterios de laboratorio. Antes de que existiera una prueba para la mutación JAK2, hasta dos terceras partes de los pacientes con policitemia vera presentaban un episodio trombótico clínicamente importante antes de que se estableciera su diagnóstico. Sí, dos terceras partes de los pacientes con embolia pulmonar, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis de los órganos viscerales y síndrome de Budd-Chiari con trombosis de las venas hepáticas. Ahora, con la disponibilidad de estas pruebas y de los datos en el registro electrónico de pacientes, tenemos la oportunidad de comprender mejor toda la historia natural de la enfermedad y detectar los pacientes con etapas tempranas de la policitemia vera evitando así estas complicaciones clínicamente importantes. Diapositiva 44: Este es uno de los patrones típicos de la policitemia vera; un paciente que presenta características esencialmente diagnósticas para la enfermedad en octubre de 2004 pero que también tiene anormalidades hematológicas pre existentes en este caso cuatro años atrás. Este era un paciente de 70 años de edad que se presentó a la clínica de atención primaria asintomático y sin antecedentes de accidente cerebrovascular. Los resultados de eritrocitosis, policitemia, trombocitosis, neutrofilia y basofilia son claramente diagnósticos de policitemia vera. Diapositiva 45: Aquí observamos que a veces la transformación a la fase eritroproliferativa de la enfermedad se produce justo frente a nuestros ojos. En febrero de 2010 vemos un hematocrito ligeramente elevado que fue completamente ignorado. Sin embargo, la neutrofilia del paciente y la posible basofilia de bajo nivel fueron persistentes y preocupó al médico de atención primaria. Tanto es así que había ordenado una consulta hematológica. Diapositiva 46: Para noviembre del 2010, el paciente había desarrollado una eritrocitosis con policitemia. Su neutrofilia había progresado y ahora tenía una desviación a la izquierda con mielocitos. Me parece que el resultado de basófilos probablemente es un error. Diapositiva 47: Aquí observamos la representación gráfica de lo que ha ocurrido en realidad. La primera flecha en el gráfico superior en febrero de 2010 fue cuando el médico de atención primaria pidió una consulta hematológica. La segunda flecha en julio de 2010 fue cuando el médico vio al paciente y ordenó la prueba de FISH para el oncogen BCR-ABL para excluir la leucemia mieloide crónica. La tercera flecha en el gráfico inferior es en noviembre de 2010, el día en que se elaboró la prueba de BCR-ABL. Llamé al médico de atención primaria para enviar al paciente de nuevo para una prueba de JAK2 que resultó ser positiva. Diapositiva 48: Otro factor importante en la policitemia vera son las condiciones clínicas que presentan características clínicas y de laboratorio similares. Estas son mucho más comunes de lo que es la policitemia vera y hacen que sea difícil reconocer la enfermedad en muchos pacientes. En este caso vemos que la policitemia del paciente se atribuyó a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y que el paciente se negaba a una flebotomía terapéutica. Había numerosos hemangiomas tipo cereza en el torso así como distensión abdominal. Diapositiva 49: En los datos acumulados de este paciente observamos un patrón que es diagnóstico para la policitemia vera. Por qué sucede eso? No existe otra condición una condición adquirida que 10
tenga una eritrocitosis asociada con una microcitosis progresiva y es lo que vemos en estas curvas que muestran un aumento en el conteo absoluto de eritrocitos a medida que disminuye el volumen corpuscular medio. Una revisión de los datos tabulados anteriores en pacientes de este tipo nos ayuda a comenzar a desarrollar reglas de decisión para el reconocimiento de la enfermedad. Diapositiva 50: Estos datos corresponden a los dos hemogramas iniciales del paciente que acabamos de ver en la diapositiva anterior antes de que desarrollara el síndrome de Budd-Chiari. La distensión abdominal y las lesiones vasculares que se observaron se debieron a la trombosis que se había formado en el hígado del paciente que, en este caso, fue una forma leve de este trastorno porque vivió como se puede ver en la curva por varios años; otros pacientes mueren de insuficiencia hepática aguda fulminante. Los datos que vemos aquí sugieren algunas posibles reglas para descartar policitemia vera. A medida que avanzamos de enero a abril de 1998, una de estas podría ser eritrocitosis progresiva. Aunque el volumen corpuscular medio aún no es microcítico, estamos en el rango normocítico inferior y moviéndonos hacia una microcitosis. Vemos que en abril el paciente tiene 17% de bandas y luego el porcentaje de basófilos que fue de 2% en enero es ahora de 3%. Todos estos son hallazgos importantes y deben ser incorporados en las reglas de decisión para la detección temprana de policitemia vera. Diapositiva 51: Este es un desafortunado caso de un paciente de 68 años de edad con un historial de hipertensión que fue encontrado por el gerente del hotel en el que vivía. Fue visto hacía dos días con total movilidad y conversando. Se trasladó a un hospital en donde se observó que estaba afásico y hemipléjico en su lado derecho. Una tomografía mostró un derrame cerebral grande de la arteria cerebral media izquierda con edema y el paciente fue transferido al equipo de medicina. Diapositiva 52: Observamos que el conteo de eritrocitos está por arriba de siete millones. Como es de esperarse con la policitemia, el paciente tiene una neutrofilia y monocitosis. Una vez más, dudo del conteo de basófilos aquí mostrado pero no pude revisar el frotis de sangre de este caso en particular. Diapositiva 53: Observamos los datos acumulados del hemograma donde se detectó la eritrocitosis por primera vez en un hemograma realizado en febrero de 2010. Estos son los tipos de pacientes en los que tenemos que concentrarnos. Su derrame cerebral y su muerte se pudieron haber prevenido si hubiéramos detectado su policitemia vera a tiempo. Otra cosa que observamos en estos datos es que no hay otras pistas además de la propia eritrocitosis. El inicio de la flebotomía y la terapia con aspirina disminuyen la probabilidad de un evento trombótico clínicamente importante. El reconocimiento de la enfermedad es el evento más crítico en la vida de los pacientes que tienen policitemia vera. Este paciente resultó ser JAK2 positivo, pero el resultado de la prueba se tuvo después de que el paciente había fallecido por complicaciones del derrame cerebral masivo. Pacientes como estos sin anormalidades hematológicas aparentes, además de la eritrocitosis, sugiere que la simple presencia de la misma a cierto nivel es una indicación para hacer las pruebas de JAK2. Seis millones de eritrocitos parecerían ser un conteo razonable pero esto tiene que ser validado con otras fuentes en la literatura y discutido con los médicos. Diapositiva 54: Observamos otro aspecto devastador de la policitemia vera y la mielofibrosis primaria y esto es la progresión de la enfermedad. La progresión hacia falla terminal de la médula ósea, mielodisplasia y transformación a leucemia mieloide aguda. La aparición de características displásicas, 11
particularmente neutrófilos hipogranulares, anemia progresiva o trombocitopenia y blastos circulantes son una mala señal. Los pacientes con policitemia vera o mielofibrosis primaria que desarrollan estas características tienen una probabilidad muy alta de morir de la enfermedad. En este momento no tenemos ninguna manera de predecir cuáles de los pacientes con policitemia vera o mielofibrosis desarrollarán falla terminal de la médula ósea o mielodisplasia secundaria en la leucemia mieloide aguda. Lo mejor que el personal del laboratorio puede hacer es alertar a los médicos de estos hallazgos tan pronto como ocurran haciendo observaciones cuidadosas de los datos acumulados del hemograma y frotis de sangre periférica en pacientes que han tenido la enfermedad por mucho tiempo. Diapositiva 55: En resumen, para la leucemia mieloide crónica la prueba para el oncogen BCR-ABL debe realizarse en todos los casos de leucocitosis mieloide o trombocitosis con características mieloproliferativas. La evaluación cuidadosa en la presentación clínica es importante en cada caso de leucemia mieloide crónica para excluir la posibilidad de una fase acelerada o blástica de la enfermedad. Para la trombocitemia esencial y su diagnóstico diferencial de la mielofibrosis primaria es importante la detección de anomalías adicionales en pacientes que han recibido el diagnóstico de trombocitemia esencial. Para la policitemia vera, la eritrocitosis con microcitosis es un patrón diagnóstico. La eritrocitosis que se desarrolla en el entorno de anormalidades pre existentes no es poco común. Considerar seis millones de eritrocitos como una regla para una segunda revisión por un tecnólogo médico con más experiencia o un patólogo. Adoptar un enfoque proactivo para alertar a los miembros del personal clínico sobre los pacientes que han desarrollado una eritrocitosis adquirida. Y, finalmente, tanto para la forma mieloproliferativa de la leucemia mielomonocítica crónica como para detectar la progresión de la enfermedad en la neoplasia mieloproliferativa no asuman que los médicos tienen toda la información que necesitan sobre las enfermedades que tienen sus pacientes. Una revisión cuidadosa de los datos hematológicos acumulados y del frotis de sangre periférica es una contribución esencial que el personal del laboratorio clínico hace para el cuidado de estos pacientes. Diapositiva 56: En conclusión, la detección de los trastornos mieloproliferativos representa una de muchas áreas en las que el personal del laboratorio y los patólogos pueden aportar valor para el cuidado del paciente. Los invito a cada uno de ustedes a seguir aumentando sus conocimientos sobre estas enfermedades y a dialogar con los médicos acerca de lo que es posible para que juntos desarrollen un programa de detección en hematología que sea rentable y eficiente en el sistema de salud donde laboren. Gracias por su atención. 12