DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND LA HEMATOLOGIA EN 48 HORAS La enfermedad de Von Willebrand (EVW) es la enfermedad hemorrágica congénita más frecuente con una prevalencia que oscila, según los criterios que se utilicen para el diagnóstico, entre el 1-2% de la población hasta 1/10.000 si se consideran los pacientes con manifestaciones clínicas. Se caracteriza por un déficit cuantitativo o cualitativo del factor Von Willebrand (FVW). La presentación clínica puede variar desde el paciente asintomático con niveles de FVW en el límite de la normalidad hasta el paciente con hemorragias graves que precisen tratamiento regular. La línea que separa el paciente sano del enfermo en muchos casos es difícil de establecer. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las hemorragias mucocutáneas que incluyen principalmente epistaxis, hematomas, hemorragia en cavidad oral y menorragias. La EVW no muestra diferencias étnicas ni geográficas. Y aunque ambos sexos heredan las mutaciones con la misma frecuencia, el diagnóstico en las mujeres con EVW supera en número de 2:1 a los hombres, probablemente debido a la mayor expresividad clínica en relación a las metrorragias y al parto. La clasificación de la EVW ha permanecido relativamente sin cambios en las últimas décadas. El tipo 1 se caracteriza por una reducción leve o moderada del FVW funcionalmente normal. Constituye el 65-80% de los casos. El tipo 2, se caracteriza por un defecto cualitativo de la proteína, detectándose en el 20-25% de los pacientes y el tipo 3 en el que existe un déficit prácticamente completo del FVW (1-6%) (Tabla 1) Tabla 1. Clasificación EVW TIPO DESCRIPCIÓN HERENCIA 1 Deficiencia cuantitativa parcial del FVW ( 30UI/dL) AD 2 Defectos cualitativos del FVW 2A. adhesión plaquetaria dependiente del FVW con deficiencia selectiva de MAPM AD o AR 2B afinidad por la Gp Ib plaquetaria AD
2M adhesión plaquetaria dependiente del FVW sin deficiencia selectiva de MAPM AD 2N marcado de la capacidad de U al FVIII AR 3 Deficiencia prácticamente completa del FVW ( 5 UI/dL) AR Diagnóstico Los criterios diagnósticos incluyen la existencia de una historia clínica hemorrágica personal o familiar junto con unas pruebas de laboratorio que confirmen defectos cuanti o cualitativos de FVW. Debe orientarse la anamnesis con una valoración de la intensidad, la frecuencia y duración de los episodios hemorrágicos, así como de los tratamientos administrados. Es importante también recoger la medicación recibida por el paciente. Para todo ello se recomienda realizar una anamnesis sistematizada y evaluar la diátesis hemorrágica mediante un sistema estandarizado de puntuación de síntomas (bleeding score). A veces, más de las deseadas, emitir un juicio clínico puede resultar difícil debido a la variabilidad en los valores plasmáticos de FVW, tanto por factores exógenos como por la falta de reproductibilidad propia de las técnicas del laboratorio. El grupo sanguíneo es uno de los determinantes genéticos de los valores de FVW. De hecho los pacientes del grupo 0 presentan una concentración plasmática de FVW hasta un 25% menor que el resto de grupos sanguíneos. También los valores de FVW varían con la edad, a partir de los 40 años de edad los valores aumentan un 6% por cada década. Y además el ejercicio físico, el estrés, el embarazo también aumentan los niveles plasmáticos. Esto nos obliga a tener que repetir la analítica en distintos periodos de tiempo para poder confirmar o descartar la enfermedad. Además, debido a las limitaciones de las pruebas de laboratorio, ningún procedimiento es capaz de detectar todas las formas de EVW. En el laboratorio, disponemos por un lado de pruebas de cribado y otras para el diagnóstico más avanzado. Dentro de las pruebas de cribado se incluyen el análisis de la función plaquetar (PFA), Antígeno del FVW (FVW:Ag), Actividad del FVW como cofactor de la ristocetina (FVW:RCo), el FVIII (FVIII), Capacidad de unión del FVW al colágeno (FVW:CB) El PFA es 100% sensible a todas las formas graves de EVW incluyendo los tipos 2A, 2M, 2B y 3, siendo normal en el 2N. Sin embargo, es variablemente sensible en el tipo 1, detectando el 80% de los casos. También es útil en la monitorización de la
respuesta al DDAVP pero no sirve para monitorizar el tratamiento sustitutivo con concentrados de Factor. El FVW:Ag mide los niveles plasmáticos de la proteína total, independientemente de su actividad funcional. El FVW:RCo es la técnica crucial para el diagnóstico de la EVW. Mide la actividad funcional del FVW, midiendo la capacidad de interacción con el receptor Ib de plaquetas normales inducida por Ristocetina. El FVIII está claramente disminuido en el tipo 3 con niveles de 4-8%. También es típica la disminución en el tipo 2N con niveles de FVW:Ag bajos o normales. Este patrón también lo podemos encontrar en pacientes con Hemofilia A. La determinación de la FVW:CB permite identificar las anomalías selectivas en la U del FVW al colágeno. Además puede ayudar a distinguir entre el tipo 2A y 2M, cuando no disponemos de los multímeros. Los cocientes de estos parámetros también son de ayuda a la hora de orientar el subtipo de EVW. Por ejemplo una disminución del cociente FVW:RCo/FVW:Ag orienta hacia un tipo 2A, 2B o 2M y un FVIII/FVW:Ag bajo nos orientaría hacia un tipo 2N. Los puntos de corte de estos cocientes todavía no están claramente establecidos aunque la mayoría de los autores se inclina por utilizar un ratio de 0.7. En cuanto a las pruebas más avanzadas, se incluyen el análisis multimérico del FVW, la aglutinación plaquetaria de plasma rico en plaquetas en presencia de Ristocetina (RIPA) y la capacidad de U del FVW al FVIII (FVW:FVIIIB). La medición del propéptido y del cociente FVWpp/FVW:Ag puede orientarnos hacia la existencia de un aclaramiento acelerado del FVIII. Por último, la valoración de la respuesta al DDAVP debe incluirse en la exploración diagnóstica, ya que es útil para caracterizar mejor el tipo de EVW y sobre todo para saber el grado de respuesta y su duración con fines terapéuticos. Se considera como respuesta completa aquella que alcanza niveles de FVW y FVIII superiores a 50 UI/dL, mientras que se define como respuesta parcial aquella que no se alcanza el 50% de actividad de FVW pero esta aumenta en + de 3 veces el basal. El gen de FVW es uno de los más grandes y complejos descritos hasta el momento. Está localizado en el brazo corto del cromosoma 12, se extiende a lo largo de 178 kb y contiene 52 exones. El gran tamaño del gen del FVW y la frecuencia de variaciones no patológicas limitan el uso de la genética en el diagnóstico de la EVW. El estudio genético puede ser útil para el análisis de portadores y el diagnóstico prenatal. También puede contribuir al diagnóstico diferencial de la EVW tipo 2N, hemofilia A leve o portadoras de Hemofilia A. Una base de datos que recoge las mutaciones descritas está colgada online en la página https://grenada.lumc.nl/lovd2/vwf/home.php?select_db=vwf.
Tratamiento El tratamiento de la EVW tiene como objetivo detener el sangrado mediante la administración de agentes hemostáticos como la Desmopresina (DDAVP), fármacos antifibrinolíticos, concentrados de FVW y agentes tópicos. La desmopresina es efectiva en la mayoría de pacientes con EVW, hemofilia A leve y trombopatías. Es un análogo sintético de la vasopresina que ejerce su acción incrementando los valores de FVIII y FVW y favoreciendo la adhesión plaquetar, al producir un aumento de la secreción de FVW endógeno. Se puede utilizar por vía intravenosa, subcutánea o inhalada. Las dosis son de 0,3 microg/kg de peso para la vía intravenosa. La respuesta máxima se obtiene a los 30-60 min, incrementándose los niveles de FVIII y FVW de 3-5 veces el basal. También es eficaz y muy práctica para el uso domiciliario, la vía intranasal. Las dosis recomendadas son de una nebulización en cada fosa nasal en pacientes de más de 50 Kg de peso, y una sola nebulización para los de menos de 50 Kg. Las dosis se pueden administrar cada 8-24h según la situación clínica y el aclaramiento del factor. No se recomienda su uso más allá de 3 días, ya que induce efecto de taquifilaxia. En caso de embarazo, se ha empleado con éxito y seguridad para prevenir hemorragias durante la gestación, sin incremento en la tasa de malformaciones, pero no hay experiencia clínica suficiente para aconsejar su uso. Los fármacos antifibrinolíticos son especialmente útiles en el tratamiento de las hemorragias mucosas. El más ampliamente utilizado es el ácido Tranexámico (Amchafibrin). Las dosis recomendadas son de 10-15 mg/kg/8-12 iv u oral. Se debe evitar su uso en hemorragias del tracto urinario superior. Se recomienda el uso de concentrados de FVW en pacientes no respondedores al DDAVP, cuando el DDAVP está contraindicado o en caso de cirugía mayor o hemorragias graves. La administración en general es en bolo lento (3-5 ml/min). Para el cálculo de la dosis debemos tener en cuenta que una UI/Kg de FVW:RCo incrementa los valores plasmáticos en 2 UI/dL (2%). Las UI necesarias a administrar se calculan multiplicando el peso en Kg por el aumento deseado en UI y por 0.5. Es importante conocer la cantidad de FVW del concentrado que vamos a utilizar para calcular la dosis según dicha cantidad. En caso de hemorragias graves o cirugía mayor se recomienda administrar la dosis necesaria para alcanzar niveles de FVW del 100%, mientras que en cirugía menor o hemorragia leves-moderadas serían suficientes niveles del 30-50%. Aunque no es una opción frecuente, en pacientes con EVW severa y hemorragias de repetición puede considerarse la utilización de una profilaxis. Las dosis
recomendadas son de 20-50 UI/Kg, con frecuencias variables según la indicación y la respuesta. Una situación clínica que merece una mención específica es la EVW en la mujer. El 78-97% de las mujeres con EVW tipo 1 refieren menorragias. La primera línea de tratamiento de la menorragia incluye la utilización de antifibrinolíticos, seguidos de la terapia hormonal. El DDAVP no parece aportar grandes ventajas sobre el Ac. Tranexámico. Los dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel inducen una atrofia del epitelio de la zona, consiguiendo la reducción de la menorragia. Para su colocación se recomienda tratamiento sustitutivo como si se tratara de una cirugía menor. Por último en las mujeres con menorragias severas refractaria, se recomienda el uso de profilaxis con concentrados de FVW Aunque que durante el embarazo se produce un aumento significativo de los niveles de FVW y FVIII, se ha descrito un mayor riesgo de sangrado postparto. Se recomienda monitorizar los niveles de FVIII y FVW durante el embarazo y en los 10 días previos a la fecha del parto. Si no se consiguen niveles superiores al 50%, deberemos plantear tratamiento profiláctico para el parto.