Tratamiento dirigido a diana HER-2

Tratamiento dirigido a diana HER-2 Ponente: Dra. Sonia del Barco Instituto Catalán de Oncología Gerona. sdelbarco@ico.cs.es

Estrategias para inhibir HER2 Trastuzumab Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 anticuerpo monoclonal TKI reversible TKI irreversible TKI irreversible agente anti-dimerización T + anti-microtubule inhibidor chaperona

Trastuzumab Aprovación en tratamiento de cáncer de mama metastásico y adjuvante (EMEA y FDA) Acción como agente único Sv en MBC usado en 1ª línea y concomitante con QT 1 1. Slamon N Engl J Med 2001, Marty J Clin Oncol 2005 3

Trastuzumab Trastuzumab - -

Valores de los índices medios de interacción para la combinaciones de fármacos quimioterápicos /Trastuzumab in vitro (línea celular SK-BR-3) ENSAYO INDICE DE COMBINACIÓN VALOR DE p INTERACCIÓN Vinorelbina 0,24 <0,001 Sinergia Docetaxel 0,30 <0,001 Sinergia Ciclofosfamida+ 0,38 <0,001 Sinergia Carboplatinoa 0,42 <0,001 Sinergia Etopósido 0,54 0,0003 Sinergia Cisplatino 0,56 0,001 Sinergia Tiotepa 0,67 0,0008 Sinergia Paclitaxel 0,87 0,381 Adición Doxorrubicina 0,88 0,284 Adición Epirrubicina 0,88 0,297 Adición Vinblastina 1,19 0,26 Adición Metotrexato 1,36 0,21 Adición 5-fluorouracilo 2,87 0,0001 Antagonismo

EnsayosTrastuzumab Monoterapia: Eficacia POPULATION RR TTP OS TOXICITIES Cobleigh 1 Weekly T N=222 2nd or 3rd line 15% 3.1 m 13 m 4.7% Cardiac failure IHQ +2 ó +3 Vogel 2 Weekly T (4 2 ó 8 4) N=114 1st line IHQ +2 ó +3 26% (35% IHQ +3) No in dose 3.8m 24.4 m 2% Cardiac failure Baselga 3 Threeweekly T N=105 1º line IHQ +3 ó FISH + 23% 3.4m NR <1% cardiac failure 1. Cobleigh et al, J Clin Oncol 1999, 17 (9): 2639-48; 2. Vogel at al, J Clin Oncol 2002, 20 (3): 719-26 3. Baselga et al, J Clin Oncol 2005 (23): 2162-71

Trastuzumab en combinación Slamon D et al. NEJM 2001, 344 (11): 783-92

Trastuzumab en combinación Marty M, et al. J Clin Oncol 2005, 23 (19): 4265-74

Conclusiones de los estudios pivotales La combinación de trastuzumab con taxano tiene eficacia clínca y perfil de seguridad cardiaca aceptable Trastuzumab en combinación con antraciclinas es activo pero se asocia con una mayor tasa de eventos cardiacos Trastuzumab en monoterapia es activo y bien tolerado

Cual es la mejor combinación con fármacos citotóxicos? Casi todas las combinaciones son posibles RR 30-70 % TTP 3-6 meses más OS 6-9 meses más

Mecanismos de Resistencia Moleculares a Trastuzumab Alteraciones en la expresión de la diana (Ej. Cambio en el estatus HER2) Debemos continuar con trastuzumab Alteraciones en la diana (Ej. Mutaciones en el receptor) a la progresión? Alteraciones en la interacción anticuerpo-receptor Pérdida o inhibición de la señalización Señalización por miembros de la familia HER Señalización del IGF1R PTEN y la vía de señalización de Akt

Alteraciones en la interacción anticuerpo-receptor p95 Pandolfi y cols. NEJM 2004

MUC4 actuaría como un ligando de HER2, resultando en una fosforilación del residuo Tyr1248 Usando el modelo celular JIMT-1 se observa una relación inversa entre el nivel de proteína MUC4 y la capacidad de unión a trastuzumab El efecto enmascarador de MUC4 también influye en este modelo celular en la dificultad de HER2 de interaccionar con otras proteínas como EGFR y HER3 Nahta, 2006

Señalización por miembros de la familia HER 1 3 2 2 2 3 4 4 1 1 X LOOP AUTOCRINO AKT MAPK El Aumento de los niveles de los ligando en presencia de un bloqueo de las vías de señalización por trastuzumab produce un incremento de la señalización asociada a HER2/HER3 o EGFR/HER2

Señalización del IGF1R El incremento de p27(parada de ciclo celular), provocado por trastuzumab, puede ser suprimido por la activación de la vía de IGF1R Nahta, 2006

IGF-I - + IGFBP3 Crosstalk entre IGF1R y HER2 en células resistentes IGF-IR HER-2 HER-2 P + P P P IRS P p85 P110 PI3K

PTEN y la vía de señalización Akt Pandolfi y cols. NEJM 2004

Capecitabina/Trastuzumab vs. Capecitabina X: Capecitabina 2500 mg/m² d 1 14 q 22 R N=156 XH: Capecitabina 2500 mg/m² d 1 14 q 22 and continuation of Trastuzumab 6 mg/kg q22 Objetivo primario: TTP Objetivos secundarios: Seguridad, RR, CBR, OS Von Minckwitz et al, J Clin Oncol 2009, 27 (12): 1999-2006

Capecitabina/Trastuzumab vs. Capecitabina Características de los pacientes Second line setting Disease progression during Trastuzumab treatment Von Minckwitz et al, J Clin Oncol 2009, 27 (12): 1999-2006

Capecitabina/Trastuzumab vs. Capecitabina TTP X : 5.6 (4.2-6.3) mos XH : 8.2 (7.3-11.2) mos P<0.0467 HR=0.69 (two-sided p=0.034; one-sided p=0.017) median follow-up: 15.6 ms Von Minckwitz et al, J Clin Oncol 2009, 27 (12): 1999-2006

Capecitabina/Trastuzumab vs. Capecitabina OS X : 20.4 (17.8 24.7) m XH : 25.5 (19.0 30.7) m HR=0.76 (two-sided p=0.26; one-sided p=0.13) Von Minckwitz et al, J Clin Oncol 2009, 27 (12): 1999-2006

Capecitabina/Trastuzumab vs. Capecitabina Tasa de respuestas 100 90 80 70 RR: 27.0% CB: 54.1% OR: 0.0115 CB: 0.0068 (2-sided p) RR: 48.0% CB: 75.3% CR: 7.7% % of pts 60 50 40 CR: 2.7% PR: 24.3% PR: 40.4% 30 20 NC: 27.1% NC: 27.2% 10 0 X XH CB = CR+PR+NC>24wks Von Minckwitz et al, J Clin Oncol 2009, 27 (12): 1999-2006

Lapatinib Estrategias para inhibir HER2 Lapatinib es un inhibidor potente, reversible de ErbB-1 y ErbB-2 La interacción de Lapatinib con EGFR y HER2 es reversible, pero su disociación mucho más lenta, permitiendo una downregulation más prolongada de la fosforilación del recetor tirosin Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 Como pequeña molécula, Lapatinib actúa a nivel intracelular y a diferencia de moab puede bloquear la señalización a pesar de la pérdida de ECD de receptor TKI irreversible Como inhibidor dual es potencialmente más efectivo en bloquear el crecimiento tumoral que T los + agentes anti-microtubule que actúan en un solo receptor. Aunque su efecto sobre HER2 parece mucho más crítico en su eficacia que su efecto sobre EGFR Es el ihibidor Tirosin Kinasa más específico TKI reversible TKI irreversible agente anti-dimerización inhibidor chaperona Fabian Nature Biotechnology 2006

Phospholipid cell membrane PTEN PI3K pakt Shc Grb2 So8 Ras Raf perk Lapatinib: inhibe ERK y AKT

Lapatinib monoterapia: Eficacia POPULATION ORR TTP OS TOXICITIES Gómez 1 L 1500 qd vs L 500 bid N=138 1st line LA or MBC HER 2 by FISH 24% No doses 28w - 33% Diarrhea G1-2, 3% G3 26% Rash G1-2, 1% G3 Burstein 2 L 1500 qd N=229(140Her2 +) PD after A, T, T 76% 4 lines HER 2 by IHQ +3 or +2 and FISH + 1.4% (Her2+ popul) 9.1 s (Her 2+ popul) 29. 4s 59% Diarrhea 11% G3 32% Rash G1-2, 1% G3 Blackwell 3 L 1250 or 1500 qd N=78 2nd-3rd line PD T, most A,T HER 2: IHQ +3 ó +2 si FISH + 5.1% 15.3 s 79 s 46% Diarrhea 9% G3 47% Rash G1-2, 4% G3 1. Gomez et al, J Clin Oncol 2008 26 (18): 2999-3005; 2. Burstein et al, Ann Oncol 2008 19: 1068-74 3. Blackwell et al, Ann Oncol 2009

Lapatinib/Capecitabina vs. Capecitabina Objetivo primario: TTP Objetivos secundarios: RR, OS Geyer et al, NEJM 2006; 355:2733-43

Lapatinib/Capecitabina vs. Capecitabina Características de los pacientes Geyer et al, NEJM 2006; 355:2733-43

RESULTADOS L + X2000 X2500 Respuesta 24% 14% P=0.017 Beneficio Clínico 29% 17% P=0.008 T. a P medio 6.2 m HR=0.57 (p<0.001) 4.3 m Sv media 15.6 m HR=0.78 (p=0.18) 15.3 m CNS involment as first progression 4 P=0.045 13 BASELINE SERUM LEVELS OF HER2 EXTRACELLULAR DOMAIN DID NOT PREDICT FOR BENEFIT FROM LAPATINIB Geyer CE et al N Eng J Med 2006; Cameron D Breast cancer Res Treat 2008

Lapatinib/Capecitabina vs. Capecitabina Resultados Geyer et al, NEJM 2006; 355:2733-43

L + C vs. H + C TBP EGF 10051 T + X2500 X2500 L + X2000 X2500 Patients 78 78 198 201 Median age 52 59 54 51 Prior therapy 1 palliative =100% prior chemotherapy anthracycline and taxane %ER opr + 59 58 48 46 Median duration prior Trastuzumab Time b/w stopping trastuzumab and randomization?? 44 w 45 w < 4 w 28% 4-8 w 32% > 8 w 40% < 4 w 27% 4-8 w 33% > 8 w 39%

L + C vs. H + C TBP EGF 10051 T + X2500 X2500 L + X2000 X2500 Respuesta 48% 27% 24% 14% Beneficio Clínico P=0.011 75% 54% 29% 17% P=0.007 P=0.017 P=0.008 T. a P 8.2 m 5.6 m 6.2 m 4.3 m medio HR=0.69 (p=0.034) HR=0.57 (p<0.001) Sv media 25.5 m 20.4 m 15.6 m 15.3 m HR=0.76 (p=0.26) HR=0.78 (p=0.18)

Trastuzumab/Lapatinib vs. Lapatinib O Shaughnessy et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1015)

Trastuzumab/Lapatinib vs. Lapatinib Resultados Conclusiones Lapatinib Aprovado en combinación con Capecitabina tras progresión a Antraciclinas, Taxanos y Trastuzumab Response Rate Clinical Benefit Rate Lapatinib Lapatinib + Trastuzumab Odds Ratio P Value 6.9 10.3 1.5 0.46 12.4 24.7 2.2 0.01 Geyer CE et al N Engl J Med 2006; Cameron D Breast Cancer Res Treat 2008 O Shaughnessy et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1015)

Estrategias para inhibir HER2 HKI-272: TKI irreversible de la familia ErbB Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 HKI-272 = neratinib TKI reversible TKI irreversible Peso molecular bajo, administración oral,itk irreversible pan-erbb receptor: ErbB-1,-2,-4 TKI irreversible agente anti-dimerización Inhibe la funcion del dominio kinasa al formar una interacción covalente T con + anti-microtubule el residuo cisteina inhibidor chaperona Inhibe la autofosforilación y por tanto la cascada de señalizaicon downstream

HKI-272: pan-inhibitor of ErbB receptor kinase family EGFR HER2 ErbB3 Trastuzumab X I G F I R P P P P P P P P P P Gefitinib (or erlotinib) reversible HKI-272 irreversible (Lapatinib reversible)

Neratinib monotherapia Diseño del estudio Burstein et al. Breast Cancer Res Treat, abstract 37 (2008)

Neratinib monotherapia Resultados:SLP Burstein et al. Breast Cancer Res Treat, abstract 37 (2008)

Neratinib monotherapia Resultados:Beneficio clínico y tasa de respuestas Conclusiones Neratinib Neratinib en monoterapia ha demostrado actividad clinica en pacientes con CMM por lo menos comparable que lo reportado con otras dianas anti HER2 Burstein et al. Breast Cancer Res Treat, abstract 37 (2008)

Estrategias para inhibir HER2 BIBW 2992 monoterapia Diseño del estudio Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 TKI reversible TKI irreversible TKI irreversible agente anti-dimerización T + anti-microtubule inhibidor chaperona Pacientes recibieron 50 mg/día v.o hasta PD o salida del estudio por efectos adversos Trastuzumab estándar previo N=41 pacientes incluidos Hickish et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1023)

BIBW 2992 monoterapia Resultados Conclusiones BIBW Eficacia preliminar en 34 pacientes BIBW 2992 en monoterapia ha demostrado actividad clínica en pacientes con CM avanzado comparable a lo reportado con otras terapias anti HER2 Hickish et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1023)

Estrategias para inhibir HER2 Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 TKI reversible TKI irreversible TKI irreversible agente anti-dimerización T + anti-microtubule inhibidor chaperona Baselga J. Nature Reviews 2009;9:463 475

Pertuzumab: inhibe la formación de dímeros HER2 Pertuzumab HER3 Se une al dominio de dimerización de HER. Diferente epitopo que trastuzumab. Mecanismo de accion complementario Trastuzumab Dirigido a HER2, pertuzumab inhibe multiples señales P P P P P PDK1 P13K GSK3 NF B mtor BAD Cyclin D1 p27 survival AKT cell cycle angiogenesis control proliferation apoptosis

Trastuzumab y Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+ que hayan progresado durante el tratamiento con trastuzumab. Resultados del estudio Fase II ASCO 2008 N=66; CMM 3 lineas previas (adyuvancia incluida) End point: RO y beneficio clínico P 420 mg/3s + T 2 mg/kg/s (4 mg/kg) o 6 mg/kg/s (8 mg/kg/s) Gelmon et al. J Clin Oncol 26, 2008 (suppl; abstr 1026)

Pertuzumab / Trastuzumab Conclusiones Pertuzumab n (%) Response (N=66) Pertuzumab Respuestas completas en monoterapia es activo 5 (7.6) en pacientes Respuesta parcial con CM HER2+ que hayan progresado durante el tratamiento con trastuzumab SD duranter >8 ciclos (aprox. 6 meses) Tasa de respuestas objetivas 11 (16.7) 17 (25.8) 16 (24.2) La combinación : Trastuzumab y Pertuzumab Tasa de beneficio clínico 33 (50.0) parece ser más activa que la monoterapia, es bien tolerada sin eventos cardiacos significativos La combinación fue activa en las dos cohortes de pacientes HER2+ que habían progresado durante el tratamiento con trastuzumab Gelmon et al. J Clin Oncol 26, 2008 (suppl; abstr 1026)

Estrategias para inhibir HER2 T-DM1 Trastuzumab-DM1 (T-DM1) es un anticuerpo conjugado para las pacientes CM HER2-positivo Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 TKI reversible TKI irreversible TKI irreversible agente anti-dimerización T + anti-microtubule inhibidor chaperona T-DM1 combina las propiedades inhibitorias de trastuzumab con un anti-microtúbulo dirigido a diana, DM1. T-DM1 se une a HER2 con afinidad similar a la de trastuzumab Se hipotiza que tras la unión a HER2, T-DM1 se internaliza con el receptor, e intracelularmente se libera DM1 Evitaría la toxicidad en el tejido sano Se logran altas concentraciones del fármaco en la célula tumoral

T-DM1 se une al receptor de membrana HER2 El complejo receptor-y-dm1 es interiorizado en la célula HER2+ Agente antimicrotúbulo se libera al citoplasma

Fase II T-DM1 Diseño del estudio 112 patients T-DM1 3.6 mg/kg IV q3w over 30-90 minutes HER2+, progressing on or with 60 days of HER2-directed therapy Prior chemotherapy for MBC No active brain metastases Measurable disease Vogel et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1017)

Fase II T-DM1 Características de las pacientes Prior Therapy N=112 Median number of chemotherapy agents for metastatic disease (range) 3 (1 12) Prior taxanes, n(%) 94 (83.9) Prior anthracycline, n (%) 78 (69.6) Median duration of prior trastuzumab therapy, months (range) Prior lapatinib therapy, n (%) Median duration of lapatinib therapy, months (range) 17.8 (1-152) 67 (59.8) 6 (1-24) Vogel et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1017)

Fase II T-DM1 Resultados en pacientes previamente Conclusiones tratadas T-DM1 con lapatinib Patients with OR, n (%) 95% CI for OR Patients with Clinical Benefit*, n (%) 95% CI for Clinical Benefit IRF n=67 Es activo en pacientes CM HER2+ que han progresado a diferentes tratamientos anti 16 (23.9) HER2 14.3 35.4 No pierde actividad tras lapatinib 24 (35.8) 25.2 48.2 Faltan ensayos fase III como puente a los estudios en adyuvancia INV n=67 24 (35.8) 25.2 48.2 30 (44.8) 32.8 56.9 Vogel et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1017)

Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Pertuzumab T-DM1 HSP90 HSP90 Proteina chaperona Estrategias para inhibir HER2 Necesaria para la maduración y estabilitzación de las proteines clientes TKI reversible TKI irreversible TKI irreversible agente anti-dimerización T + anti-microtubule inhibidor chaperona La inhibición de HSP90 induce a la degradació proteosomal de les proteinas clientes. Proteinas clientes: HER2 mutant p53 ER/PR/AR v src AKT bcr abl MET mutant B RAF Raf kinase Taldone Curr Opin Pharm 2008 50

17-AAG / Trastuzumab Diseño del estudio Pacientes con CMM Her-2 positivo tratadas con Trastuzumab 31 pacientes 42% > 1 régimen previo QT para enfermedad metastásica Modi et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1027)

17-AAG / Trastuzumab Resultados Modi et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1027)

Terapia dirigida a HER2 Conclusiones - La combinación de trastuzumab con QT es el tratamiento de primera linea preferido para la mayoría de pacientes con CMM HER2 + - Los estudios con dianas anti HER2 han validado la práctica clínica habitual de seguir usandolas tras la progresión de la enfermedad Existe una proporción de pacientes que obtienen un beneficio en el mantenimiento del bloqueo de HER2 La combinación o la secuencia de fármacos que bloquean de manera distinta la vía de señalización HER2 pueden ser útiles

Terapia dirigida a HER2 Cuestiones - Cómo identificar a las pacientes resistentes a trastuzumab? tras fracaso a primera línea? tras tratamiento adyuvante con trastuzumab? - Cómo definir resitencia a trastuzumab? progresión durante el tratamiento? progresión <6-12meses de fin de trastuzumab adyuvante? progresión a <3-6 meses de trastuzumab en monoterapia tras primera linea en enfermedad metastasica? - Debe influir la localizacion de la progresión en la elección del tratamiento?