Cáncer de Mama HER-2 positivo. Tratamiento adyuvante.

Cáncer de Mama HER-2 positivo. Tratamiento adyuvante. Dr. Gonzalo Recondo Jefe sección Oncología Departamento de Medicina. CEMIC Buenos Aires. Argentina CEMIC

HER2 en Cáncer de Mama HER2 está sobre expresado en un 20 a 25 % de los tumores de mama. Los tumores HER2 + se asocian con un peor pronóstico y menor sobrevida en todos los estadios. Los tumores que sobre expresan HER2 son con mayor frecuencia RE - y los RE + tiene menor dependencia hormonal ( Oncogenic addiction ). Podría existir una correlación entre sobre expresión de HER2 y mayor sensibilidad o resistencia a ciertos tratamientos hormonales o drogas citotóxicas. Es un blanco terapéutico específico de Anticuerpos Monoclonales o de inhibidores de quinasas de tirosina.

Beneficio con CMF clásico en mujeres con o sin sobre expresión de HER2. Pacientes estudio original Menard, S. et al. J Clin Oncol; 19:329-335 2001

MA.5 Sobrevida libre de Recaída y Sobrevida en mujeres pre menopáusicas con tumores de mama y ganglios positivos de acuerdo a la expresión de HER2- por FISH. SLR (%) 100 80 Nº a riesgo CEF CMF 60 40 20 0 P =.49 HER2 Negativo CEF CMF 0 5 10 Yrs 237 228 145 138 59 60 SLR (%) 100 80 Nº a riesgo CEF CMF 60 40 20 0 P =.003 HER2 Positivo CEF CMF 0 5 10 Yrs 75 88 42 35 19 12 Sobrevida (%) Nº a riego CEF CMF 100 80 60 40 20 CMF CEF P =.68 0 0 5 10 Yrs 237 184 71 228 175 78 Sobrevida (%) 100 Nº a riesgo CEF CMF 80 60 40 20 0 P =.06 CEF CMF 0 5 10 Yrs 75 49 20 88 47 18 Pritchard KI, et al. N Engl J Med. 2006;354:2103-2111.

Meta-Analisis de la sobrevida de acuerdo a la expresión de HER 2 Estudio NSABP-B11 HR 0.66 0.90 95% CI 0.47-0.92 0.69-1.18 Antraciclinas mejor No antraciclina mejor NSABP-B15 0.82 1.07 0.63-1.06 0.88-1.30 GUN3 0.85 1.64 0.27-2.69 0.85-3.15 Milan 0.61 1.26 0.32-1.16 0.89-1.79 DBCCG-89-D 0.73 0.82 0.50-1.05 0.59-1.13 NCIC MA-5 Total Overall 0.65 1.06 0.91 0.73 1.03 0.42-1.01 0.80-1.40 0.83-1.00 0.62-0.85 0.92-1.16 P =.056 P <.0001 P =.86 Heterogeneity c25 = 5.2; P =.39 Heterogeneity c25 = 5.5; P =.36 Test for interaction chi 2 = 12.0; P <.001 0.4 0.6 0.9 1 2 5 HER2 positive HER2 negative Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20.

Beneficio de dosis adecuadas de antraciclinas. Estudio CALGB 8541 SLE (%) SLE (%) 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 P =.46 HER 2 con baja expresión (< 50%) 100 Moderado (n = 96) Bajo (n = 93) Alto (n = 94) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 P <.001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Meses Alto (n = 36) Sobrevida (%) 80 60 40 HER 2 con alta expresión ( 50%) 100 Moderado (n = 41) Bajo (n = 36) Sobrevida (%) Moderado (n = 96) Alto (n = 94) Bajo (n = 93) 20 P =.96 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 80 60 40 20 0 P <.001 Alto (n = 36) Moderado (n = 41) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Meses Bajo (n = 36) Muss HB, et al. N Engl J Med. 1994;330:1260.

Supervivencia libre de recaída según expresión de HER 2 en Cáncer de mama tratados con 4 AC +/- 4 ciclos de Paclitaxel (Intergroup 0148) n = 1322 HER2 - HER2 + 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 No paclitaxel Sobrevida sin recaída ER - ER + paclitaxel n=390 (29%) 0 2 4 6 8 10 No paclitaxel Años paclitaxel n=144 (11%) 0 2 4 6 8 10 Años 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 No paclitaxel Años No paclitaxel paclitaxel paclitaxel Años n=703 (53%) 0 2 4 6 8 10 n=79 (6%) 0 2 4 6 8 10 Hayes D.F., et al. N Engl J Med. 357:1496-506, 2007

Tumores HER2 positivos. Beneficio de FEC 14 vs 21 HER2-positivas 103 pacientes: Sin recaída a 10 años 72% (95% CI = 58% a 85%) con FEC 14 44% (95% CI = 27% a 61%) con FEC 21 ( P =.03; P interaction =.043); Supervivencia a 10 años 79% (95% CI = 68% to 91%) con FEC 14 60% (95% CI = 44% to 76%) con FEC 21 (P =.1; P interaction =.192) M. Venturini et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:1724 33

Quimioterapia adyuvante en tumores HER 2 Positivos. 1. Los esquemas con antraciclinas tienen mas beneficio en tumores HER2 positivos. 2. Dosis adecuadas de Antraciclinas son mejores que dosis inferiores. 3. La inclusión de Taxanos mejora la sobrevida en forma independiente del estado hormonal. 4. Esquemas de dosis densas recomendados en caso de tumores de mayor riesgo.

Estudios con Herceptin en Adyuvancia HER2+ (IHC or FISH) Accepted chemotherapy: AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMF HER2+ (IHC or FISH) HERA (n=5090) Observación NSABP-B31 B31 (n=1960) 4 x AC 1 año de HerceptinHER2+ (IHC or FISH) 2 años de Herceptin 4 x T 175 mg/m 2 1 año de Herceptin HER2+ (FISH) NCCTG N9831 (n=3046) 4 x AC 12 x T 90 mg/m 2 1 año Herceptin BCIRG 006 n=3222 AC T AC TH TCH 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x docetaxel 100 mg/m 2 1 año de Herceptin 6 x docetaxel y Carboplatino 75 mg/m 2 75 mg/m 2 or AUC 6 1 año de Herceptin

Diseño del estudio Fin Her CISH +ve N=58 N=62 CISH -ve N=54 N=53 Trastuzumab weekly for 9 weeks Docetaxel 100 or 80mg/m2 Vinorelbine 25 mg/m2 FE60C Joensuu et al. N Engl J Med 2006 Feb 23;354:809-820.

Diseño del estudio PACS-04 Trial. S U R G E R Y N+ R1 6 FEC 100 q 3 wks (1515 patients) 6 ED 75/75 q 3 wks (1495 patients) R2 Trastuzumab (T) Loading dose 8-> 6mg /kg q 3 wks for 1 year Observation Spielmann M et al. JCO 2009;27:6129-6134

Trastuzumab en adyuvancia: Preguntas 1. Trastuzumab mejora la SLE y la sobrevida? 2. Trastuzumab debe darse en forma simultánea o sucesiva con la quimioterapia adyuvante? 3. Cuál es la duración apropiada de la terapia con trastuzumab? 4. Son las antraciclinas necesarias? 5. Se deben tratar los tumores con ganglios negativos? 6. Cuál es la toxicidad de la terapia con trastuzumab?

Actualización de resultados de eficacia con Estudio NSABP B-31 + NCCTG N9831 HERA BCIRG 006 FinHer PACS 04 Trastuzumab adyuvante Tratamiento Nº de pts AC Pac 1,775 AC Pac + Trast. 1,799 AC Pac Trast. 981 Quimioterapia con antraciclinas 1,698 Quimioterapia con antraciclinas + Trast. 1,703 AC Doc. 1,073 Beneficio SLE a 3 años (%) 12 0.48 6 0.64 AC Doc. + Tras 1,074 6 0.64 TCH (Doc.,Carb.,Trast.) 1,075 5 0.75 Quimioterapia con antraciclinas. 116 Quimioterapia con antraciclinas + Trast. 116 FEC o ET 268 FEC o ET Trast. 260 13 0.42 3 0.86 SLE Sobrevida HR 95% CI HR 95% CI 0.39 a 0.59 P < 0.0001 0.67 0.48 a 0.93 P < 0.0001 0.54 a 0.76 < 0.0001 0.53 a 0.78 < 0.001 0.63 a 0.90 < 0.001 0.21 a 0.83 p = 0.01 0.61 1.22 P = 0.41 0.66 0.63 0.77 0.47 a 0.91 < 0.0051 0.48 a 0.81 0.04 0.60 a 0.99 P 0.038 0.55 0.27 a 1.11 p 0.094 1.27 0.68 a 2.38 Adaptado de P. Moris y C. Hudis. JCO 2010; 28: 21 3407-3410

Estudio NCCTG N9831 Total pacientes incluídos = 3505 Población Ganglios + o negativos de alto riesgo HER2+ (IHC 3+ o FISH) R A N D O M I Z A C I Ó N AC q3w x 4 Paclitaxel qw x 12 AC q3w x 4 Paclitaxel qw x 12 Herceptin qw x 52 AC q3w x 4 Paclitaxel qw x 12 Herceptin qw x 52

N9831 Tratamiento Secuencial (Arm B: AC T H ) vs Concurrente (Arm C: AC T + H H) Sobrevida Libre de enfermedad (%) 100 90 80 70 60 50 40 949 954 Log rank P =.0190 837 830 788 766 AC T + H H (138 eventos) 89.1 % 84.2 % 85.7 % 79.8 % AC T H (174 eventos) 740 705 676 641 456 418 0 1 2 3 4 5 Años Nº a riesgo Perez EA, et al. SABCS 2009. Abstract 80.

Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 Trial Total pacientes incluídos = 3222 Población Ganglios + o negativos de alto riesgo HER2+ (IHC 3+ o FISH) R A N D O M I Z A T I O N 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Docetaxel 100 mg/m 2 1 año de Herceptin 6 x Docetaxel + Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 año de Herceptin

BCIRG 006 SLE 3er análisis planeado 1.0 0.9 0.8 Alive and Disease Free (%) 0.7 0.6 0.5 0.4 0 AC T AC TH TCH Patients 1073 1074 1075 Events 257 185 214 HR (95% CI) 1 (reference) 0.64 (0.53-0.78) 0.75 (0.63-0.90) 84% 81% 75% P Value <.001.04 12 24 36 48 60 72 Mos Slamon D, et al. SABCS 2009. Abstract 62.

BCIRG 006 Sobrevida 3er análisis planeado Slamon et al. SABCS 2009; abstract 62.

Estudios con Herceptin adyuvante que incluyen pacientes con Ganglios negativos M. Joerger et al. Annals Oncol 2010.

Estudio HERA SLE análisis de subgrupos Subgrupo (Nº pacientes) Edad <35 años (253) 35-49 años (1508) 50-59 años (1096) 60 años (544) Estado ganglionar No evaluado (QMT neo adyuvant e) (372) Negativo (1099) 1-3 ganglios positive (976) 4 ganglios positiveos (953) Tamaño del Tumor No evaluable QMT neo adyuvant e) (372) 0-2 cm (1351) >2-5 cm (1482) >5 cm (171) Receptores Hormonales ER- / PR- (1627) ER- / PR+ (172) ER+ / PR- (460) ER+ / PR+ (984) Todos los pacientes (3401) HR 0.57 0.54 0.71 0.91 0.66 0.59 0.61 0.64 0.66 0.65 0.55 1.14 0.63 0.77 0.82 0.63 0.64 0.0 0.5 1.0 1.5 Favorece Favorece Herceptin control HR Smith et al 2007

BCIRG 006. Supervivencia sin enfermedad en tumores con ganglios negativos de alto riesgo. Slamon D et al. SABCS 2006

Evolución de tumores menores de 1 cm de acuerdo a la expresión de HER2 Estudio Total HER 2 + Tratamiento adyuvante Nº % Tipo % HER 2 (%) Evolución sin evento a 5 años HER2 + (%) MDACC 965 98 10 % HT 55 % 94 % 77 % 2.68 (p = 0.002 Milan 2130 150 7 % HT 53 % 99 % 92 % 2.4 QMT 27 % 92 % 91 % (p = 0.09 HR A.M. Gonzalez Angulo et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5700 5706. Curigliano V. et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5693 5699.

Recaída y metástasis en tumores de mama menores de 1 cm de acuerdo al estado de HER 2 o subtipo. Sobrevida libre de recaída Sobrevida libre de metástasis Gonzalez-Angulo A M et al. JCO 2009;27:5700-5706

Sobrevida libre de recaída (SLR) en tumores de mama menores de 1 cm de acuerdo al estado de RH y HER 2. Curigliano G et al. JCO 2009;27:5693-5699

Sobrevida libre de eventos en pacientes con tumores HER2 +, menores de 1 cm sin o con Trastuzumab. Estudio retrospectivo. Rodrigues M J et al. JCO 2010;28:e541-e542.

NCCN. Adyuvancia tumores HER2 Positivos. RE+ RE-

Actualización de la cardiotoxicidad con Trastuzumab adyuvante Estudio NSABP B-31 + NCCTG N9831 HERA BCIRG 006 FinHer PACS 04 Tratamiento Nº de pts Evento Cardíaco (%) Evento Cardíaco Indep (%) Recuperación Indep (%) Muerte Cardiaca Indep (%) AC Pac 1,775 0.3-0.9 0.5 43 0.11 AC Pac + Trast. 1,799 3.3-3.8 2.0 86 0.17 Quimioterapia con antraciclinas 1,698 0.6 0.7 0.1 Quimioterapia con antraciclinas + Trast. 1,703 3.6 4.3 81 0 AC Doc. 1,073 0.7 0 AC Doc. + Tras 1,074 2.0 0 TCH (Doc.,Carb.,Trast.) 1,075 0.4 0 QMT con antraciclinas. 116 1.7 0 QMT antraciclinas+trast. 116 0.9 0 FEC o ET 268 2.6 FEC o ET Trast. 260 11 P. Moris y C. Hudis. JCO 2010; 28: 21 3407-3410

El uso del esquema de dosis densas de AC seguido de Paclitaxel concurrente con Trastuzumab en pacientes con tumores HER 2 positivos es bien tolerado. Dang, C. et al. J Clin Oncol; 26:1216-1222 2008

Radioterapia y Trastuzumab adyuvante en Cáncer de Mama temprano: Tolerabilidad en estudio Fase III NCCTG N9831 Incidencia acumulada de eventos cardíacos con o sin Radioterapia y lado izquierdo. Halyard M Y et al. JCO 2009;27:2638-2644

La señal HER2 estimula el efecto estrogénico agonista del Tamoxifeno EGFR/HER2 Membrana p21ras Raf P P Núcleo p42/44 MAPK p38 MAPK pp90rsk Mek Tam ER ER P P AIB1 CBP c-jun c-fos MAPK Crecimiento Hormono-independiente Proliferación celular

Expresión de HER 2 y beneficio de Letrozol versus Tamoxifeno Adyuvante. Estudio patológico centralizado del estudio randomizado BIG 1-98. B.B. Rasmussen et al. The Lancet Oncology 2008; 9: 23-28

Señal de transducción de la familia HER. Mecanismos de acción del. Trastuzumab Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51

Resistencia al Trastuzumab DFS Events in Adjuvant Trials 1000 750 27 70 192 SENSIBLE 500 250 261 321 12 59 125* 134 218 RESISTENTE 0 Observation (N=4184) Trastuzumab (N=4184) HERA N9831/B31 BCIRG 006 PACS04 FinHER *AC TH arm only

Resistencia a Trastuzumab Determinación inadecuada de HER2 Sitio santuario. Resistencia a la quimioterapia. Mecanismos Biológicos: Receptor Trunco p95. Hetero dimerización. Perdida de función de PTEN Mutación de la vía PI3K Cross-talk Polimorfismos Otros desconocidos o no probados.

Mecanismos de resistencia a Trastuzumab y P95/HER-2 (CTFs) Factor crecimiento HER-2/HER-2 nuevas drogas EGFR/HER-2 HER-3/HER-2 IGF-1R/HER-2 Membrana Plasmática Citoplasma P P P PTEN PI3k Akt mtor P RAS RAF MEK MAPK P P P P Núcleo ADN Transcripción génica Progresión ciclo celular Myc Ciclina D1 Cyclin D1 p27 Jun Fos p27 Myc p27 Metástasis Sobrevida Angiogénesis Proliferación

HER2: del laboratorio a la clínica 1981 1985 1987 1990 1992 1993 1995 1998 2000 2006 2007 2010 Gen Murino HER2/neu es clonado Desarrollo Mab murino Anti HER2 Estudio Fase III Slamon Trastuzumab Aprobado en USA y Europa En adyuvancia Gen Humano HER2 clonado Fase I con rhumab Anti HER2 Trastuzumab Aprobado en USA enf. avanzada Lapatinib Aprobado en 2da linea en USA y Europa Relación de HER2 con peor pronóstico Estudio Fase II Cobleigh Trastuzumab Aprobado en Europa en Enf. avanzada T-DM1 Pertuzumab Neritinib

Estudios en curso en adyuvancia y Neo adyuvnacia Diferentes vías ways to target HER2 ALTTO, Neo-ALTTO, TEACH (Lapatinib) Neo-Sphere (Pertuzumab) Duración de trastuzumab (2años, 6meses, 9 semanas) HERA, Francés, Griego, SHORT-HER (Italian), SOLD (Finnish). Timing (concurrente o secuencial con QMT) NCCTG, ALTTO (2 diseños) Combinación anti-her2 con otrso blancos Anti-angiogénicos (BETH) Terapia hormonal (AI + anti-her2).

Conclusiones Adyuvancia con Trastuzumab AC-TH o TCH deberían ser los esquemas utilizados en adyuvancia en mujeres con ganglios positivos o con ganglios negativos de alto riesgo. TCH es preferido en mujeres de mayor edad o con riesgo cardiológico. La duración del uso de Herceptin debería ser 1 año. En tumores < 1 cm con ganglios negativos no hay una recomendación standard. Esquemas de quimioterapia menos tóxicos como TCH, DCH, PH o VH son considerados por muchos en tumores < de 1 cm. No hay datos con Trastuzumab solo o con IA. Tumores micro invasores o T1a RH+ en general no son tratados.